Referat

TUMOR METASTASIS OTAK

Oleh :

Nathanael Timothy Tarore 210141010161

Arya Jerry Septian 210141010184

Shyella Eunike Ngantung 210141010178

Masa KKM: 10 Juli – 06 Agustus 2023

Supervisor Pembimbing:

dr. Rizal Tumewah, Sp.N(K)

BAGIAN / SMF NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SAM RATULANGI

MANADO

2023
 LEMBAR PENGESAHAN

Refarat yang berjudul

” TUMOR METASTASIS OTAK”

Oleh:

Nathanael Timothy Tarore 210141010161

Arya Jerry Septian 210141010184

Shyella Eunike Ngantung 210141010178

Masa KKM: 10 Juli – 06 Agustus 2023

Telah dibacakan, dikoreksi dan disetujui pada Juli 2023

Supervisor Pembimbing,

dr. Rizal Tumewah, Sp.N(K)

1
 BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Meskipun kemajuan pencegahan dan pengobatan terus berkembang dalam

beberapa dekade terakhir, kanker masih menjadi masalah kesehatan

masyarakat yang utama dan tetap menjadi salah satu penyebab utama

kematian di seluruh dunia.1 Sistem saraf pusat (SSP) sering menjadi target

metastasis dari kanker sistemik.2 Metastasis otak seringkali dapat menjadi

penyebab gejala awal yang muncul pada pasien dengan kanker stadium lanjut

yang sebelumnya tidak terdiagnosis.3 Metastasis intrakranial adalah

komplikasi neurologis paling umum dan bersifat merusak yang berasal dari

kanker sistemik. Metastasis dapat menyebar ke kranium, parenkim otak, dura,

leptomeninges, dan dapat pula ke hipofisis, kelenjar pineal, atau pleksus

koroid walaupun jarang ditemukan. Tempat metastasis intrakranial yang

paling sering adalah parenkim otak. Seringkali, metastasis otak terjadi

bersamaan dengan metastasis ke tempat lain seperti tengkorak, dura, atau

leptomeninges.4

Sebagian besar metastasis otak dihasilkan dari kanker paru-paru,

payudara, dan kolorektal (CRC), melanoma, dan karsinoma sel ginjal (RCC),

meskipun metastasis otak dari jenis tumor lain (termasuk kanker hematologis)

dapat ditemukan. Setelah diagnosis, metastase otak umumnya diobati dengan

terapi multimodal yang dapat mencakup kombinasi pembedahan, radioterapi,

kemoterapi, imunoterapi, dan terapi target. Namun, prognosis setelah

2
perkembangan metastasis otak dari sebagian besar jenis kanker tetap buruk,

dengan persentase kelangsungan hidup 2 tahun secara keseluruhan dalam satu

digit. Heterogenitas yang mendasari antara jaringan asal tumor dan di dalam

metastasis otak, serta perbedaan molekuler antara jaringan otak terhadap

lokasi tumor primer, kemungkinan merupakan faktor penyebab yang

mendasari hasil prognosis yang buruk.5 Karena perbedaan biologis mendasar

di antara jenis kanker dan antara metastasis otak dan tumor induknya menjadi

lebih dipahami, diharapkan terapi berbasis mekanisme yang lebih baru akan

memainkan peran yang lebih besar dalam pengobatan. Pengembangan

perawatan dengan penetrasi Sawar Darah-Tumor (STB) yang ditingkatkan

juga diharapkan dapat meningkatkan hasil klinis. Transformasi penemuan

dapat menjadi terapi baru, dan mengintegrasikannya dengan perubahan

paradigma dalam pembedahan dan radioterapi, akan menjadi salah satu

kemajuan utama yang diperlukan untuk memperbaiki prognosis bagi pasien

dengan metastasis otak.5

Secara historis, metastasis otak dianggap sebagai entitas penyakit

tunggal dengan prognosis yang buruk, seringkali menghasilkan pendekatan

nihilistik untuk manajemen klinis. Namun, kemajuan di bidang neuroimaging,

bedah saraf, onkologi radiasi, onkologi medis, dan perawatan suportif selama

40 tahun terakhir telah memungkinkan deteksi dini metastasis, perawatan lokal

dan sistemik yang lebih baik (termasuk yang memodulasi sistem kekebalan

tubuh), dan strategi inovatif yang dirancang untuk mengurangi komplikasi

yang berpotensial, dan semuanya telah meningkatkan hasil kelangsungan

hidup dan kualitas hidup (QOL) pasien dengan metastasis otak. Mengingat

3
heterogenitas metastasis otak dan karakteristik tumornya serta bukti yang

berkembang melakukan pendekatan pengobatan yang berbeda, oleh karena itu

pengobatan harus didekati dengan cara multidisiplin. Banyaknya pilihan

pengobatan yang tersedia dan variabilitas tingkat bukti untuk mendukung

setiap pengobatan telah menciptakan pilihan yang beragam di antara dokter

mengenai pendekatan terapeutik yang optimal.5

4
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi

Metastasis intrakranial adalah komplikasi neurologis paling umum dan

bersifat merusak yang berasal dari kanker sistemik. Metastasis dapat menyebar

ke kranium, parenkim otak, dura, leptomeninges, dan dapat pula ke hipofisis,

kelenjar pineal, atau pleksus koroid walaupun jarang ditemukan. Sebagian

besar metastasis otak dihasilkan dari kanker paru-paru, payudara, dan

kolorektal (CRC), melanoma, dan karsinoma sel ginjal (RCC), meskipun

metastasis otak dari jenis tumor lain (termasuk kanker hematologis) dapat

ditemukan. Tempat metastasis intrakranial yang paling sering adalah parenkim

otak. Seringkali, metastasis otak terjadi bersamaan dengan metastasis ke

tempat lain seperti tengkorak, dura, atau leptomeninges.4,5

B. Epidemiologi

Diperkirakan 20% pasien kanker akan mengalami metastasis otak.

