LITERATUR RIVIEW

FARMASI PAGI

PERKEMBANGAN VAKSIN COVID-19

Dosen:

Khomaini Hasan, S.Si., Ph.D

Disusun Oleh:

Kelompok : 8 (Delapan)

Aisyah Rosmaulaya (0432950719009)

Aulia Veby Ananda (0432950719005)

Ni Luh Putu Dian (0432950719056)

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN BANI SALEH

JURUSAN FARMASI PROGRAM STUDI FARMASI S-1

BEKASI

2020
Tujuan Utama

Tujuannya adalah untuk menilai keamanan dan kemanjuran vaksin. Respon imun
humoral dan seluler terhadap vaksinasi akan dinilai sebagai titik akhir sekunder. Uji klinis
fase II yang direncanakan saat ini akan merekrut sukarelawan berusia antara 55 dan 70 tahun,
usia 70+, dan anak-anak usia 5 tahun - 12 tahun untuk menilai vaksin di seluruh demografi
yang lebih luas. Uji klinis fase III direncanakan untuk merekrut lebih dari 10.000 relawan
berusia di atas 18 tahun untuk menilai kemanjuran vaksin ChAdOx1 nCoV-19

Keamanan adalah tujuan utama vaksin yang diberikan kepada orang sehat, dan ada
risiko vaksinasi dapat membuat infeksi SARS-CoV-2 selanjutnya menjadi lebih parah. Hal
ini telah terjadi sebelumnya dengan vaksin yang didasarkan pada virus yang tidak aktif
secara utuh yang diformulasikan dalam tawas untuk virus corona pada kucing dan untuk
virus pernapasan lain yang tidak terkait pada anak-anak. Ada dua sindrom berbeda yang
sebelumnya terkait dengan penyakit yang ditingkatkan dengan vaksin (lihat tabel). Salah
satunya adalah peningkatan ketergantungan antibodi (ADE) ( 1) dan yang lainnya adalah
penyakit pernapasan ditingkatkan terkait vaksin (VAERD) ( 2). ADE adalah peningkatan
yang dimediasi oleh Fc (ujung ekor dari antibodi) yang biasanya terkait dengan flavivirus,
seperti virus dengue ( 3).
ADE diukur secara in vitro pada sel yang mengekspresikan reseptor Fc (FcRs) baik
secara alami atau melalui transfeksi. Mekanisme ADE melibatkan peningkatan efisiensi
pengikatan kompleks antibodi virus ke sel yang membawa FcR, yang memicu masuknya
virus. Ini lebih mungkin terjadi ketika antibodi yang diinduksi oleh vaksin gagal
menetralkan virus secara efektif karena konsentrasi atau afinitas yang tidak memadai atau
spesifisitas yang salah.
ADE telah dijelaskan untuk feline infectious peritonitis virus (FIPV), sebuah
coronavirus yang menargetkan makrofag untuk infeksi (tropisme) dan menyebabkan
penyakit mirip vaskulitis sistemik ( 4). Peningkatan penyakit yang dimediasi oleh
antibodi ditunjukkan setelah infeksi pada kucing yang sebelumnya divaksinasi dengan
virus inaktif yang adjuvan tawas. Meskipun tropisme seluler SARS-CoV2 belum
sepenuhnya ditentukan, itu adalah virus pernapasan, dan konsisten dengan virus korona
yang menyebabkan sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS-CoV) dan SARS.

Ringkasan

Sejak pemberitahuan Organisasi Kesehatan Dunia pertama pada 31 Desember 2019,

penyakit coronavirus 2019 (COVID-19), penyakit pernapasan yang disebabkan oleh virus
corona, sindrom pernapasan akut parah, coronavirus2 (SARS-CoV-2), telah bertanggung
jawab atas lebih dari empat juta infeksi yang dikonfirmasi dan hampir 300.000 kematian di
seluruh dunia. Pandemi telah menyebabkan lebih dari setengah populasi dunia hidup dalam
kondisi terkunci. Untuk memungkinkan kehidupan normal berlanjut, intervensi kesehatan
masyarakat akan diperlukan untuk mencegah gelombang infeksi lebih lanjut karena tindakan
penguncian dicabut.

