Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Ginjal Internasional, Vol. 61 (2002), hlm. 697–704

Perubahan hemodinamik selama

hemodialisis: Peran oksida nitrat dan endotelin
DOMINIC SC RAJ, BRAD VMEMBERIKAN INSENTIF, KEITH SIMPSON, ETSURO SATO, KIMBERLY L.JSATU, TOMAS C.
WELBOURNE, MOSHE LEVI, VALLABH SHAHA, PEDRO BMENDARAT DI, PHILI ZUSIA, dan RICHARD A. ROBBINS

Divisi Nefrologi, Universitas New Mexico, Albuquerque, New Mexico; Layanan Penelitian, Sistem Perawatan
Kesehatan VA Arizona Selatan dan Universitas Arizona, Tucson, Arizona; Departemen Fisiologi dan Biofisika,
Kedokteran dan Pediatri, Universitas Kedokteran Negeri Louisiana, Shreveport, Louisiana; dan Pusat Medis
Administrasi Veteran dan Pusat Medis Universitas Texas Barat Daya, Dallas, Texas, AS

Perubahan hemodinamik selama hemodialisis: Peran oksida
nitrat dan endotelin.
Latar belakang. Etiologi hipotensi dan hipertensi yang
diinduksi dialisis masih spekulatif. Ada banyak bukti bahwa
oksida nitrat (NO) dan endotelin (ET-1) mungkin memainkan
peran penting dalam perubahan hemodinamik ini. Kami
memeriksa perubahan dinamis intradialitik pada kadar NO dan
ET-1 dan perannya dalam patogenesis hipotensi dan rebound
hipertensi selama hemodialisis (HD).
Metode. Serumnitrat nitrit (NT), fraksional yang dihembuskan
NO konsentrasi (FETIDAK), l-arginin (L-Arg), NGnG-dimetil-
l-Profil arginin (ADMA) dan endotelin (ET-1) dipelajari
ditemukan pada 27 pasien penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) pada HD
dan 6 kontrol yang cocok. Pasien ESRD dikelompokkan menurut profil
hemodinamik mereka; Pasien kelompok I memiliki tekanan darah yang
stabil selama HD, kelompok II memiliki hipotensi yang diinduksi dialisis,
dan kelompok III memiliki hipertensi rebound intradialitik.
Hasil. FE pra-dialisisTIDAK secara signifikan lebih rendah pada
pasien dialisis dibandingkan dengan kontrol (19,3 6,3 vs 28,6 3,4
ppb, P 0,002). Antara kelompok eksperimen, pra-dialisis
FETIDAK secara signifikan lebih tinggi di Grup II (24,1 6,7 ppb)
dibandingkan dengan Grup I (17,8 5,6 ppb) dan Grup III (16,1
4.2 ppb; P 0,05). Pasca-dialisis, FETIDAK meningkat secara signifikan
dari nilai pra-dialisis (19,3 6,3 vs 22,6 7,9 ppb; P
0,001). Kadar NT pra-dialisis (34,4 28,2 mol/L/L) tidak
berbeda secara signifikan dari kontrol (30,2 12,3 mol/
II). SerumNT menurun dari 34,4 28,2 mol/L/L pada awal
dialisis menjadi 10,0 7,4 mol/L/L pada akhir dialisis (P
0,001). Konsentrasi NT sebanding di ketiga kelompok di
semua titik waktu. L-Arg pra-dialisis (105,3 25,2
vs 93,7 6,0 mol/L/L; P 0,05) dan tingkat ADMA adalah
secara signifikan lebih tinggi pada pasien ESRD (4,0 1,8 vs 0,9
0,2 mol/L/L; P 0,001) dibandingkan dengan kontrol. Dialisis ulang
menghasilkan pengurangan signifikan dalam L-Arg (105,3 25,2 vs 86,8
19,8 mol/L/L; P 0,005) dan ADMA (4,0 1,8 vs 1,6
Kata kunci: dialisis, hipotensi, hipertensi, sitokin, dimetil arginin
asimetris, l-arginin, oksida nitrat fraksional yang dihembuskan.
Diterima untuk diterbitkan 27 Juni 2001 dan dalam
bentuk revisi 5 September 2001 Diterima untuk
diterbitkan 17 September 2001
  2002 oleh International Society of Nephrology
0,7 mol/L/L; P 0,001) konsentrasi. Pra-dialisis ET-1
tingkat secara signifikan lebih tinggi pada pasien ESRD
dibandingkan dengan kontrol (8,0 1,9 vs 12,7 4,1 pg/mL; P tetapi
0,002),
sebanding dalam tiga kelompok studi. Kadar ET-1 pasca-dialisis
tidak berubah secara signifikan pada Kelompok I dibandingkan
dengan nilai-nilai pradialisis (14,3 4.3 vs.15.0 2.4 pg/mL,P NS).
Namun, sementara konsentrasi ET-1 menurun secara
P itu di-
signifikan pada Grup II (12,0 4.0 vs. 8,7 1,8 pg/mL,0,05),
meningkat di Grup III dari tingkat pra-dialisis (12,8 3,8 vs.
16,7 4,5 pg/mL, P 0,06).
Kesimpulan. FE pra-dialisisTIDAK meningkat pada pasien dengan hipotensi
yang diinduksi dialisis dan mungkin lebih dapat diandalkan daripada
NT sebagai penanda aktivitas NO endogen pada pasien dialisis.
Perubahan keseimbangan NO/ET-1 mungkin terlibat dalam
patogenesis rebound hipertensi dan hipotensi selama dialisis.
Hipotensi simtomatik terjadi pada lebih dari 25%
sesi hemodialisis (HD) [1], tetapi etiologi hipotensi
yang diinduksi dialisis masih bersifat spekulatif.
Mekanisme yang diusulkan termasuk pengisian
plasma tertunda dari ruang ekstravaskular,
disautonomia uremik, aktivasi sitokin, perubahan
osmolalitas darah dan pelepasan mediator
neurohumoral. Pada sejumlah kecil pasien, dialisis
dan ultrafiltrasi dikaitkan dengan peningkatan
tekanan darah yang progresif dan signifikan [2].
Mekanisme hipertensi paradoks ini masih spekulatif,
tetapi telah dihipotesiskan karena peningkatan
pelepasan renin dan aktivasi sistem saraf simpatik [3].
Refleks vasokonstriksi yang tidak adekuat sebagai
respons terhadap hipovolemia dapat terjadi selama
HD, tetapi tidak selama ultrafiltrasi terisolasi (UF) [1],
Bukti yang muncul menunjukkan bahwa disfungsi endotel
mungkin memainkan peran kunci dalam ketidakstabilan
hemodinamik selama hemodialisis. Dalam menanggapi
rangsangan mekanik dan kimia, sel-sel endotel merespon
dengan produksi sejumlah zat aktif biologis, termasuk:

697
698 Raj et al: Endotelin, NO dan BP
faktor relaksasi turunan endotel, oksida nitrat (NO), dan
faktor vasokonstriksi, endotelin (ET-1). NO adalah agen labil
yang disintesis dari atom nitrogen terminal guanidin dari
asam aminol-arginin (L-Arg) oleh keluarga enzim, NO sintase
(NOS). Studi in vitro telah menyarankan bahwa aktivitas NO
sintase meningkat ketika darah terkena bahan membran
hemodialisis [5]. Meskipun diperdebatkan [6], bukti awal
menunjukkan bahwa NO dapat menyebabkan dialisis
menyebabkan hipotensi [7]. ET-1 adalah peptida
vasokonstriktor 21-residu yang bekerja secara parakrin pada
otot polos pembuluh darah dan secara terus menerus
mengatur resistensi pembuluh darah perifer. Dengan
demikian, ET-1 dapat memodulasi reaksi vaskular dan
menentukan respons hemodinamik terhadap perubahan
volume intravaskular selama hemodialisis. Satu penjelasan
yang mungkin untuk perkembangan hipertensi atau
hipotensi pada beberapa pasien HD adalah bahwa NO dan
ET-1 mungkin menunjukkan variasi antar individu dalam
menanggapi dialisis dan perubahan hemodinamik
intradialitik. Lingkungan uremik telah dilaporkan
mendukung dan menghambat sintesis NO [8]. Sementara
aktivasi sitokin selama HD dapat meningkatkan produksi NO
[5], dapat menurun karena berkurangnya aktivitas sintase
NO [9], akumulasi NGnG-dimetil-l-arginin (dimetilarginin
asimetris; ADMA) [10] atau penurunan bioavailabilitas L-Arg
[11]. Oleh karena itu, level NO harus dievaluasi terkait
dengan modulatornya, L-Arg, ADMA, dan ET-1. Sementara
patogenesis hipotensi yang diinduksi dialisis masih
kontroversial, peran zat vasoaktif ini dalam hipertensi
rebound yang diinduksi dialisis masih belum diselidiki. Kami
mempelajari NO (dengan produk stabil dari NO metabolisme
nitrat/nitrit dan fraksional
konsentrasi NO yang dihembuskan, FETIDAK), tingkat ET-1, ADMA
dan L-Arg dalam tiga kelompok pasien: (A) pasien dengan
hemodinamik intradialitik stabil, (B) dialisis menyebabkan
hipotensi, dan (C) hipertensi yang diinduksi dialisis.
METODE
mata pelajaran
Pasien dipilih dari kumpulan 124 pasien penyakit ginjal
stadium akhir (ESRD) pada HD. Protokol telah disetujui oleh
Komite Peninjauan Penelitian Manusia di Universitas
Kedokteran Negeri Louisiana. Informed consent tertulis
diperoleh dari semua pasien dan sukarelawan. Catatan
dialisis pasien HD ditinjau untuk mengidentifikasi mereka
yang menunjukkan ciri-ciri berikut selama setidaknya satu
dialisis setiap minggu selama tiga bulan perawatan
sebelumnya. Pasien dibagi menjadi mereka yang memiliki
tekanan darah stabil selama HD (Kelompok I), mereka yang
mengalami penurunan tekanan arteri rata-rata (MAP) 15
mmHg dari baseline selama HD (Kelompok II), dan mereka
yang normotensif atau hipertensi pada inisiasi dialisis, tetapi
mengalami peningkatan MAP intradialisis 15 mm Hg (Grup
AKU AKU AKU). Pasien dengan penyakit paru, infeksi
berkelanjutan atau penyakit inflamasi dan diabetes dikeluarkan
dari penelitian. Juga, pasien dengan fungsi ventrikel kiri yang
buruk dan penyakit jantung iskemik yang membutuhkan nitrat
untuk vasodilatasi koroner atau penghambat enzim pengubah
angiotensin tidak direkrut karena berpotensi mempengaruhi
hasil [12]. Diet tidak dibatasi, dengan pasien diperbolehkan
makan dan minum seperti biasa. Penanda tingkat sintesis NO,
ADMA, L-Arg dan ET-1 diukur dalam enam kontrol yang cocok
untuk perbandingan.
Metode
Semua pasien dialisis dengan dialyzer polisulfon
(Hemoflow, F80; Fresenius AG, Walnut Creek, CA, USA)
selama empat jam. Laju aliran darah dan dialisat adalah
318.123 mL/menit dan 720.210 mL/menit. dialisat
komposisi adalah sebagai berikut: natrium (Na ) 139 mEq/dL,
bikarbonat (HCO3) 35 mEq/dL, kalsium (Ca ) 3,5 mEq/L,
magnesium (Mg ) 1 mEq/L dan dekstrosa 200
mg/dL. Selama hemodialisis semua pasien diberi
antikoagulan dengan heparin tak terfraksi
menggunakan rejimen standar, 2000 unit bolus awal
diikuti dengan infus 1000 U/jam. Pemodelan natrium
dan dialisat dingin tidak digunakan selama perawatan.
Suhu, nadi dan tekanan darah dipantau setiap 30 menit.
Sampel darah dan udara yang dihembuskan [13]
dikumpulkan secara bersamaan pada awal dialisis,
tengah dan akhir dialisis. Sampel dialisat juga
dikumpulkan pada frekuensi waktu yang sama.
Semua pasien menjalani ekokardiografi pada hari
setelah dialisis baik sebelum atau setelah penelitian.
Fraksi ejeksi digunakan sebagai indeks fungsi sistolik.
Massa ventrikel kiri dihitung seperti yang dijelaskan oleh
Devereux dan Reicheck [14]. Kecukupan dialisis dihitung
dengan rumus generasi kedua Dauguirdas [15].
Informasi laboratorium dasar juga diperoleh.
Pengukuran oksida nitrat fraksional yang dihembuskan
Oksida nitrat yang dihembuskan dikumpulkan dan diukur seperti
yang dijelaskan sebelumnya [13]. Singkatnya, subjek diminta untuk
melakukan manuver kapasitas vital lambat dengan
menghembuskan napas pada 100 mL/detik ke dalam kantong
Tedlar. Konsentrasi NO dalam kantong dianalisis dalam waktu 24
jam [13], menggunakan penganalisis chemiluminescence NO (Model
270B; Sievers, Boulder, CO, USA). Udara ruang mati tidak dibuang
karena NO ambien adalah 20 ppb.
Pengukuran nitrat dan nitrit
Nitrit dan nitrat (NT) diukur dalam serum
menggunakan reaksi Griess [16]. Jumlah nitrit
dihitung dengan membandingkan kurva standar
natrium nitrit dengan sensitivitas pengujian sekitar 1
mol/L. Nitrit nitrat diukur dengan mereduksi