Namun prevalensi kejadian sebenarnya mungkin lebih tinggi karena perkiraan

tersebut seringkali terbatas pada pasien yang dilakukan evaluasi pemeriksaan

untuk keperluan pengobatan; pada umumnya pedoman sebagian besar tumor

padat tidak merekomendasikan skrining MRI otak rutin pada pasien yang tidak

menunjukkan gejala neurologis. Selain itu, banyak penelitian hanya

melaporkan ada atau tidak adanya metastasis otak pada saat diagnosis awal

tetapi tidak memberikan informasi lebih lanjut tentang perjalanan penyakit

atau lesi keterlibatan metastatik berikutnya. Dengan demikian, studi otopsi

5
menunjukkan insiden yang lebih tinggi (hingga 40%) dari metastasis

intrakranial pada pasien dengan kanker. Karena kelangsungan hidup secara

keseluruhan terus meningkat setelah diagnosis kanker awal, dan pendaftaran

uji klinis meningkat (sering dengan persyaratan bersamaan untuk skrining

MRI otak), kejadian metastasis otak aktual dan yang dilaporkan cenderung

meningkat.6,7,8

Meskipun semua jenis kanker dapat bermetastasis ke otak, tiga tumor

primer paling umum yang terkait dengan metastasis otak adalah paru-paru

(20–56% pasien), payudara (5–20%), dan melanoma (7–16%). Prevalensi

metastasis otak pada pasien dengan RCC dan CRC juga signifikan dan

meningkat. Kanker paru-paru adalah yang paling sering bermetastasis ke otak

terlepas dari jenis kelamin pasien dan merupakan metastasis otak yang paling

umum terjadi pada pria. Pada wanita, kanker payudara adalah metastasis otak

yang paling sering terjadi.9,10

Selain jenis kelamin dan sumber tumor , faktor lain yang terkait

dengan metastasis otak meliputi etnis, usia, dan lokasi geografis. Dalam

sebuah penelitian, orang Afrika-Amerika dengan kanker paru, melanoma, dan

kanker payudara menunjukkan insiden metastasis otak yang lebih tinggi

daripada kelompok etnis lain dengan jenis kanker yang sama. Sebaliknya,

proporsi kejadian untuk metastasis otak Renal Cell Carcinoma (RCC) pada

orang Afrika-Amerika lebih rendah daripada orang kulit putih. Risiko

metastasis otak juga bervariasi dengan usia, meskipun dipengaruhi juga oleh

tipe tumor primer.8 Risiko metastasis otak kanker payudara paling tinggi pada

pasien yang lebih muda (usia 20-39 tahun), sedangkan risiko metastasis otak

6
 kanker paru-paru paling tinggi pada usia paruh baya (usia 40-49 tahun);

metastasis otak melanoma dan RCC tertinggi pada usia 50-59 tahun.11

C. Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis ditemukan pada dua pertiga pasien yang mengalami

metastasis di dalam perjalanan penyakit kanker. Mayoritas pasien didiagnosis

metastasis otak setelah diketahui memiliki kanker sistemik. Penemuan

metastasis otak sebelum diketahui riwayat kanker kurang umum ditemukan

tetapi situasi ini mungkin terjadi di departemen bedah saraf dan neurologi.12

Jaringan tumor dengan edema vasogenik sekitarnya dan, dalam

beberapa kasus, dapat ditemukan perdarahan intratumor menghasilkan tanda-

tanda neurologis fokal dengan kompresi. Melalui efek massa dan obstruksi

sirkulasi cairan serebrospinal (CSF), metastasis otak juga dapat menyebabkan

hipertensi intrakranial, hidrosefalus obstruktif, dan herniasi otak.2,12

Sebagian besar gejala dan tanda yang disebabkan oleh metastasis otak

berkembang secara progresif. Tetapi beberapa kasus manifestasi seperti stroke

dapat terjadi yang disebabkan oleh perdarahan tumor, emboli tumor, atau

peningkatan tekanan intrakranial yang akut.