Sebagai salah satu tindakan penanggulangan yang paling efektif melawan penyakit
menular, vaksin yang efektif dianggap penting untuk mengatasi pandemi COVID-19.
Menyusul publikasi urutan genom SARS-CoV-2, pengembangan vaksin telah dipercepat
dengan kecepatan yang belum pernah terjadi sebelumnya di seluruh dunia. Di sini kami
meninjau berbagai platform yang digunakan untuk mengembangkan vaksin, garis waktu
standar pengembangan dan bagaimana mereka dapat dipadatkan dalam situasi pandemi.
Kami fokus pada pengembangan vaksin di Inggris dan vaksin yang telah memasuki uji klinis
di seluruh dunia.

Desember 2019 menyaksikan wabah beta-coronavirus baru dari Wuhan, Cina. Virus
ini, Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sindrom pernapasan akut parah, dan sejenisnyapenyakit -
virus corona penyakit 2019(COVID-19) - menyebabkan penyakit mulai dari gangguan
pernapasan asimtomatik hingga parah, pneumonia, dan kematian. 1 Meskipun asal pastinya
tidak diketahui, SARS-CoV-2 berbagi homologi genetik dengan virus korona lain yang
ditemukan pada kelelawar dan dengan virus manusia yang paling dekat hubungannya, SARS-
CoV-1. 2,3 Beta-coronavirus adalah agen penyebab dari dua wabah sebelumnya di milenium
ini.

Wabah SARS-CoV-1 pada tahun 2003 menyebabkan patologi pernapasan yang

serupa dan menewaskan 8.098 kasus dan 774 kematian. 4,5SARS-CoV-1 berpotensi
mengalami penularan zoonosis antara kelelawar dan musang sebelum terinfeksi manusia
yang paling dekat hubungannya, SARS-CoV-1. 2,3 Beta-coronavirus adalah agen penyebab
dari dua wabah sebelumnya di milenium ini. Wabah SARS-CoV-1 pada tahun 2003
menyebabkan patologi pernapasan yang serupa dan menewaskan 8.098 kasus dan 774
kematian. 4,5SARS-CoV-1 berpotensi mengalami penularan zoonosis antara kelelawar dan
musang sebelum terinfeksi manusia.

Vaksinasi COVID-19

Vaksinasi dapat menghasilkan kekebalan jangka panjang dengan memaparkan

individu pada antigen, untuk mendorong perkembangan memori imunologis sebelum bertemu
dengan patogen hidup. Imunitas yang dihasilkan dapat dimediasi oleh induksi antibodi
humoral, dan / atau fungsi efektor sel-T seluler. Spike glycoprotein (S) adalah satu-satunya
protein permukaan virion SARS-CoV-2. 18 SARS-CoV-2 S memediasi masuknya virus ke
dalam sel inang melalui enzim 2 pengubah angiotensin, yang diekspresikan pada tingkat
tinggi di permukaan sel epitel paru. 19Saat ini, vaksin COVID-19 yang paling maju secara
klinis menargetkan S. Selain itu, struktur SARSCoV-2 S memiliki kesamaan dengan SARS-
CoV-1 S, target utama tanggapan kekebalan dan pengembangan vaksin untuk SARS. 20,21
Korelasi perlindungan terhadap SARS-CoV-2 belum sepenuhnya dipahami, jadi vaksinasi
mungkin perlu memberikan imunogenisitas humoral dan seluler yang kuat untuk
meningkatkan kemungkinan memicu perlindungan.Perlindungan humoral muncul melalui
pengenalan protein epitop struktural.

Pada infeksi SARS-CoV-2, antibodi paling sering dihasilkan untuk melawan protein S
dan nukleoprotein internal. 22 Vaksin SARSCoV-2 yang potensial idealnya akan
menghasilkan kekebalan humoral yang tahan lama dengan titer pelindung dari antibodi
penetral yang tidak menyebabkan peningkatan ketergantungan antibodi (ADE) setelah infeksi
ulang. ADE terjadi ketika antibodi terhadap patogen, atau antibodi reaktif silang terhadap
patogen yang terkait erat, memfasilitasi infeksi virus pada sel alih-alih melindungi inang dan
berkontribusi terhadap patologi yang memburuk. 23 ADE merugikan patogenesis SARS-
CoV-1 selama wabah 2002/03, 23 dan uji pra-klinis menunjukkan infeksi makrofag melalui
ADE, 24,25 dan pneumonia yang mematikan vaksin ini tidak menunjukkan patogenesis yang
diturunkan dari ADE, seluruh vaksin virus SARS-CoV-1 sebelumnya diujicobakan pada tikus
yang diinduksi imunopatologi yang diturunkan dari eosinofil pada tantangan virus, 27 dan
perubahan histopatologis yang digerakkan oleh Th2 di paru-paru