nitrat menjadi nitrit menggunakan aspergillus nitrate reductase
(konsentrasi akhir 0,1 U/mL; Boehringer Mannheim, India-
 Raj et al: Endotelin, NO dan BP
napolis, IN, USA) dengan adanya nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate (NADPH; konsentrasi akhir
traksi 0,086 mmol/L), KH2PO4 (konsentrasi akhir
0,062 mol/L), dan flavin adenin dinukleotida (FAD; fi-
konsentrasi akhir 0,011 mmol/L) selama 60 menit
pada suhu kamar [16]. Nitrat nitrit kemudian diukur
dipastikan sebagai nitrit menggunakan teknik di atas. Nitrat
dihitung dengan mengurangkan nitrit dari nitrit nitrat.
Untuk mengukur jumlah nitrit dan nitrat dalam dialisat,
reaksi Griess tidak memadai karena sensitivitas yang buruk.
Oleh karena itu, kami menggunakan modifikasi metode
yang dijelaskan oleh Archer untuk pengukuran jumlah nitrit
yang rendah [17]. Singkatnya, nitrit diubah menjadi NO
dalam kondisi asam dengan adanya halida di bawah aliran
nitrogen, yang kemudian dialihkan ke dalam penganalisis
NO. Jumlah nitrit dihitung dengan membandingkan kurva
standar natrium nitrit dengan sensitivitas uji 20 nmol/L.
Nitrit nitrat adalah
diukur dengan mereduksi nitrat menjadi nitrit menggunakan
Aspergillus nitrate reductase seperti di atas. Nitrat nitrit (NT)
kemudian diukur sebagai nitrit menggunakan teknik di atas [16].
L-Uji arginin dan ADMA
Kuantifikasi serum L-Arg dan ADMA dilakukan pada
BeckmanModel 6300AminoAcidAnalyzer (Beckman
Instruments Inc., Palo Alto, CA, USA). Sampel serum
diproses dengan deproteinisasi, dan cairan supernatan
yang dibersihkan dari protein selanjutnya disimpan pada
suhu 20 C sampai dianalisis. Pemisahan asam amino
plasma dilakukan pada 10 cm Pickering 100 mm 4,6
Kolom resin penukar ion ID kation. Setelah pengembangan
panas dengan ninhidrin, asam amino diukur dengan analisis
absorbansi pada 570 nm untuk perbandingan area ke area
dengan standar yang diketahui.
Uji endotelin
Sampel darah diperoleh dengan jarum suntik pra-dingin.
Sampel dipindahkan ke nada polipropilen dingin yang
mengandung 1 mg/mL asam K -etilendiamintetraasetat (K
2
-EDTA; Sigma Chemicals Co, St. Louis, MO, USA) dan 500 KIU/
2
mL aprotinin (Boehringer Mannheim, Mannheim, Jerman ).
Plasma dipisahkan dengan sentrifugasi pada 3000 RPM
selama 15 menit pada 4 C dan disimpan pada 70 C sampai
diuji. Plasma ET-1
diekstraksi melalui Sep-Pak C18 Kartrid (Waters
Associates, Milford, MA, AS). ET-1 diukur
menggunakan kit radioimmunoassay (Peninsula Lab, Inc.,
Belmont, CA, USA). Kemampuan pemulihan dan spesifisitas
untuk ET-1 menggunakan uji ini adalah 85% dan 100%,
masing-masing. Tingkat deteksi terendah adalah 1 pg/mL
dan intersep 50% adalah 30 pg/tabung. Koefisien variasi
intra-assay dan interassay masing-masing adalah 7% dan
9%.
699
Uji sitokin
Faktor nekrosis tumor (TNF) dan interleukin-1
(IL-1) diukur dalam serum karena kapasitasnya untuk
menginduksi ekspresi NOS menggunakan kit enzyme-
linked immunosorbent assay (ELISA) yang tersedia
secara komersial (Sistem R&D, Minneapolis, MN, USA)
sesuai dengan petunjuk pabrik. Sensitivitas tes ini adalah
15 pg/mL untuk TNF dan 3,9 pg/mL untuk IL-1.
Statistik
Analisis statistik dilakukan oleh Minitab (Minitab, Rilis 11,
USA). Data dinyatakan sebagai mean dan standar deviasi.
SiswaT uji dan analisis varians (ANOVA) digunakan
dimanapun berlaku. Uji Tukey digunakan untuk menguji
signifikansi perbedaan antara kelompok dan uji Dunnets
digunakan untuk memperkirakan signifikansi perubahan
dari waktu ke waktu. Analisis regresi linier sederhana
digunakan untuk menilai korelasi.
HASIL
Profil demografi dan hemodinamik
Tiga pasien dan empat observasi dikeluarkan dari
penelitian karena perubahan hemodinamik yang
tidak terduga pada hari percobaan. Usia rata-rata
pasien adalah 57,1 2,0 tahun. Ada 13 laki-laki
dan 14 perempuan. Etiologi ESRD adalah hipertensi pada
11, glomerulonefritis pada 4, penyakit tubulointerstitial pada 3,
penyakit ginjal polikistik dewasa pada 2, dan tidak diketahui
pada 7. Durasi dialisis adalah 3,8 0,3 jam. Usia, berat badan
kering, hemoglobin dan kadar albumin pasien di Grup II secara
signifikan lebih rendah dibandingkan dengan Grup I (Tabel
1). Meskipun fraksi ejeksi sebanding, indeks massa
ventrikel kiri (LVMI) secara signifikan lebih tinggi pada
Grup II dibandingkan dengan Grup I (P 0,04). sistolik,
diastolik dan tekanan arteri rata-rata (MAP) secara signifikan
lebih rendah di Grup II dibandingkan dengan Grup I dan
Grup III. Gambar 1 menunjukkan perubahan intradialitik
dalam MAP pada kelompok studi. Di Grup II, MAP menurun
dari baseline 95,2 20,1 mm Hg menjadi 75,9 13,2 mm Hg
pada jam ketiga dialisis dan tetap stabil selanjutnya pada
tingkat yang lebih rendah selama dialisis (P 0,03). Di dalam
respon terhadap hipotensi, ultrafiltrasi diperlambat pada enam
pasien, dan empat pasien membutuhkan saline normal
intravena untuk mempertahankan nilai tekanan darah.
Sebaliknya, MAP meningkat secara signifikan dari nilai awal
116,7 9,0 hingga 128,5 13,4 mm Hg di Grup III selama
dialisis (P 0,04). Dua pasien diobati dengan clonidine untuk
mengontrol tekanan darah. Denyut nadi meningkat secara
tepat dan signifikan sebagai respons terhadap hipotensi
pada Grup II.
Perubahan FETIDAK dan NT selama dialisis
Pra-dialisis (semua; 19,3 6,3 ppb) FETIDAK secara signifikan lebih
rendah pada pasien dialisis dibandingkan dengan kontrol (28,6
700 Raj et al: Endotelin, NO dan BP