Metastasis otak dapat menginvasi di semua bagian otak, dan berlipat

ganda pada sekitar 50% kasus. Oleh karena itu, setiap manifestasi neurologis

baru yang terjadi pada pasien kanker kemungkinan berasal dari lokasi lesi

tumor yang baru. Manifestasi neurologis dapat berupa sakit kepala, kejang,

perubahan kognitif dan perilaku, dan gangguan gaya berjalan.13

Sakit kepala adalah gejala yang paling sering muncul, terjadi pada

sekitar 50% pasien. Hal ini lebih sering terjadi pada pasien dengan lesi

7
multipel dan/atau pada fossa posterior. Sakit kepala yang disebabkan oleh

metastasis otak biasanya ringan tetapi intensitas dan durasinya meningkat

seiring waktu. Biasanya, muncul di pagi hari, memburuk dengan manuver

yang meningkatkan tekanan intrakranial seperti mengejan, membungkuk, atau

batuk, dan bisa disertai rasa kantuk, mual, dan muntah. Namun, presentasi

“khas” ini hanya terjadi pada seperempat hingga sepertiga pasien. Pada

sebagian besar kasus sakit kepala menyerupai gangguan primer seperti sakit

kepala tipe tegang, dan terkadang migrain. Karakteristik sakit kepala bukanlah

gejala spesifik pada metastasis otak.14

Kejang terjadi sebagai manifestasi pertama dari metastasis otak pada

20% pasien dan seringkali muncul selama perjalanan penyakit. Pasien dengan

lesi multipel atau melanoma metastatik memiliki risiko kejang yang lebih

tinggi. Kejang terkait metastasis pada dasarnya fokal tetapi dapat berupa

generalisasi sekunder. Presentasi yang paling khas adalah fokal sensorimotor

dengan pola progresi Jacksonian.15 Kelumpuhan setelah kejang dan disfasia

umum terjadi pada pasien dengan tumor metastasis dan dapat berlangsung

lebih lama dari 24 jam.12 Status epileptikus nonkonvulsif merupakan salah satu

gejala yang dapat timbul, akan tetapi jarang ditemukan pada kasus tumor

metastasis. Defisit neurologis fokal seperti kelemahan salah satu tungkai atau

hemiparesis dengan atau tanpa perubahan sensorik, gangguan bahasa, dan

defisit lapang pandang merupakan tanda umum yang muncul pada 40%

pasien.16

Penurunan kognitif, termasuk gangguan memori atau konsentrasi yang

terganggu, dan gangguan perilaku mulai dari perubahan kepribadian hingga

8
 depresi sangat sering terjadi. Mereka telah dilaporkan pada hingga dua pertiga

pasien dengan metastasis otak. Manfestasi tersebut dapat terjadi tanpa tanda-

tanda neurologis lainnya. Gangguan berjalan dapat menjadi manifestasi awal

dari metastasis otak bahkan tanpa adanya kelemahan ekstremitas bawah.

Biasanya disebabkan oleh metastasis multipel, bilateral, berukuran kecil.

Pasien biasanya mengeluh tidak stabil, dan cara berjalan mereka ditandai

dengan langkah pendek dan pelebaran antar ekstremitas bawah.17

D. Patofisiologi

Proses metastatik adalah fenomena yang sangat selektif dan tidak acak,

diatur oleh kaskade perubahan molekuler dan genetik.18 Kecenderungan untuk

menimbulkan metastasis otak tidak hanya bergantung pada jenis tumor tetapi

juga antara sel tumor tunggal. Tidak semua sel tumor dapat mencapai SSP,

dan sel tumor yang dapat menembus SSP, tidak semua akan bertahan di otak.19

Oleh karena itu sel tumor primer dan sel tumor pada metastase otak dapat

berbeda secara biologis, bahkan ketika mereka tampak serupa secara

patologis.20

Fenomena benih (metastasis) dan tanah (otak) meruapakan hal

kompleks dan belum sepenuhnya dapat dipahami. Ini terdiri dari serangkaian

langkah berurutan yang terhubung: (1) pelepasan sel dari tumor primer oleh

karena menurunnya regulasi molekul adhesi, dan invasi jaringan inang melalui

peningkatan regulasi enzim pengurai matriks seperti metaloprotease; (2)

masuk ke aliran darah melalui sel endotel yang lebih permeable; (3) Sel

berhasil bertahan hidup dari sistem imunitas pada pembuluh darah.; (4)

Ekstravasasi awal dari pembuluh kecil pada otak, sel akan adhesi spesifik pada

9
sel endotel otak; dan (5) Proliferasi sel tumor untuk kelangsungan hidup di

jaringan otak melalui produksi faktor pertumbuhan dan promosi angiogenesis.

Setiap proses kaskade ini relatif tidak efisien dan harus diselesaikan secara

akurat untuk mencapai akhir metastasis otak. Ini menjelaskan mengapa hanya

sebagian kecil sel tumor primer yang mampu membentuk metastasis otak yang

layak.21

Metastasis otak padat, biasanya berbentuk bulat dan berbatas tegas.22

Metastasis otak yang besar dan berkembang cepat umumnya dapat

mengandung nekrosis sentral. Perdarahan mikrivaskular sering terjadi, yang

disebabkan oleh invasi dinding pembuluh darah atau neovaskularisasi.

Perdarahan besar terjadi hingga 50% pada metastasis melanoma dan

koriokarsinoma, diikuti oleh tumor ginjal, tiroid, dan testis. Terjadi perdarahan

pada 5% kasus metastasis kanker paru, tetapi merupakan penyebab utama

perdarahan tumor karena prevalensi kanker paru yang tinggi. Namun sebuah

studi baru menunjukkan kejadian tingkat perdarahan otak yang tinggi pada

pasien dengan metastasis kanker payudara atau prostat.

Penampakan histologis metastasis otak umumnya mirip dengan tumor primer,

meskipun mungkin berbeda secara biologis dan genetik.23

Metastasis otak cenderung berkembang diantara pertemuan

penghubung abu-abu dan putih.24 Metastasis melanoma lebih sering untuk

menginvasi penghung abu-abu daripada jenis tumor lainnya. Sebagian besar

metastasis otak mencapai otak melalui penyebaran hematogen, meskipun

kadang terjadi melalui penyebaran dari tumor lokal secara langsung.21

Mekanisme ini dapat menjelaskan kecenderungan metastasis otak untuk

10
 berkembang di zona aliran darah dari sirkulasi serebral. Distribusi metastasis

otak 80% terletak dibelahan otak, 15% di otak kecil, dan 5% di batang otak.

Satu studi menunjukkan bahwa tumor yang timbul di panggul, terutama

kanker prostat atau rahim, atau kanker kolorektal memiliki kecenderungan

khusus untuk menginvasi otak kecil. Berdasarkan data pencitraan dan otopsi,

setengah dari pasien dengan metastasis otak memiliki lesi tunggal. Metastasis

dari tumor ginjal dan kolorektal seringkali tunggal, sedangkan kanker paru-

paru dan melanoma lebih cenderung menghasilkan banyak lesi.25

E. Diagnosis

Gambaran klinis dari metastase otak serupa dengan gambaran dari

setiap peyankit berhubungan dengan kompresi otak oleh efek massa. Sakit

kepala, yang mungkin ringan, merupakan gejala yang muncul pada 50%

pasien dan lebih sering terjadi pada pasien dengan metastasis fossa multipel

atau posterior. Papilloedema (pembengkakan cakram optik) dikaitkan dengan

sakit kepala pada 15-25% pasien. Hingga 40% pasien dengan metastasis otak

hadir dengan defisit neurologis fokal, seperti kelemahan atau mati rasa, dan

kejang terjadi pada 15-20% pasien. 5-10% pasien lainnya memiliki gejala

'seperti stroke' akut karena perdarahan intratumoural (umumnya pada jenis

tumor dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi seperti melanoma dan RCC).