Petunjuk vaksin COVID-19

Pandemi COVID-19 telah mendorong penelitian dan pengembangan vaksin ke

wilayah yang belum pernah terjadi sebelumnya. Strategi penekanan non-klinis yang
melibatkan pelacakan kontak dan jarak sosial telah digunakan secara global dalam berbagai
tingkat. 17 Ada bukti yang berkembang bahwa intervensi ini memiliki dampak yang cukup
besar pada 'mempertajam kurva' epidemi, sehingga mengurangi beban pada sistem perawatan
kesehatan yang berlebihan, dan memberikan waktu untuk pengembangan vaksin dan
antivirus. Namun, tindakan merilekskan jarak sosial terlalu cepat dapat menyebabkan puncak
kedua dalam infeksi. 94 Sosial, ekonomi dan kesehatan

Platform mRNA

mRNA1273 (Moderna) dan BNT162 (BioNTech) Platform Moderna dan BioNTech

adalah molekul messenger RNA (mRNA) yang mengekspresikan SARS-CoV-2-S, yang
terkandung dalam nanopartikel lipid untuk memfasilitasi masuknya mRNA ke dalam sel
inang. 87,88 Begitu berada di dalam sel inang, protein S akan diekspresikan dan menginduksi
respons antibodi. Vaksin Moderna adalah yang pertama berkembang ke uji klinis fase I pada
manusia. 89 Platform Moderna telah digunakan dalam uji klinis fase I untuk beberapa
penyakit potensial pandemik, termasuk MERS, Zika (clinicaltrials.gov NCT04064905), dan
pandemi di flu.

Data fase I untuk vaksin pandemi flu yang difokuskan pada kelompok yang
divaksinasi dengan 25, 50 atau 100 µ g vaksin. Vaksin tersebut memiliki profil keamanan
yang baik dan menunjukkan serokonversi pada sukarelawan yang menerima dosis tertinggi.
Yang terpenting, 87% relawan yang mengalami serokonversi mengembangkan antibodi
penetral. Namun, platform tersebut tidak menghasilkan respons sitokin yang dimediasi sel
yang dapat diukur.

Platform untuk pengembangan vaksin COVID-19

Vaksin virion utuh (hidup dilemahkan dan dinonaktifkan)Vaksin hidup dilemahkan

(LAV) adalah virus yang membuat replikasi-tidak kompeten melalui perjalanan berulang
dalam kultur sel, dan vaksin yang tidak aktif menggunakan seluruh patogen yang biasanya
telah dibunuh oleh paparan bahan kimia (misalnya formaldehida) atau inaktivasi panas. 33
LAV bersifat imunogenik dan mereproduksi luasnya perlindungan imun humoral dan seluler
yang akan dihasilkan oleh infeksi virus hidup; 32,33 namun, vaksin yang tidak aktif
umumnya kurang imunogenik dan membutuhkan lebih dari satu dosis atau bahan tambahan
tambahan. 34Masalah keamanan berkenaan dengan generasi dan pelemahan berikutnya dari
virus, dengan potensi aktivasi kembali pada individu yang divaksinasi, berarti LAV bukanlah
strategi vaksin yang dapat dipertahankan untuk virus yang sangat patogen. 33,35 Hal ini juga
mencegah imunisasi individu dengan sistem kekebalan yang lemah yang berisiko lebih lanjut
terkena penyakit jika patogen kembali.

Dari perspektif distribusi vaksin, LAV umumnya disimpan dalam lemari es untuk
menjaga imunogenisitas, yang mungkin menjadi masalah di negara-negara yang tidak dapat
mempertahankan distribusi rantai dingin. 34,36Vaksin hidup yang dilemahkan untuk SARS-
CoV-1 diuji dalam uji praklinis. 37 Saat ini ada satu perusahaan, Codagenix (Farmingdale,
NY), mengusulkan 'virus' SARS-CoV-2 buatan laboratorium yang dirancang secara
komputasi dan bersifat imunogenik tetapi tidak patogen. 38 SinoVac (Beijing, Cina)
menunjukkan keamanan dan imunogenisitas dari vaksin SARS-CoV-1 yang tidak aktif dalam
uji coba fase I, 39 dan telah menentukan kemanjuran vaksin SARSCoV-2 yang dilemahkan
formalin pada kera rheus