Tabel 1. Demografi dan profil tekanan darah dari populasi penelitian

Grup 1 Grup 2 Grup 3

n9 n9 n9 P
Usia bertahun-tahun 50.9 13.3 63.1 8.3A 57,1 13,4 0,03
Berat kg 87,1 15,8 63.6 9.4A 77,3 12,7 0,002
Fraksi ejeksi % 52,7 6,9 48.9 7.8 50.4 9.1 NS
LVMI G/M2 129.1 46.3 171.3 42.1A 141 37.6 0,04
Hemoglobin G 11.3 0.3 9,9 0,5 10.6 1.7 0,05
EPO/minggu 12429 7231 16286 6211 12857 8255 NS
Albumin G/dL 3,9 0,6 3,4 0,5A 3,9 0,3 0,05
Ultrafiltrasi L 3.8 1.4 3.7 1.0 3.4 1.1 NS
BP sistolik 130,5 20,4 119,2 31.0 175,2 26.6A 0,001
TD diastolik 75.9 8.6 64.3 17.0 97,6 19,0A 0,001
PETA 94.1 10.1 82.6 19.6 123,5 16,4A 0,001
PETA dari baseline 0,4 5,5 18,7 22,5A 10.9 17,4A 0,004
Denyut nadi/menit 75.5 20.2 88,2 18,3A 82,9 24,6 0,01
Singkatan adalah: LVMI, indeks massa ventrikel kiri; EPO, eritropoietin; TD, tekanan darah; MAP, rata-rata tekanan darah arteri; , mengubah.
A P 0,05

0,2 mol/L/L, P 0,001) tingkat secara signifikan lebih tinggi

Gambar 1. Tekanan darah arteri rata-rata (MAP) selama hemodialisis.
MAP tetap stabil di grup I ( ; n 9), menurun pada kelompok II ( ; n
9, P 0,03), tetapi meningkat pada kelompok III ( ; n 9, P 0,04).
3,4 ppb; P 0,002). Di antara kelompok eksperimen,
FE pra-dialisisTIDAK secara signifikan lebih tinggi di Grup II
dibandingkan dengan yang lain (Tabel 2). Pasca-dialisis (semua), FE
TIDAK meningkat secara signifikan dari nilai pra-dialisis (19,3
6,3 vs 22,6 7,9 ppb, P 0,001). Di samping itu,
pra-dialisis (34,4 28,2 mol/L/L) tingkat NT adalah
tidak berbeda secara signifikan dari kontrol (30,2
12,3 mol/L/L). Konsentrasi NT dalam dialisat efluen
meningkat secara signifikan dari 9,4 3,3 mol/L/L pada
inisiasi menjadi 29,1 5,7 mol/L/L pada pertengahan dialisis, dan
kemudian menurun menjadi 14,1 3,3 mol/L/L pada akhirnya
dialisis (P 0,001; Gambar 2). Kehilangan dialisat NT adalah
terkait dengan penurunan progresif serumNT dari
34,4 28,2 mol/L/L pada inisiasi dialisis hingga 10,0
7,4 mol/L/L pada akhir dialisis (P 0,001). konsentrasi NT
trasi sebanding di ketiga kelompok sepanjang waktu
poin. NT dan FE pra-dialisisTIDAK hanya menunjukkan
korelasi sederhana dengan MAP, sistolik dan diastolik
tekanan darah (P NS, semua perbandingan).
L-Arg dan ADMA sebelum dan sesudah dialisis
Pra-dialisis (semua) L-Arg (105,3 25,2 vs 93,7
6,0 mol/L/L, P 0,05) dan ADMA (4,0 1,8 vs 0,9
pada pasien ESRD dibandingkan dengan kontrol. Dialisis
menghasilkan penurunan yang signifikan dalam
konsentrasi L-Arg (105,3 25,2 vs 86,8 19,8 mol/L/L,P0,005).
Meskipun tingkat ADMA juga menurun secara signifikan
pasca HD (4,0 1,8 vs 1,6 0,7 mol/L/L, P 0,001), mereka
masih jauh lebih tinggi daripada konsentrasi ADMA
dalam kontrol (P 0,001). Rasio L-Arg/ADMA
meningkat secara signifikan pasca HD dibandingkan
dengan nilai pra-dialisis (33,9 21,3 vs 72,6 45,5, P tetapi adalah
0,001),
masih lebih rendah dari rasio yang diamati pada kontrol (72,6
45,5 vs 105,8 16,0, P 0,01). Tidak ada perbedaan
di tingkat L-Arg dan ADMA atau rasio L-Arg/ADMA
antara tiga kelompok studi. Level L-Arg atau ADMA
tidak berkorelasi dengan plasma NT atau FETIDAK tingkat.
Profil plasma ET-1
Tingkat ET-1 pra-dialisis (semua) secara signifikan lebih tinggi
pada pasien dialisis dibandingkan dengan kontrol (12,7 4,1
vs 8,0 1,9 pg/mL, P 0,002), tetapi sebanding
dalam tiga kelompok belajar. Tingkat ET-1 pasca-dialisis
tidak berubah secara signifikan pada Grup I dibandingkan
dengan nilai-nilai pradialisis (14,3 4,3 vs 15,0 2,4 pg/mL,P
NS). Sedangkan konsentrasi ET-1 menurun secara signifikan
pada Kelompok II (12,0 4.0 vs. 8,7 1,8 pg/mL,P 0,05), itu
meningkat di Grup III dari tingkat pra-dialisis (12,8
3,8 vs.16,7 4,5 pg/mL, P 0,06; Gambar 3). Pasca dialisis
ET-1 secara signifikan lebih rendah di Grup II dibandingkan
dengan Grup I dan Grup III (P 0,001). Sitokin TNF-
dan interleukin-1 (IL-1) tidak berubah secara
signifikan selama dialisis dan sebanding antara ketiga
kelompok (Gbr. 4).
DISKUSI
Oksida nitrat dan ET-1 berkontribusi pada regulasi kompleks
resistensi vaskular lokal dan sistemik, distribusi aliran darah dan
pengiriman oksigen, keseimbangan natrium
 Raj et al: Endotelin, NO dan BP 701