Perubahan status mental atau gangguan kognisi juga sering dialami oleh

pasien dengan metastasis multipel dan/atau peningkatan tekanan intrakranial

akibat efek massa, edema vasogenik, atau perubahan aliran CSF. Namun

demikian, tanda dan gejala metastase otak pada pasien seringkali tidak

11
kentara. Metastase otak harus dicurigai pada setiap pasien dengan kanker

sistemik yang diketahui dan ditemukan gejala neurologis. Teknik

neuroimaging dapat digunakan untuk mengidentifikasi lesi otak tetapi tidak

cukup spesifik untuk diagnosis definitive, analisis histopatologis jaringan yang

diambil pada reseksi bedah tetap menjadi standar emas untuk diagnosis.26

1. Neuroimaging

MRI otak dengan atau tanpa kontras gadolinium intravena adalah

metode pilihan untuk penilaian semua metastasis otak dan khususnya

memiliki sensitivitas yang lebih baik dibandingkan CT kontras khususnya

pada lesi di fossa posterior di mana artefak tulang dapat terjadi. Dosis

ganda atau tiga kali lipat agen kontras berbasis gadolinium lebih unggul

daripada dosis tunggal, tetapi peningkatan dosis dapat menyebabkan

peningkatan temuan positif palsu. Karakteristik radiografi yang umum dari

metastasis otak pada MRI yang ditingkatkan dengan kontras adalah

temuan cincin dengan edema peritumoural yang menonjol, lokasi di

pertemuan penghubung abu-abu dan putih, bentuk kapsul tumor yang bulat

dan adanya lesi multipel. Dengan demikian, diagnosis banding metastase

otak meliputi tumor otak primer (terutama glioma ganas dan limfoma) dan

kondisi nonneoplastik (abses, infeksi, penyakit demielinasi dan lesi

vaskular). Selain itu, beberapa metastase otak dapat menampilkan

karakteristik pencitraan tertentu yang dapat mempersulit penilaian

radiografi. Sebagai contoh, metastasis melanoma dapat menunjukkan

sinyal tinggi yang tidak normal pada gambar T1 nonkontras. Karakteristik

sinyal tersebut dapat bervariasi secara substansial dan berubah dari waktu

12
 ke waktu karena perdarahan atau akumulasi melanin. Subtipe tumor primer

juga dapat memengaruhi karakteristik pencitraan metastasis otak;

misalnya, metastasis otak kanker payudara triple-negatif dapat jauh lebih

nekrotik dan kistik daripada subtipe lainnya.27,28,29

2. Histopatologi

Diagnosis jaringan metastasis otak harus dilakukan pada pasien

yang tumor primernya tidak dapat diidentifikasi dan harus

dipertimbangkan pada pasien dengan kanker sistemik jangka panjang yang

terkontrol dengan baik. Karena meningkatnya pemahaman tentang

perbedaan molekuler antara jenis metastasis otak, maka pengambilan

jaringan bedah dari metastasis otak lebih umum dilakukan guna untuk

mengumpulkan data molekuler guna dan memandu pengambilan

keputusan klinis, bahkan ketika tumor primer telah diangkat.

Setelah spesimen bedah diperoleh, pewarnaan dengan hematoksilin dan

eosin dari jaringan yang sudah diformalin dilakukan untuk tinjauan

patologis, mengkonfirmasi sifat neoplastik lesi dan untuk membuat

perbedaan antara metastasis glioma ganas, meningioma, limfoma, dan

entitas lainnya. Penanda diagnostik imunohistokimia lebih lanjut dapat

membantu dalam karakterisasi rinci tumor. Pada pasien dengan tumor

primer yang telah diketahui, profil histologi dan penanda dari tumor

primer dan metastasis serebral biasanya akan menunjukkan kesamaan yang

cukup untuk memberikan diagnosis konfirmasi. Perbandingan histologis

antara spesimen ini juga berpotensi membantu pada pasien yang memiliki

lebih dari satu riwayat kanker.30,31

13
F. Jenis Tumor

1. Kanker paru

Kanker paru-paru, khususnya NSCLC, adalah jenis kanker yang paling

umum pada metastasis otak. Jenis adenokarsinoma bertanggung jawab

untuk lebih dari 50% dari semua metastasis otak NSCLC, dan sebanyak

33% - 43% pasien dengan NSCLC ditemukan metastasis otak tanpa

ditemukan metastasis di tempat lain. Sebanyak 20% dari 809 pasien

dengan NSCLC dan memiliki kerterlibatan metastasis otak ditemukan saat

pertama kali didiagnosa; dan dari 34% pasien tidak menunjukkan gejala.