virus hidup patogen. 33,41 Vaksin subunit terutama menghasilkan respons antibodi
humoral, dan sebagian besar diberikan dengan adjuvan, yang merupakan prasyarat untuk
merangsang respons imun yang kuat dan menghasilkan memori imun berkualitas lebih tinggi
di kompartemen humoral dan seluler. Namun, pemasukan bahan pembantu dapat
meningkatkan reaktogenisitas dan biaya produksi, yang merupakan pertimbangan penting. 41
Partikel mirip virus (VLP) adalah jenis vaksin subunit yang menghadirkan banyak salinan
antigen yang relevan dalam struktur mirip virus tiga dimensi, dan mungkin cukup
imunogenik sehingga tidak memerlukan penyertaan ajuvan. 41

#Vaksin subunit

adalah teknologi vaksin yang menarik untuk pengembangan vaksin yang cepat, dan banyak
institusi di seluruh dunia sedang mengembangkan vaksin berbasis subunit protein (Tabel 1).
Mereka dapat ditingkatkan untuk produksi massal dengan standar praktik manufaktur yang
baik (GMP), 42 dan distribusi kurang bergantung pada sistem rantai dingin. 34 Namun,
mereka dapat memerlukan proses manufaktur yang dipesan lebih dahulu, yang dapat
meningkatkan biaya, dan mungkin memerlukan ekspresi dan pengoptimalan sel mamalia
yang spesifik. 18,43

# Vaksin subunit protein

Vaksin subunit protein termasuk protein antigenik yang diduga menginduksi respon imun
pelindung. Jenis vaksin ini diproduksi in vitro dan menghindari penanganan yang tinggi
# Vaksin asam nukleat

Mirip dengan vaksin subunit, protein spesifik dari patogen target dipilih untuk epitop
imunogeniknya; namun, protein ini dikirim sebagai DNA plasmid atau urutan RNA. 44,45
Setelah vaksinasi, sel inang memproduksi protein patogen, yang dikenali oleh sistem
kekebalan sebagai protein asing dan menghasilkan respons imun. 44 Vaksin RNA non-
kapsulasi segera dikeluarkan oleh sel inang setelah injeksi, sehingga kemajuan teknologi
pengiriman, termasuk enkapsulasi RNA dalam liposom, telah dikembangkan untuk
menghindari degradasi. 46Vaksin RNA telah terbukti menginduksi antibodi antigen spesifik
dan respons sel T polifungsional dalam uji klinis fase I dari vaksin kanker, 46 dan antibodi
fungsional melawan glikoprotein virus rabies; 47 namun, saat ini tidak ada vaksin RNA
berlisensi untuk manusia. Meskipun vaksin DNA bersifat imunogenik pada model hewan
kecil, vaksin tersebut menunjukkan imunogenisitas yang lebih rendah dalam uji klinis pada
manusia dan memerlukan adjuvan atau beberapa dosis. 34,48 Empat vaksin DNA tersedia
untuk digunakan pada hewan; 46 namun, saat ini tidak ada lisensi untuk manusia. 49Ada
beberapa vaksin asam nukleat yang sedang dikembangkan untuk profilaksis COVID-19
(Tabel 1). Vaksin asam nukleat relatif murah dan cepat untuk diproduksi, dengan
kemungkinan untuk memproduksi produk GMP skala besar secara massal.

# Vaksin vektor virus rekombinan

Untuk setiap kategori vaksin yang terdaftar, tabel memberikan contoh vaksin berlisensi dan
institusi yang mengembangkan vaksin COVID19 eksperimental. Vaksin vektor virus
rekombinan menggunakan imunitas bawaan inang untuk menghasilkan imunogenisitas
adjuvan sendiri, sambil memunculkan respons imun yang ditargetkan meliputi :

Fase I: Eksperimen pertama pada manusia pada sejumlah kecil sukarelawan sehat, yang
belum terpaparke patogen. Percobaan berfokus pada keamanan dan imunogenisitas vaksin.

Tahap II: Vaksin yang berhasil di tahap I pindah ke uji coba tahap II. Uji

Diunduh dari http://science.sciencemag.org/ pada 10 Mei 2020

coba fase II memiliki fokus yang lebih besar padaimunogenisitas vaksin dan memperluas
kohort di seluruh populasi yang lebih luas, memungkinkan respons imun dianalisis
berdasarkan usia, jenis kelamin, etnis, dan variabel lain. Kemanjuran juga dapat dinilai pada
tahap ini, dengan studi infeksi mikroba terkontrol pada manusia memberikan indikasi awal
yang berguna tentang kemanjuran potensial untuk penyakit di mana model studi infeksi
mikroba manusia terkontrol yang kuat tersedia.