Meja 2. Konsentrasi oksida nitrat (NO) yang dihembuskan pecahan (FETIDAK), plasma: Nitrat (nitrat nitrit), l-arginin dan
konsentrasi dimetil arginin (ADMA) asimetris selama dialisis

Kontrol Grup 1 Grup 2 Grup 3

FETIDAK ppb 28.6 3.4B
Pra-dialisis 17.8 5.6 24.1 6.7A 16.1 4.2
Dialisis tengah 18,9 4,5 21.1 9.5 18.0 5.1
Pasca dialisis 19,9 3,8 23.1 7.4 21.7 6.8
Nitrat akumol 30.2 12.3
Pra-dialisis 40.9 12.4D 40.1 9.4D 32,7 20,0D
Dialisis tengah 19.6 9.7 11.1 5.6 12.6 9.1
Pasca dialisis 13.1 2.2 9.7 2.0 7.2 7.1
l-arginin akumol/L 93,7 6.0
Pra-dialisis 101,8 22.1 101,5 13,5e 112.4 35.7
Pasca dialisis 84,5 15,9 86.0 9.7 89,7 30,3
ADMA akumol/L 0,9 0,2C
Pra-dialisis 3.5 1.4e 4.0 1.3e 4,5 2,5e
Pasca dialisis 1,4 0,8 1,7 0,7 1,5 0,7
L-Arg/ADMA 105.8 16.0C
Pra-dialisis 36,3 20,9F 29.2 14.4F 36.2 28.2F
Pasca dialisis 81,9 58,7 60,7 31,0 75.4 45.6
A Perbandingan antar kelompok (P 0,05)
B Nilai kontrol vs. pra-dialisis pada kelompok I dan III (P 0,002)
CNilai kontrol vs. pra-dialisis di setiap kelompok (P 0,001)
D Nilai pra-dialisis vs. nilai tengah dan pasca-dialisis (P 0,001)
e Nilai pra-dialisis vs. pasca-dialisis (P 0,01)
F Nilai pra-dialisis vs. pasca-dialisis (P 0,04)

Gambar 2. Konsentrasi serum ( ) dan dialisat ( ) nitrit (NT) selama nitrit

hemodialisis (n 27, berarti SD). DialysateNT meningkat secara signifikan dari
garis dasar pada pertengahan dialisis (*P 0,001) dan kemudian de-
berkerut. Konsentrasi serumNT menurun secara signifikan dari nilai pra-
dialisis pada pertengahan dan pasca-dialisis (*P 0,001).

Gambar 3. Kadar endotelin plasma (ET-1) tetap tidak berubah pada

kelompok (n
9), Imenurun pada kelompok II (n 9, P 0,001), tetapi meningkat dalam

dan tekanan arteri [18, 19]. NO yang berlebihan dapat
menyebabkan hipotensi sistemik seperti pada syok septik;
sebaliknya, gangguan sintesis NO dapat menyebabkan
vasokonstriksi patologis, iskemia jaringan dengan disfungsi
organ, dan genesis atau pelestarian hipertensi [18]. Kita
menemukan bahwa FE . pra-dialisisTIDAK meningkat pada pasien
yang rentan terhadap hipotensi intra-dialitik, tetapi serum NT,
Tingkat L-Arg dan ADMA tidak berbeda secara signifikan
pada pasien dengan dan tanpa hipotensi. Konsentrasi
NT, ADMA dan L-Arg menurun pasca dialisis,
tapi FETIDAK meningkat dibandingkan dengan nilai pra-dialisis
pada semua pasien. Namun, perubahan intradialitik pada ET-1
tingkat tidak mengikuti pola yang seragam. Dibandingkan
dengan nilai pra-dialisis, tingkat ET-1 pasca-dialisis meningkat
kelompok III selama hemodialisis9,(nP 0,001). Level ET-1 Pra-HD
pada kelompok I, II dan III adalah4.2,
14,3 4.0 dan 12.8 3.8 pg/mL,
12.0
masing-masing. Kadar ET-1 pasca HD pada kelompok I, II dan III adalah 14,8
2,6, 7,9 2,1 dan 16,8 4,5 pg/mL, masing-masing (P 0,001).
pada pasien dengan rebound hipertensi, menurun pada
pasien dengan dialisis diinduksi hipotensi, tetapi tetap tidak
berubah pada kelompok hemodinamik stabil. Pengamatan
ini menunjukkan bahwa keseimbangan NO/ET-1 mungkin
memainkan peran kunci dalam perubahan hemodinamik
terkait dialisis. Insiden dan besarnya hipotensi selama HD
bervariasi dari pasien ke pasien, bahkan ketika tingkat
ultrafiltrasi sama. Sementara jumlah absolut cairan yang
dikeluarkan sebanding pada ketiga kelompok pasien,
702 Raj et al: Endotelin, NO dan BP