Penelitian terbaru tidak menunjukkan korelasi antara lokasi asal lobar

tumor dan metastasis otak. Sangat menarik untuk dicatat bahwa wanita

lebih mungkin dibandingkan pria untuk mengembangkan metastasis otak

dari kanker paru-paru. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 975

pasien dengan NSCLC stadium I/II, faktor risiko yang terkait dengan

perkembangan metastasis otak adalah usia yang lebih muda, ukuran tumor

yang lebih besar, invasi ruang limfovaskular, dan keterlibatan kelenjar

getah bening hilus.32 Sementara jenis SCLC menyumbang sekitar 15%-

20% dari semua kasus kanker paru-paru.12 Pada penelitian dikatakan

bahwa NSCLC dengan mutasi EGFR yang diobati dengan inhibitor EGFR

seperti erlotinib atau gefitinib dapat menurunkan insiden metastasis otak

yang lebih rendah.33

2. Kanker payudara

Studi berbasis populasi menunjukkan bahwa persentase pasien

yang mengalami metastasis otak dari kanker payudara adalah 5%, yaitu

14
jauh lebih rendah daripada kanker paru-paru dan bahkan melanoma atau

kanker ginjal.34 Namun, kejadian kanker payudara sangat tinggi, sehingga

metastasis otak dari kanker payudara menempati urutan kedua setelah

kanker paru-paru. Laporan terbaru menunjukkan bahwa kejadian

metastasis otak dari kanker payudara meningkat.35 Beberapa penelitian

telah menunjukkan bahwa metastasis otak cenderung terjadi pada wanita

yang lebih muda dan pada pasien dengan tumor yang lebih besar dengan

gambaran histologis yang agresif.17 Insiden metastasis sistem saraf pusat

lebih tinggi pada pasien dengan kanker payudara triple-negatif. Dalam

serangkaian 119 pasien dengan kanker payudara yang memiliki metastasis

otak, 31% merupaka jenis kanker triple-negatif. Mutasi BRCA1 sering

dikaitkan dengan kanker payudara triple-negatif. Dalam sebuah penelitian,

67% pasien dengan mutasi BRCA1 mengalami metastasis otak. Dalam

sebuah penelitian berdasarkan data kanker di Italia, 10,5% pasien dengan

kanker payudara HER2-positif yang menerima trastuzumab memiliki

komplikasi metastasis otak, berlawanan dengan hanya 1,6% dari mereka

yang positif-HER2 tetapi tidak diobati dengan trastuzumab. Studi

retrospektif lainnya menunjukkan bahwa pasien HER2-positif yang diobati

dengan trastuzumab (Herceptin) memiliki 30% kejadian metastasis otak.