Fase III: kemanjuran vaksin dinilai pada populasi yang lebih besar.

Studi fase III mendaftarkan peserta yang cukuppeserta untuk memastikan kekuatan statistik
untuk menilai apakah respon imun yang dirangsang oleh vaksin cukup untuk melindungi
terhadap penyakit. Titik akhir klinis dari studi vaksin fase III sering ditentukan oleh
pengurangan jumlah kasus atau tingkat keparahan penyakit dalam kohort dan membutuhkan
wabah aktif. Fase tumpang tindihUji coba vaksin sangat mahal, mewakili risiko keuangan
yang sangat besar, dan karena itu jadwal pemberian vaksin sangat ekstensif. Diperkirakan
biayanya US $ 31 - 68 juta untuk membawa seorang kandidat ke akhir uji coba fase IIa. 69
Percepatan etis uji coba dapat dicapai dengan melakukan studi fase I / II dan fase II / III
secara paralel setelah data yang memadai telah diekstraksi dari fase sebelumnya. 70 Hal ini
dapat menimbulkan risiko yang lebih besar dari investor komersial dan oleh karena itu
memerlukan organisasi filantropi seperti Koalisi untuk Inovasi Kesiapsiagaan Epidemi
(CEPI) dan lainnya untuk mendanai fase paralel untuk mempercepat pengembangan vaksin
melalui uji klinis dengan kecepatan tinggi. 70 Pengembangan vaksin COVID-19: perspektif
Inggris Terdapat sejumlah vaksin COVID-19 yang sedang dikembangkan secara klinis di
lembaga penelitian di Inggris, setidaknya tiga di antaranya berada pada tahap praklinis, dan
salah satunya telah berkembang menjadi perekrutan uji klinis

Pengembangan cepat vaksin untuk mencegah penyakit coronavirus 19 (COVID-19)

adalah keharusan global, dan menentukan taruhan dan potensi rintangan sangat penting
karena keputusan peraturan dan medis didasarkan pada manfaat: perhitungan risiko.
Kemampuan virus untuk mencapai penyebaran pandemi berkurang dengan menetapkan
tingkat kekebalan komunitas (kawanan) yang lebih tinggi, dan pertanyaan kuncinya adalah
apakah perlindungan terhadap sindrom pernafasan akut yang parah-coronavirus 2 (SARS-
CoV-2) akan terjadi dengan penyebaran luas vaksin yang efektif atau dengan gelombang
infeksi berulang selama beberapa tahun berikutnya hingga ~ 60 hingga 70% orang
mengembangkan kekebalan. Karena populasi manusia naif terhadap SARS-CoV-2,
konsekuensi dari epidemi yang berulang adalah kematian yang sangat tinggi, gangguan
ekonomi yang parah, dan penyesuaian besar pada cara hidup kita. Karena itu,