Efek dinamis dari L-Arg disebabkan oleh pembentukan NO

dari L-Arg [25]. Mehta, Stewart dan Levy menunjukkan
korelasi yang signifikan antara respon hipotensif terhadap
Infus L-Arg dan peningkatan FETIDAK [25]. Meskipun nu-
laporan merous, tempat produksi FETIDAK tetap
spekulatif. Bukti awal menunjukkan bahwa sumbernya
dapat berupa sel epitel bronkus, sel alveolus, dan
pembuluh darah monar [26]. FETIDAK mungkin tidak hanya
mewakili produksi lokal NO di jalan napas, tetapi juga
aktivitas sistemik dalam berbagai kondisi fisiologis
Gambar 4. Faktor nekrosis tumor serum (TNF ; ) dan interleukin-1
dan patologis. Madore dkk [27] dan Sumino dkk [6]
(IL-1; ) tingkat tidak berubah selama hemodialisis (n 27, berarti
SD, P NS). melaporkan bahwa FE . pasca-dialisisTIDAK secara signifikan lebih rendah
daripada FE pra-dialisisTIDAK. Namun, kami menemukan bahwa
FE pasca dialisisTIDAK secara signifikan lebih tinggi dibandingkan
dengan pengukuran pra-dialisis, yang mungkin terkait dengan
ketika dikoreksi untuk berat badan UF mungkin relatif lebih menghilangkan hipoksia [28] dengan ultrafiltrasi selama HD.
tinggi pada kelompok hipotensi. Kami juga menyelidiki Plasma L-Arg dilaporkan tidak berubah, meningkat
kemungkinan penyebab jantung untuk episode hipotensi. [29] atau menurun [30] pada pasien ESRD. Pada pasien kami,
Meskipun fungsi sistolik seperti yang diperkirakan oleh tingkat L-Arg pra-dialisis lebih tinggi daripada konsentrasi pada
fraksi ejeksi sebanding, LVMI lebih tinggi pada pasien kontrol. Kami juga menemukan bahwa tingkat ADMA sebelum
dengan hipotensi, menunjukkan disfungsi jantung yang dan sesudah dialisis secara signifikan lebih tinggi daripada nilai
halus dan cadangan jantung yang tidak mencukupi. kontrol. MacAllister, Whitley dan Vallance menunjukkan bahwa
Aktivitas NO secara in vivo sulit dipantau karena sangat tidak stabil. Sejak nitrit dengan cepat diubah menjadi nitrat dalam ADMA menghambat sintesis NO dan relaksasi endotelium
serum, tingkat nitrit tidak terduga di bawah tingkat deteksi dalam penelitian kami. Transfer endotoksin melintasi membran dan pembuluh darah pada konsentrasi yang sama dengan yang
interaksi membran darah dapat mengakibatkan aktivasi sitokin, seperti TNF- dan IL-1 , yang pada gilirannya menginduksi NOS terjadi pada plasma pasien dengan ESRD [31]. Penurunan kadar
(iNOS) yang dapat diinduksi. Transkripsi pengkodean mRNA untuk iNOS memakan waktu setidaknya dua jam, dan sintesis L-Arg dapat menjadi faktor pembatas utama dalam produksi
protein berikutnya membutuhkan lebih banyak waktu [20]. Oleh karena itu, peningkatan produksi NO mungkin tidak terdeteksi NO, terutama dalam kondisi peningkatan rasio ADMA/L-Arg
sampai setelah dialisis. Namun, HD reguler memaparkan pasien pada stimulasi periodik sintesis NO yang mengarah ke tingkat

NO awal yang lebih tinggi. Nishimura dkk [21] dan Lin dkk [22] menunjukkan bahwa pasien dengan hipotensi mengalami [31]. Kami tidak menemukan rasio L-Arg/ADMA berbeda pada
peningkatan kadar NT pra-dialisis. Namun, peningkatan NT pra-dialisis seharusnya tidak secara otomatis diinterpretasikan ketiga kelompok studi. Rasio L-Arg/ADMA meningkat setelah
sebagai peningkatan sintesis, karena dapat disebabkan oleh penurunan klirens selama periode interdialitik yang mengakibatkan dialisis, yang mungkin mendukung sintesis NO. Hal ini
akumulasi progresif. Yokokawa et al mengamati bahwa NT pra-dialisis sebanding pada pasien dengan hipotensi dan hipertensi, didukung oleh pengamatan oleh Noris et al, yang menunjukkan
tetapi meningkat secara signifikan setelah HD hanya pada pasien dengan hipotensi [7]. Dalam penelitian kami, depurasi NT bahwa manusia plasma pasca-dialisis menginduksi lebih banyak
selama dialisis menghasilkan penurunan konsentrasi NT secara progresif. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat sintesis NO dari sel-sel umbilikal dibandingkan dengan plasma
NT pada setiap titik waktu selama HD di tiga kelompok studi. Kami percaya bahwa NT tidak hanya merupakan pengukuran tidak pra-dialisis [32].
langsung dari pelepasan NO, tetapi juga dihilangkan dengan dialisis yang menjadikannya penanda generasi NO yang tidak Ada data sumbang tentang dampak hemodialisis pada
dapat diandalkan. karena bisa jadi karena penurunan klirens selama periode interdialitik yang mengakibatkan akumulasi tingkat ET-1 karena telah dilaporkan tidak berubah [33],
progresif. Yokokawa et al mengamati bahwa NT pra-dialisis sebanding pada pasien dengan hipotensi dan hipertensi, tetapi meningkat [34] atau menurun [35] pasca-dialisis. Tingkat ET-1
meningkat secara signifikan setelah HD hanya pada pasien dengan hipotensi [7]. Dalam penelitian kami, depurasi NT selama dapat bervariasi dengan jenis membran yang digunakan selama
dialisis menghasilkan penurunan konsentrasi NT secara progresif. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat NT pada tingkat HD dan UF [36]. Akizawa, Kinugasa dan Koshikawa [37]
setiap titik waktu selama HD di tiga kelompok studi. Kami percaya bahwa NT tidak hanya merupakan pengukuran tidak dan Shichiri et al [38] menemukan konsentrasi ET-1 yang lebih
langsung dari pelepasan NO, tetapi juga dihilangkan dengan dialisis yang menjadikannya penanda generasi NO yang tidak tinggi pada pasien hipertensi hemodialisis dibandingkan
dapat diandalkan. karena bisa jadi karena penurunan klirens selama periode interdialitik yang mengakibatkan akumulasi dengan subyek normotensif. Di sisi lain, Stockenhuber et al [39]
progresif. Yokokawa et al mengamati bahwa NT pra-dialisis sebanding pada pasien dengan hipotensi dan hipertensi, tetapi dan Niwa et al [40] melaporkan bahwa kadar ET-1 plasma
meningkat secara signifikan setelah HD hanya pada pasien dengan hipotensi [7]. Dalam penelitian kami, depurasi NT selama serupa pada pasien ESRD dengan dan tanpa hipertensi. Kami
dialisis menghasilkan penurunan konsentrasi NT secara progresif. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat NT pada menemukan bahwa tingkat ET-1 pra-dialisis sebanding di antara
setiap titik waktu selama HD di tiga kelompok studi. Kami percaya bahwa NT tidak hanya merupakan pengukuran tidak ketiga kelompok, tetapi secara signifikan lebih tinggi daripada
langsung dari pelepasan NO, tetapi juga dihilangkan dengan dialisis yang menjadikannya penanda generasi NO yang tidak kontrol. Namun, tingkat ET-1 menurun pada pasien dengan
dapat diandalkan. Yokokawa et al mengamati bahwa NT pra-dialisis sebanding pada pasien dengan hipotensi dan hipertensi, hipotensi, tetapi meningkat pada pasien dengan hipertensi,
tetapi meningkat secara signifikan setelah HD hanya pada pasien dengan hipotensi [7]. Dalam penelitian kami, depurasi NT menunjukkan hubungan sebab dan akibat.
selama dialisis menghasilkan penurunan konsentrasi NT secara progresif. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat

Hubungan antara NO dan sistem vasokonstriktor lainnya

NT pada setiap titik waktu selama HD di tiga kelompok studi. Kami percaya bahwa NT tidak hanya merupakan pengukuran tidak langsung dari pelepasan NO, tetapi juga dihilangkan dengan dialisis yang menjadikannya penanda generasi NO yang tidak dapat diandalkan. Yokokawa et al mengama

Pemberian L-Arg oleh orang tua membalikkan efek bervariasi [41]. Pada tingkat fisiologis, ET-1 secara tak
hipertensi akut dari penghambatan NOS pada hewan [23], terduga adalah vasodilator, mungkin melalui NOgenerasi
dan memiliki efek hipotensi akut pada manusia [24]. hemo- [41]. Di sisi lain, ketika aktivitas vasokonstriktor
 Raj et al: Endotelin, NO dan BP
tinggi, NO sangat penting dalam pemeliharaan perfusi
ginjal [41]. Ni et al menunjukkan bahwa hipertensi yang
diinduksi hipoksia pada tikus jantan Sprague-Dawley
didahului oleh peningkatan ET-1 dan penurunan ekskresi
nitrat dalam urin [42]. Yokokawa et al menemukan bahwa
pasien dengan hipotensi selama HD mengalami penurunan
kadar ET-1 dan cGMP, tetapi meningkatkan produksi NO [7].
Oleh karena itu evaluasi NO atau ET-1 saja mungkin tidak
mengungkap mitos tentang dialisis terkait hipotensi dan
hipertensi, tetapi keseimbangan NO/ET-1 adalah prediktor
yang lebih penting dari konsekuensi hemodinamik. Dengan
adanya kadar NO normal, penurunan ET-1 yang tidak tepat
mungkin telah berkontribusi pada hipotensi yang diinduksi
dialisis. Demikian pula, hipertensi paradoks pada pasien
dialisis dapat dijelaskan oleh peningkatan ET-1 dengan
peningkatan NO yang tidak mencukupi.
Kami menyimpulkan bahwa NO yang dihembuskan sebelum
dialisis meningkat pada pasien dengan hipotensi yang diinduksi
dialisis dan mungkin menjadi penanda yang lebih andal
daripada NT untuk aktivitas NO endogen pada pasien dialisis.
Sementara serumNT dapat digunakan sebagai indeks sintesis
NO pada pasien dengan fungsi ginjal normal, pada pasien
dialisis validitasnya dipertanyakan karena konsentrasi NT
ditentukan tidak hanya oleh sintesis, tetapi juga oleh akumulasi
selama periode interdialitik dan penghapusan oleh dialisis.
Nitric oxide dan keseimbangan ET-1 mungkin terlibat dalam
patogenesis rebound hipertensi dan hipotensi selama dialisis.
Hemodinamik intradialitik dengan demikian merupakan
interaksi kompleks dari keseimbangan ET-1 dan NO, fungsi
jantung dan volume intravaskular.
UCAPAN TERIMA KASIH
Studi ini sebagian didukung oleh hibah dari Department of Veterans
Affairs, Rotary International, PHS RO-1 AA08769-07 dan hibah penelitian
Pfizer. Terima kasih kami yang tulus kepada F. Konstantinides, Scientific
Research Consortium, Inc. untuk ADMA danl-uji arginin.
Permintaan cetak ulang ke Dominic SC Raj, MD, Division of
Nephrology, 5th Lantai-ACC, 2211 Lomas Blvd. NE, Albuquerque, New
Mexico 87131-5271, AS.
Email: draj@salud.unm.edu
REFERENSI
1. Wehle B, Asaba H, Castenfors J, dkk: Perubahan hemodinamik
selama ultrafiltrasi dan dialisis berurutan. Inti Ginjal 15:411–
418, 1979
2. Mees EJD: Kenaikan tekanan darah selama hemodialisis-ultrafiltrasi:
Sebuah fenomena paradoks? Organ Artif Int J 19:569–
570, 1996
3. Cirit M, Akcicek F, Terzioglu E, dkk: 'Paradoks' kenaikan tekanan
darah selama ultrafiltrasi pada pasien dialisis. Transplantasi Dial
Nephrol 10:1417–1420, 1995
4. Tangan MF, Haynes WG, Webb DJ: Hemodialisis dan L-arginin
tetapi tidak D-arginin memperbaiki gagal ginjal terkait disfungsi
endotel. Inti Ginjal 53:1068–1077, 1998
5. Amore A, Bonaudo R, Ghigo D, dkk: Peningkatan produksi oksida
nitrat oleh interaksi membran dialisis darah. J Am Soc Nephrol
6:1278-1283, 1995
6. Sumino H, sato K, Sakamaki T, dkk: Mengurangi produksi oksida
nitrat selama hemodialisis. J Hum Hipertensi 13:437–442, 1999
703
7. Yokokawa K, mankus R, Saklayen MG, dkk: Peningkatan produksi
oksida nitrat pada pasien dengan hipotensi selama hemodialisis.
Ann Intern Med 123:35–37, 1995
8. Arese M, Strasly M, Ruva C, dkk: Regulasi sintesis oksida nitrat
pada uremia. Transplantasi Dial Nephrol 10:1386–1397, 1995
9. Aiello S, remuzzi G, Noris M: Keseimbangan oksida nitrat/endotelin
setelah reduksi nefron. Inti Ginjal 53 (Suppl 65): S63–S67, 1998
10. kelambu P, LeoneA, CalverA, dkk: Akumulasi inhibitor endogen
sintesis oksida nitrat pada gagal ginjal kronis.
Lanset 339:572–575, 1992
11. Bouby N, pengganggu C, Parvy P, Bankir L: Sintesis arginin ginjal
pada gagal ginjal kronis: Studi in vivo dan in vitro pada tikus
dengan nefrektomi 5/6. Inti Ginjal 44:676–683, 1993
12. Kepala pelayan R, Morris IKLAN, Struthers AD: Lisinopril meningkatkan
fungsi endotel pada perokok kronis. Ilmu Klinik 101:53–
58, 2001
13. Robbins RA, Floreani A A, Essen SG, dkk: Pengukuran oksida nitrat
yang dihembuskan dengan tiga teknik berbeda. Crit Care Med
153:1631–1635, 1996