Namun, tiga uji klinis NSABP B-31 (Proyek Payudara dan Usus Bedah

Nasional), NCCTG N9831 (North Central Cancer Treatment Group), dan

uji coba HERA (Herceptin Adjuvant), tidak menunjukkan perbedaan yang

signifikan dalam kejadian metastasis otak antara pasien HER2-positif yang

diobati dengan trastuzumab dan tidak. Di sisi lain, meta analisis dari ketiga

15
 percobaan tersebut menunjukkan peningkatan kejadian metastasis otak

pada pasien yang memakai trastuzumab tetapi dapat meningkatkan

kelangsungan hidup pada individu yang tidak ada penyebaran metastasis

otak.36,37

3. Melanoma

Dari semua kanker primer, melanoma memiliki kecenderungan

terbesar untuk bermetastasis ke otak.38 Tumor adalah penyebab ketiga dari

metastasis otak, 6% -11% dari semua lesi metastatis otak. Insiden

metastasis otak pada pasien dengan melanoma maligna berkisar antara

10%-73% berdasarkan data klinis dan otopsi. Melanoma kulit kepala dan

leher lebih mungkin untuk dapat menyababkan metastasis otak. Metastasis

melanoma memiliki kecenderungan untuk menginvasi korteks daripada

penghubung abu-abu dan putih seperti yang terlihat pada metastasis otak

lainnya. Perdarahan lebih sering ditemukan pada tumor jenis meloma,

dietemukan pada 40% pasien metastasis otak. Metastasis otak multipel

lebih sering terjadi pada jenis melanoma. Sekitar 46%-82% pasien dengan

metastase otak melonpma memiliki metastase di tempat lain.39,40,41

4. Tumor gastrointestinal dan Kolorektal

Kanker kolorektal adalah kanker gastrointestinal yang paling umum

bermetastasis di otak; kanker seperti karsinoma esofagus, lambung, usus

kecil, dan pankreas jarang bermetastasis ke otak. 42 Sekitar 3% dari semua

pasien dengan kanker usus besar bermetastasis ke otak. Meskipun tumor

sebagian besar bermetastasis ke wilayah supratentorial, satu penelitian

melaporkan metastasis serebelar terisolasi pada 23% pasien dengan kanker

16
 kolorektal. Studi lain melaporkan 31% metastasis cerebellar dari tumor

gastrointestinal. Alasan predileksi pada fossa posterior ini belum dapat

dijelaskan tetapi mungkin terkait dengan penyebaran melalui pleksus

Batson.43

G. Pengobatan

Perawatan metastasis otak saat ini biasanya mencakup beberapa

kombinasi operasi (untuk diagnosis jaringan, dekompresi otak, dan

kelangsungan hidup yang lama ketika dipasangkan dengan radioterapi adjuvan

dalam kasus tertentu), radioterapi sendiri dan/atau terapi sistemik, dengan

tujuan pengobatan yang optimal untuk memaksimalkan kelangsungan hidup

secara keseluruhan.44,45

1. Terapi Simtomatik

Terapi medis untuk metastasis otak dapat dibagi menjadi dua

kategori besar yaitu manajemen simtomatik dan terapi yang menargetkan

tumor. Kortikosteroid, seperti deksametason, mewakili pengobatan

simtomatik utama selain obat nyeri dan sering diresepkan sebagai respons

terhadap tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial atau edema

peritumoural yang simtomatik. Namun, efek dari steroid yang tidak

permanen dan pengurangan dosis biasanya dilakukan setelah gejala

dikendalikan untuk meminimalkan efek samping terkait obat, termasuk

penambahan berat badan, perubahan suasana hati, penyembuhan luka yang

lambat, dan hiperglikemia. Selain itu, dengan meningkatnya pemahaman

tentang peran imunosupresi dalam patofisiologi penyakit metastatik,

potensi bahaya imunosupresi terkait steroid semakin penting., Upaya untuk

17
 meminimalkan paparan steroid dan mempertimbangkan alternatif terapi

steroid (misalnya, penghambatan VEGF) dianjurkan. Obat antiepilepsi

profilaksis (AED) seperti fenitoin atau levetiracetam sering diresepkan

sebagai agen simtomatik tambahan dalam upaya untuk mengurangi risiko

kejang pada pasien dengan metastasis otak. Sebagian besar terapi medis

yang tersisa untuk metastasis otak adalah perawatan penargetan tumor,

yang mencakup kemoterapi sistemik serta pendekatan molekuler dan

imunoterapi yang ditujukan untuk mengecilkan tumor atau memperlambat

pertumbuhannya dan mencegah atau menunda gejala terkait tumor.46

2. Pembedahan

Pembedahan merupakan pilihan pengobatan yang penting untuk

pasien dengan metastasis otak. Intervensi bedah dapat memberikan

bantuan segera dan efektif dari efek massa simtomatik yang refrakter

terhadap kortikosteroid. dan membantu untuk mengkonfirmasi atau

menegakkan diagnosis, yang penting bagi pasien yang tidak memiliki

riwayat kanker sebelumnya. Pembedahan meningkatkan kelangsungan

hidup pasien dengan lesi otak-metastatik tunggal. Ketika dilakukan

pembedahan reseksi total daripada subtotal umumnya lebih disukai akan

tetapi harus dapat dipastika reseksi yang lebih agresif tidak mengakibatkan

defisit neurologis permanen. Berbagai pendekatan bedah telah diselidiki;

reseksi en bloc, yang melibatkan diseksi melingkar sepanjang permukaan

dari kapsul tumor otak, metode ini direkomendasikan untuk mengurangi

risiko kekambuhan lokal daripada reseksi sedikit demi sedikit, khususnya

di fossa posterior. Risiko penyebaran secara leptomeningeal ditemukan

18
 lebih tinggi pada reseksi metastase sedikit demi sedikit jika dibandingkan

metode en bloc. Data dari studi otopsi menunjukkan bahwa tidak semua

metastasis otak memiliki batas tegas antara tumor dan jaringan otak. Oleh

karena itu, peran reseksi supramarginal yang lebih agresif telah diselidiki

dalam upaya untuk mengurangi risiko kekambuhan lokal.50

3. Radioterapi

Selain peran pembedahan dan terapi sistemik dalam pengelolaan

pasien dengan metastasis otak, radioterapi tetap menjadi landasan penting

pengobatan pada sebagian besar pasien (Gbr. 5). Secara historis, WBRT

adalah pengobatan standar untuk sebagian besar pasien dengan metastasis

otak karena dapat dimulai dengan cepat, tersedia secara luas, mengurangi

gejala dan mengobati lesi yang terlihat maupun yang tersembunyi.

Meskipun WBRT masih tetap menjadi pengobatan yang paling umum

digunakan untuk pasien dengan metastasis otak, terutama di antara mereka

dengan lesi multipel, radioterapi semakin bergerak menuju teknik radiasi

terfokus, seperti SRS, dalam beberapa tahun terakhir. Penggunaan WBRT

masih digunakan karena pada percobaan penelitian menemukan

penggunaan WBRT setelah pembedahan lebih unggul daripada

pembedahan saja dalam hal kontrol tumor lokal dan mencegah kematian

neurologis. Namun, selama dua dekade terakhir, efek samping kognitif

dari WBRT semakin diketahui (termasuk kelelahan, mengantuk, dan

gangguan belajar dan memori), SRS sendiri telah menjadi pendekatan

pengobatan yang disukai untuk pasien dengan jumlah metastasis otak yang

terbatas. Teknik ini dapat memberikan pengobatan yang terarah pada

19
 metastasis saja. SRS juga menghasilkan disfungsi kognitif dan kelelahan

yang jauh lebih sedikit.47,48

4. Kemoterapi

Obat sitotoksik tradisional memiliki peran terbatas dalam

pengelolaan metastasis otak karena kurangnya penetrasi sawar darah otak

(BBB). Penghalang darah-tumor juga menimbulkan tantangan terhadap

distribusi kemoterapi yang diberikan secara sistemik, meskipun struktur ini

sering dikompromikan pada pasien dengan metastasis otak. Dalam analisis

>2.000 metastasis otak dalam dua model praklinis yang berbeda dari

kanker payudara metastatik otak (manusia 231-BR-Her2 dan murine 4T1-

BR5)149, kompromi parsial dalam permeabilitas sawar darah-tumor

terdeteksi pada >89 % lesi; namun, konsentrasi obat hanya mencapai

tingkat sitotoksik dalam subset yang relatif kecil (∼ 10%) dari metastasis

yang paling permeabel. Secara tradisional, sebagian besar kemoterapi

digunakan pada pasien dengan penyakit refrakter, setelah semua pilihan

pembedahan dan radioterapi habis. Beberapa percobaan penggunaan agen

sistemik pada pasien dengan metastasis otak, termasuk kemoterapi yang

biasa digunakan seperti cisplatin dan pemetrexed, cisplatin dan

vinorelbine, paclitaxel dan cisplatin, pemetrexed dan cisplatin, dan

temozolomide telah gagal menunjukkan tingkat respons yang

mengesankan.49

Identifikasi molekuler dari berbagai jenis kanker, khususnya pada

NSCLC, kanker payudara dan melanoma, telah menghasilkan ketersediaan

beberapa terapi baru. Molekul kecil dan/atau antibodi mampu secara

20
selektif menghambat berbagai jalur pensinyalan yang diaktifkan dan

memberikan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup pada

subkelompok pasien dengan NSCLC (seperti yang memiliki mutasi EGFR

atau translokasi ALK), kanker payudara (yang memiliki HER2 positif)

dan melanoma (pada pasien dengan penyakit mutan BRAFV600E-).