Pengembangan vaksin biasanya diukur dalam beberapa dekade, sehingga memiliki

akses ke vaksin yang disetujui yang tersedia untuk distribusi skala besar sebelum akhir
2020 atau bahkan 2021 akan menjadi hal yang belum pernah terjadi sebelumnya. Namun,
platform manufaktur baru, desain antigen berbasis struktur, biologi komputasi, rekayasa
protein, dan sintesis gen telah menyediakan alat untuk membuat vaksin dengan kecepatan
dan presisi. Vaksin antivirus dapat diklasifikasikan menjadi dua kategori besar. Vaksin
berbasis gen mengirimkan urutan gen yang menyandikan antigen protein yang diproduksi
oleh sel inang. Ini termasuk vaksin livevirus, vektor vaksin rekombinan, atau vaksin asam
nukleat. Vaksin berbasis protein mencakup virus yang tidak diaktifkan secara keseluruhan,
protein atau subdomain virus individu, atau protein virus yang dirakit sebagai partikel, yang
semuanya diproduksi secara in vitro. Vektor vaksin rekombinan dan vaksin asam nukleat
paling cocok untuk kecepatan karena dapat lebih mudah diadaptasi ke teknologi pabrikan
platform di mana rantai pasokan hulu dan proses hilir sama untuk setiap produk. Presisi
dicapai dengan mengetahui struktur atom antigen vaksin dan bahwa epitop yang ditargetkan
diawetkan dalam vaksin.
Untuk vaksin apa pun yang bermaksud menghasilkan imunitas yang dimediasi oleh
antibodi, pengiriman protein yang sesuai secara konformasional sangat penting. Protein
lonjakan CoV ditampilkan di permukaan virus dan melakukan entri virus. Ini
menyelesaikan ini dengan menjalani pengaturan ulang besar-besaran yang menarik virus
dan infeksi epitel pernafasan menghasilkan patogenesis yang sangat berbeda dengan FIPV
makrofag-tropik. ADE terbukti terjadi untuk SARS-CoV-1 in vitro dalam garis sel limfoma
sel B manusia yang mengandung FcR dan berdasarkan deteksi fragmen gen virus dengan
polymerase chain reaction (PCR). Namun, tidak ada data eksperimental in vivo yang
menunjukkan bahwa jenis entri yang dimediasi antibodi ini relevan dengan patofisiologi
virus korona pernapasan seperti SARS-CoV-1, dan bahkan secara in vitro, tidak ada virus
menular yang dihasilkan, menunjukkan siklus replikasi yang gagal ( 5).
VAERD adalah sindrom klinis yang berbeda yang terjadi pada anak-anak di tahun 1960-an
ketika vaksin virus yang tidak aktif secara keseluruhan untuk campak dan virus pernapasan
(RSV) diuji ( 6, 7). Imunisasi dengan dosis terbatas antigen RSV, terutama dengan antigen
yang tidak sesuai secara konformasi, dapat mengakibatkan dua jenis fenomena imunologi
utama yang berkorelasi dengan penyakit pernapasan yang ditingkatkan (ERD). Salah satunya
adalah rasio antibodi pengikat terhadap antibodi penetral yang relatif tinggi. Memiliki
sejumlah besar antibodi yang mengikat, tetapi tidak menetralkan, virus dengan adanya viral
load yang tinggi berpotensi mengakibatkan pengendapan kompleks kekebalan dan aktivasi
komplemen. Hal ini ditunjukkan pada saluran udara kecil bayi selama uji coba vaksin RSV
yang diinaktivasi formalin (FI) pada tahun 1966 dan berkontribusi pada inflamasi dan
obstruksi jalan napas ( 8). Fenomena serupa terjadi setelah infeksi campak pada kera Rhesus
yang diimunisasi dengan vaksin virus campak yang tidak aktif secara utuh ( 9).
Pengamatan lainnya adalah bahwa imunisasi dengan vaksin virus wholeinactivated
yang diikuti dengan infeksi RSV dapat mengakibatkan inflamasi alergi ( 10). Respons
yang menonjolkan produksi sitokin interleukin-4 (IL-4), IL-5, dan IL13 menghasilkan
peningkatan produksi lendir, perekrutan eosinofil, hiperresponsif jalan napas, dan
sitolitik yang dilemahkan.
Aktivitas sel T, secara kolektif dikenal sebagai sel T pembantu 2 (T H. 2) respon imun.
Peristiwa ini meningkatkan disfungsi saluran napas
dan menunda pembersihan virus. Oleh karena itu, hindari T H. Respons imun yang bias 2
mungkin penting, terutama pada
fants dengan saluran udara kecil yang dapat dengan mudah terhalang. Pada kohort termuda
anak-anak yang menerima vaksin FI-RSV, 80% dari mereka yang terinfeksi memerlukan
rawat inap dibandingkan dengan 5% penerima plasebo ( 7). Pada histopatologi paru kedua
anak yang meninggal tersebut, terdapat respon leukosit polimorfonuklear yang melimpah di
paru-paru termasuk eosinofil. Ini sesuai dengan temuan pada model hewan dari T H. Respons
sel T CD4 + bias 2 terkait dengan FI-RSV dan VAERD

Penelitian vaksin COVID-19 praklinis

Vaksin RNA self-amplifying yang mengkode SARS-CoV-2-S sedang dikembangkan

di Imperial College, London. Vaksin RNA yang menguatkan sendiri sebelumnya untuk
melawan virus influenza A haemagglutinin dan Toxoplasma gondii NTPase-II telah
menginduksi imunogenisitas seluler dan humoral pada tikus, 71,72 dan uji klinis pertama di
kelas menggunakan self antigen patogen yang dikodekan secara genetik. 51 'Tulang
punggung' vektor virus dibangun dari virus yang dimodifikasi secara genetik, 52 Contohnya
adalah adenovirus, poxviruses dan vesicular stomatitis virus (VSV). 52,53 Vektor ini
biasanya memiliki situs penyisipan untuk gen patogen target, yang diekspresikan secara
intraseluler di dalam inang setelah vaksinasi. Pertimbangan penting untuk pengembangan
vaksin vektor virus adalah pembentukan kekebalan terhadap vektor, yang dapat menghambat
respons spesifik antigen pada vaksinasi tambahan.