14. Devereux RB, Reichek N: Penentuan ekokardiografi massa
ventrikel kiri pada manusia: Metode validasi anatomi. Sirkulasi
58:1072–1083, 1980
15. Daugirdas JT: Estimasi logaritmik generasi kedua dari volume
variabel singlepool Kt/V: Analisis kesalahan. J AmSoc Nephrol
4:1205–1213, 1993
16. Robbins RA, musim semi dr, Warren JB, dkk: Sintase oksida nitrat yang
dapat diinduksi meningkat dalam sel epitel paru-paru murine oleh
stimulasi sitokin. Biochem Biophys Res Commun 198:835–843, 1994
17. Pemanah S: Pengukuran oksida nitrat dalam model biologis.
FASEB J 7:349–360, 1993
18. Moncada S, higgsA: Jalur L-Arginine-nitric oxide. Neng J Med
329:2002–2012, 1993
19. Yanagiasawa M, Kurihara H, Kimura S, dkk: Peptida vasokonstriktor
kuat baru yang diproduksi oleh sel endotel vaskular.
Alam 332:411–415, 1988
20. Stuehr DJ, Marletta MA: Induksi sintesis nitrit/nitrat dalam
makrofag murine oleh infeksi BCG, limfokin atau interferon-
gamma. J kekebalan 139:518–525, 1987
21. Nishimura M, Takahashi H, Maruyama K, dkk: Peningkatan produksi
oksida nitrat mungkin terlibat dalam hipotensi akut selama
hemodialisis pemeliharaan. Apakah J Ginjal Dis 31:809–817, 1998
22. Lin NS, Chu P, Yu FC, dkk: Peningkatan produksi oksida nitrat
pada pasien hemodialisis hipotensi. ASAIOJ 42:M895–M899, 1996
23. Waddington S, memasak HT, Reaveley D, dkk: Deplesi L-arginin
menghambat sintesis oksida nitrat glomerulus dan memperburuk
nefritis nefrotoksik tikus. Inti Ginjal 49:1090–1096, 1996
24. higashi Y, Oshima T, ozonR, dkk: Pengaruh infus L-arginin pada
hemodinamik sistemik dan ginjal pada pasien hipertensi. Apakah J
Hipertensi? 12:8–15, 1999
25. mehta S, Stewart DJ, Retribusi RD: Efek hipotensi dari L-Arginine
dikaitkan dengan peningkatan oksida nitrat kadaluarsa pada
manusia. Dada 109:1550–1555, 1996
26. Kobzik L, Bredt DS, Lowenstein CJ, dkk: Nitric oxide synthase
pada paru-paru manusia dan tikus: lokalisasi imunositokimia
dan histokimia. Am J Respir Sel Mol Biol 9:371–377, 1993
27. Madore F, Prud, Austin JS, dkk: Dampak oksida nitrat pada
tekanan darah pada pasien hemodialisis. Apakah J Ginjal Dis 30:
665–671, 1997
28. Shaul PW, sumur LB, membunyikan klakson KM: Hipoksia akut dan
berkepanjangan melemahkan produksi oksida nitrat endotel di arteri paru
tikus dengan mekanisme yang berbeda. J Cardiovasc Pharmacol
22:819–827, 1993
29. Noris M, jinak A, Boccardo P, dkk: Peningkatan sintesis oksida
nitrat pada uremia: Implikasi untuk disfungsi trombosit dan
hipotensi dialisis. Inti Ginjal 44:445–450, 1993
30. Kielstein JT, Boger kanan, Bode-Boger SM, dkk: Konsentrasi plasma
dimetilarginin asimetris berbeda pada pasien dengan penyakit ginjal
stadium akhir: Hubungan dengan metode pengobatan dan penyakit
aterosklerotik. J Am Soc Nephrol 10:594–600, 1999
31. MacAllister RJ, Whitley GS, kelambu P: Efek guanidino dan
senyawa uremik pada jalur oksida nitrat. Inti Ginjal 45: 737–742,
1994
32. Noris M, Todeschini M, Casiraghi F, dkk: Efek asetat,
704 Raj et al: Endotelin, NO dan BP
dialisis bikarbonat, dan biofiltrasi bebas asetat pada sintesis oksida
nitrat: Implikasi untuk hipotensi dialisis. Apakah J Ginjal Dis
32:115–124, 1998
33. WarrensNS, CassidyMJ, Takahashi K, Ghatei MA: Endotelin pada gagal
ginjal. Transplantasi Dial Nephrol 5:418–422, 1990
34. Ross RD, Kalidindi V, Vincent J, dkk: Perubahan akut pada endotelin-1
setelah hemodialisis untuk gagal ginjal kronis. J Pediatr 122 (Suppl 6):
S74–S76, 1993
35. Koyama H, tabata T, Niszawa Y, dkk: Kadar endotelin plasma pada
pasien dengan uremia. Lanset 1:991–992, 1989
36. Ottosson-Seeberger A, Ahlborg G, Hemsen A, dkk: Efek
hemodinamik endotelin-1 dan endotelin-1 besar pada pasien
hemodialisis kronis. J Am Soc Nephrol 10:1037–1044, 1999
37. Akizawa T, Kinugasa E, Koshikawa S: Faktor pengaktif endotelin dan
trombosit. Kemungkinan indeks untuk biokompatibilitas
hemodialisis.ASAIO Trans 37:M384–M385, 1991
38. Shichiri M, Hirata Y, Ando K, dkk: Kadar endotelin plasma pada
hipertensi dan gagal ginjal kronis. Hipertensi 15:493–
496, 1990
39. Stockenhuber F, Gottsauner-Serigala M, Marosi L, dkk: Kadar
endotelin plasma pada gagal ginjal kronis dan setelah
transplantasi ginjal: Dampak hipertensi dan nefrotoksisitas
terkait siklosporin A. Clin Sci Colch 82:255–258, 1992
40. Niwa T, Fujishiro T, Uema K, dkk: Pengaruh hemodialisis pada kadar
plasma peptida vasoaktif: Endotelin, peptida yang dihasilkan
kalsitonin dan peptida natruretik atrium manusia. Nefron 64:552–
559, 1993
41. Baylis C, Qiu C: Pentingnya oksida nitrat dalam kontrol
hemodinamik ginjal. Inti Ginjal 49:1727–1731, 1996
42. Ni Z, Bemania S, Kivlighn SD, Vaziri ND: Peran ketidakseimbangan
endotelin dan oksida nitrat dalam patogenesis hipertensi arteri yang
diinduksi hipoksia. Inti Ginjal 54:188–192, 1998