Upaya yang cukup besar telah diinvestasikan dalam mengembangkan agen

target baru yang memiliki penetrasi BBB yang lebih baik daripada

generasi sebelumnya dari terapi target ini karena pengakuan bahwa

metastasis otak tetap menjadi tantangan utama dalam pengelolaan

kanker.21

21
 BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan

Metastasis otak ditemukan pada sekitar 20% pasien dengan kanker sistemik,

dan kejadiannya terus meningkat. Metastasis otak merupakan jenis tumor otak

yang paling umum. Kanker paru-paru, payudara serta melanoma bertanggung

jawab atas tiga perempat lesi otak metastatik. Pasien dengan metastasis otak

sering menunjukkan manifestasi neurologis seperti sakit kepala, kejang, defisit

fokal, dan perubahan kognitif, yang sangat mengganggu kualitas hidup pasien.

Prognosis keseluruhan buruk dan bergantung pada usia, luas dan aktivitas

penyakit sistemik, jumlah metastasis otak. Pada sekitar setengah dari pasien,

terutama mereka dengan neoplasia sistemik yang meluas dan tidak terkontrol,

kematian dapat berhubungan langsung dengan lesi ekstrakranial, dan pengobatan

penyakit serebral tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara signifikan.

Dalam kasus seperti ini, tujuan pengobatan adalah untuk memperbaiki atau

menstabilkan defisit neurologis dan mempertahankan kualitas hidup.

Kortikosteroid dan WBRT dapat digunakan untuk tujuan ini. Sebaliknya, pasien

dengan jumlah metastasis otak yang terbatas, dan penyakit sistemik yang

terkontrol dapat memperoleh manfaat dari pengobatan lesi otak yang agresif.

Beberapa pilihan terapi dapat berupa kombinasi operasi, radioterapi, dan

kemoterapi.

22
 DAFTAR PUSTAKA

1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M et al. Global and regional burden of
disease and risk factors : systematic analysis of population health data.
Lancet 367: 1747–1757.
2. Jaime GR, Jerzy H. Neurologic Aspects of Systemic Disease Part III.
Handbook of Clinical Neurology, Vol. 121 (3rd series). Chapter 77. 2015
3. Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer Statistics, 2017. CA
Cancer J. Clin. 67, 7–30. 2017
4. Posner, J. B. & Chernik, N. L. Intracranial metastases from systemic
cancer. Adv. Neurol. 19, 579–592
5. Malladi, S. et al. Metastatic latency and immune evasion through autocrine
inhibition of WNT. Cell 165, 45–60. 2016
6. Nayak, L., Lee, E. Q. & Wen, P. Y. Epidemiology of brain metastases.
Curr. Oncol. Rep. 14, 48–54. 2012
7. Tabouret, E. et al. Recent trends in epidemiology of brain metastases: an
overview. Anticancer Res. 32, 4655–4662. 2012
8. Toyokawa, G., Seto, T., Takenoyama, M. & Ichinose, Y. Insights into
brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a
sanctuary? Cancer Metastasis Rev. 34, 797–805. 2015
9. Zhang, L. et al. Microenvironment-induced PTEN loss by exosomal
microRNA primes brain metastasis outgrowth. Nature 527, 100–104.
2015.
10. Berghoff, A. S. et al. Descriptive statistical analysis of a real life cohort of
2419 patients with brain metastases of solid cancers. ESMO Open 1,
e000024. 2016
11. Znaor, A., Lortet-Tieulent, J., Laversanne, M., Jemal, A. & Bray, F.
International variations and trends in renal cell carcinoma incidence and
mortality. Eur. Urol. 67, 519–530. 2015
12. DeAngelis LM, Posner JB. Intracranial metastases. In: LM DeAngelis, JB
Posner (Eds.), Neurologic 1154 J. GA´ LLEGO PE´REZ-LARRAYA
AND J. HILDEBRAND Complications of Cancer. Oxford University

23
 Press, New York, pp. 141–193. 2017
13. Nieder, C., Grosu, A. L. & Gaspar, L. E. Stereotactic radiosurgery (SRS)
for brain metastases: a systematic review. Radiat. Oncol. 9, 155. 2015
14. Forsyth PA, Posner JB. Headaches in patients with brain tumors: a study
of 111 patients. Neurology 43: 1678–1683.
15. Lynam LM, Lyons MK, Drazkowski JF et al. Frequency of seizures in
patients with newly diagnosed brain tumors: a retrospective review. Clin
Neurol Neurosurg 109: 634–638.
16. Kienast, Y. et al. Real-time imaging reveals the single steps of brain
metastasis formation. Nat. Med. 16, 116–122. 2018
17. Ekici, K. et al. Survival and prognostic factors in patients with brain
metastasis: single center experience. J. BUON 21, 958–963. 2016
18. Sperduto, P. W. et al. Estimating survival in patients with lung cancer and
brain metastases: an update of the graded prognostic assessment for lung
cancer using molecular markers (Lung-molGPA). JAMA Oncol. 3, 827–
831. 2016
19. Nathoo N, Chahlavi A, Barnett GH et al. Pathobiology of brain metastases.
J Clin Pathol 58: 237–242. 2015
20. Neal, M. T. et al. Predictors of survival, neurologic death, local failure, and
distant failure after gamma knife radiosurgery for melanoma brain
metastases. World Neurosurg. 82, 1250–1255. 2014
21. Murrell, D. H. et al. Understanding heterogeneity and permeability of
brain metastases in murine models of HER2-positive breast cancer through
magnetic resonance imaging: implications for detection and therapy.
Transl Oncol. 8, 176–184. 2015
22. Wesseling P, von Deimling A, Aldape KD. Metastatic tumours of the
CNS. In: DN Louis, H Ohgaki, OD Wiestler et al. (Eds.), WHO
Classification of Tumours of the Central Nervous System. International
Agency for Research on Cancer, Lyon, pp. 248–251.
23. Navi BB, Reichman JS, Berlin D et al. Intracerebral and subarachnoid
hemorrhage in patients with cancer. Neurology 74: 494–501. 2016
24. Jilaveanu, L. B. et al. PLEKHA5 as a biomarker and potential mediator of