Namun, laporan dari studi praklinis dan klinis menunjukkan perlindungan yang
memadai dapat diperoleh dari dosis tunggal. Human adenoviruses (hAds) adalah vektor virus
yang sering digunakan yang bersirkulasi dengan frekuensi tinggi di sebagian besar populasi,
berkontribusi terhadap variabel demografis namun signifikan terhadap kekebalan yang sudah
ada sebelumnya yang dapat mengurangi kemanjuran vaksin. 5Vektor yang dibangun dari
simpanse adenovirus (ChAd) dikembangkan untuk memperoleh imunogenisitas yang serupa
atau lebih unggul dari vektor hAd, sementara secara signifikan mengurangi seroprevalensi
dan karenanya menetralkan antibodi di sebagian besar populasi. Dalam studi praklinis, vektor
ChAd telah mendemonstrasikan kemanjuran hingga 100% dengan satu vaksinasi terhadap
beberapa patogen yang muncul. 56,59 Uji klinis telah menetapkan bahwa vektor ChAd juga
memiliki profil keamanan yang baik dan imunogenisitas untuk virus influenza A, Virus
Ebola(EBOV), 61 dan MERS-CoV

Mendefinisikan parameter imunologi VAERD pada model hewan RSV menunda

keterlibatan industri ekstensif dalam pengembangan vaksin hingga ~ 30 tahun.
Meskipun risiko potensial dari antibodi yang diinduksi oleh vaksin atau respon sel T
yang mengarah pada respon yang merugikan terhadap infeksi SARS-CoV-2 alami
harus dievaluasi dengan hati-hati, ada juga risiko penundaan uji klinis demi evaluasi
berkepanjangan vaksin pada model hewan yang tidak sepenuhnya merekapitulasi
patogenesis penyakit pada manusia.
Di tengah pandemi, adalah wajar untuk mensyaratkan kualitas tertentu pada
kandidat vaksin seperti yang dijelaskan di atas dan untuk memulai uji klinis fase 1
berdasarkan imunogenisitas awal pada hewan dan uji coba yang diperluas berdasarkan
imunogenisitas manusia dan bukti perlindungan pada model hewan. Membenarkan
perluasan ke ribuan subjek dalam uji kemanjuran (yaitu, uji coba fase 2 dan 3) dapat
mencakup bukti tambahan tentang keamanan vaksin pada hewan yang diimunisasi
dengan membatasi dosis vaksin dan terobosan infeksi setelah tantangan SARS-CoV-2.
Evaluasi yang bijaksana terhadap calon vaksin pada orang dewasa yang sehat secara
paralel dengan studi vaksin pada model hewan dan pengembangan proses yang
kebetulan untuk meningkatkan kapasitas produksi memberikan jalan ke depan dengan
risiko minimal untuk subjek manusia dan potensi manfaat yang sangat besar melalui
ketersediaan vaksin COVID-19 yang dipercepat. Mendefinisikan parameter imunologi
VAERD pada model hewan RSV menunda keterlibatan industri ekstensif dalam
pengembangan vaksin hingga ~ 30 tahun. Meskipun risiko potensial dari antibodi yang
diinduksi oleh vaksin atau respon sel T yang mengarah pada respon yang merugikan
terhadap infeksi SARS-CoV-2 alami harus dievaluasi dengan hati-hati, ada juga risiko
penundaan uji klinis demi evaluasi berkepanjangan vaksin pada model hewan yang
tidak sepenuhnya merekapitulasi patogenesis penyakit pada manusia. Di tengah
pandemi, adalah wajar untuk mensyaratkan kualitas tertentu pada kandidat vaksin
seperti yang dijelaskan di atas dan untuk memulai uji klinis fase 1 berdasarkan
imunogenisitas awal pada hewan dan uji coba yang diperluas berdasarkan
imunogenisitas manusia dan bukti perlindungan pada model hewan. Membenarkan
perluasan ke ribuan subjek dalam uji kemanjuran (yaitu, uji coba fase 2 dan 3) dapat
mencakup bukti tambahan tentang keamanan vaksin pada hewan yang diimunisasi
dengan membatasi dosis vaksin dan terobosan infeksi setelah tantangan SARS-CoV-2.
Evaluasi yang bijaksana terhadap calon vaksin pada orang dewasa yang sehat secara
paralel dengan studi vaksin pada model hewan dan pengembangan proses yang kebetulan
untuk meningkatkan kapasitas produksi memberikan jalan ke depan dengan risiko
minimal untuk subjek manusia dan potensi manfaat yang sangat besar melalui
ketersediaan vaksin COVID-19 yang dipercepat.