24
 melanoma brain metastasis. Clin. Cancer Res. 21, 2138–2147. 2015
25. Venur, V. A. & Ahluwalia, M. S. Targeted therapy in brain metastases:
ready for primetime? Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book 35, e123–130.
2016
26. Soffietti, R., Ducati, A. & Rudà, R. Brain metastases. Handb. Clin. Neurol.
105, 747–755. 2013
27. Han, C. H. & Brastianos, P. K. Genetic characterization of brain
metastases in the era of targeted therapy. Front. Oncol. 7, 230. 2017
28. Jilaveanu, L. B. et al. PLEKHA5 as a biomarker and potential mediator of
melanoma brain metastasis. Clin. Cancer Res. 21, 2138–2147. 2015
29. Yeh, R. H. et al. Distinct MR imaging features of triple-negative breast
cancer with brain metastasis. J. Neuroimag. 25, 474–481. 2015
30. Soffietti, R. et al. Diagnosis and treatment of brain metastases from solid
tumors: guidelines from the European Association of Neuro-Oncology
(EANO). Neuro-oncology 19, 162–174. 2017
31. Berghoff, A. S. et al. Predictive molecular markers in metastases to the
central nervous system: recent advances and future avenues. Acta
Neuropathol. 128, 879–891. 2014
32. 26 Shi AA, Digumarthy SR, Temel JS, et al. Does initial staging or tumor
histology better identify asymptomatic brain metastases in patients with
non-small cell lung cancer? J Thorac Oncol. 1:205–10.
33. Heon S, Yeap BY, Britt GJ, et al. Development of central nervous system
metastases in patients with advanced non-small cell lung cancer and
somatic EGFR mutations treated with gefitinib or erlotinib. Clin Cancer
Res. 16:5873–82. 2018
34. Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HA, Twijnstra A. Incidence of brain
metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon,
kidney, and lung and melanoma. Cancer. 94:2698–705. 2017
35. Hung, M. H. et al. Effect of age and biological subtype on the risk and
timing of brain metastasis in breast cancer patients. PLOS ONE 9, e89389.
2014
36. Albiges L, Andre F, Balleyguier C, et al. Spectrum of breast cancer

25
 metastasis in BRCA1 mutation carriers: highly increased incidence of
brain metastases. Ann Oncol. 16:1846–7. 2016
37. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant
chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med.
353:1673–84. 2015
38. Sul J, Posner JB. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology.
Cancer Treat Res. 136:1–21. 2017
39. Dasgupta T, Brasfield R. Metastatic melanoma. A clinicopathological
study. Cancer. 1964;17:1323–39.
40. Daryanani D, Plukker JT, de Jong MA, et al. Increased incidence of brain
metastases in cutaneous head and neck melanoma. Melanoma Res.
15:119–124.57. 2015
41. Henry, M. N., Chen, Y. H., McFadden, C. D., Simedrea, F. C. & Foster, P.
J. In-vivo longitudinal MRI study: an assessment of melanoma brain
metastases in a clinically relevant mouse model. Melanoma Res. 25, 127–
137. 2015
42. Johnson JD, Young B. Demographics of brain metastasis. Neurosurg Clin
N Am. 7:337–44.
43. Yaeger, R. et al. RAS mutations affect pattern of metastatic spread and
increase propensity for brain metastasis in colorectal cancer. Cancer 121,
1195–1203. 2015
44. Wolf, A. et al. Toward the complete control of brain metastases using
surveillance screening and stereotactic radiosurgery. J. Neurosurg. 128,
23–31. 2017
45. Nieder, C., Grosu, A. L. & Gaspar, L. E. Stereotactic radiosurgery (SRS)
for brain metastases: a systematic review. Radiat. Oncol. 9, 155. 2014
46. Kong, X. et al. A meta-analysis: do prophylactic antiepileptic drugs in
patients with brain tumors decrease the incidence of seizures? Clin.
Neurol. Neurosurg. 134, 98–103. 2015
47. Kann, B. H., Park, H. S., Johnson, S. B., Chiang, V. L. & Yu, J. B.
Radiosurgery for brain metastases: changing practice patterns and
disparities in the United States. J. Natl Compr. Canc. Netw. 15, 1494–

26
 1502. 2017
48. Brown, P. D. et al. Effect of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole
brain radiation therapy on cognitive function in patients with 1 to 3 brain
metastases: a randomized clinical trial. JAMA 316, 401–409. 2016
49. Askoxylakis, V., Arvanitis, C. D., Wong, C. S. F., Ferraro, G. B. & Jain,
R. K. Emerging strategies for delivering antiangiogenic therapies to
primary and metastatic brain tumors. Adv. Drug Deliv. Rev. 119, 159–174.
2017
50. Thomas, E. M. et al. Comparison of plan quality and delivery time
between volumetric arc therapy (RapidArc) and gamma knife radiosurgery
for multiple cranial metastases. Neurosurgery 75, 409–417. 2015

27