Uji klinis vaksin COVID-19

Vaksin COVID-19 Universitas Oxford baru-baru ini memasuki uji klinis di

Inggris .Pendekatan ini, menggunakan teknologi vaksin vektor virus, dipimpin oleh Jenner
Institute dan Oxford Vaccine Group. 78 Vaksin tersebut, yang dikenal sebagai ChAdOx1
nCOV-19, menggunakan vektor virus ChAd yang kekurangan replikasi untuk menyandikan
SARS-CoV-2- S. ChAdOx1 diturunkan dari isolat ChAd Y25 79 dan telah diuji dalam
banyak uji praklinis dan klinis, menunjukkan keamanan dengan imunogenisitas humoral dan
seluler yang kuat serta perlindungan yang tahan lama. 80 - 82 Pada awal wabah SARS-CoV-
2, Jenner Institute sedang melakukan pengembangan vaksin CoV melawan MERS-CoV
dengan uji klinis kolaboratif ChAdOx1-MERS-CoV fase I di Oxford dan Kerajaan Arab
Saudi. 83,84 Skrining, rekrutmen dan vaksinasi untuk uji klinis fase I / II ChAdOx1 nCoV-19
saat ini sedang berlangsung dan pada saat penulisan, sekitar 900 relawan sehat berusia 18
tahun - 55 tahun telah divaksinasi dengan 5 9 10 10 partikel virus. ChAdOx1 nCoV-19 atau
vaksin Meningitis-ACWY melalui vaksinasi intramuskular, dengan rasio acak 1: 1 dari uji
coba vaksin dengan kontrol (clinicaltria ls.gov: NCT04324606).

Vaksin DNA

INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals) dan bacTRL-Spike (Symvivo Corporation)INO-

4800, dan vaksin Inovio sebelumnya INO-4700, masing-masing mengekspresikan SARS-
CoV-2-S atau MERS-CoV-S dalam vektor vaksin DNA yang identik. 91 Vaksin diberikan
melalui injeksi ntramuskular, diikuti dengan elektroporasi tempat injeksi. Kebutuhan
elektroporasi dapat membatasi kemampuan INO-4800 untuk diperluas ke skala yang
dibutuhkan untuk pandemi global dan mungkin sulit untuk diberikan di seluruh dunia.INO-
4700 menunjukkan imunogenisitas yang menjanjikan dalam uji klinis fase I setelah beberapa
kali imunisasi. 92 Percobaan ini memberikan tiga dosis vaksin, dan dibagi menjadi kelompok
tinggi, sedang dan rendah. Serokonversi awal memuncak pada 86% dari total kelompok
sebelum turun sedikit pada titik akhir percobaan. Titer antibodi penetral menunjukkan pola
yang sama, memuncak pada 43% dari kohort 2 minggu setelah vaksinasiakhir, sebelum
terdeteksi hanya pada 3% kohort di titik akhir uji coba. Tujuh puluh enam persen dari total
kelompok juga menunjukkan interferon- c Respon sel-T terhadap peptida spesifik MERS.
92Model hewan pra-klinis INO-4800 telah diterbitkan dalam pra-cetak.

Ini menunjukkan serokonversi pada semua hewan dan interferon sel T yang kuat- c
tanggapan 10 hari setelah vaksinasi terhadap peptida yang mencakup SARSCoV-2-S
Platform bacTRL dari Symvivo Corporation menggunakan probiotik yang direkayasa Bi fi
dobacterium longum untuk mengirimkan vaksin DNA yang mengekspresikan SARS-CoV-2-
S ke dalam sel usus. Uji coba fase I vaksin COVID-19 juga akan menjadi studi pertama
tentang platform bacTRL, jadi tidak ada data imunologi

Vaksin yang tidak aktif

SARS-CoV-2 yang tidak aktif (Penelitian dan Pengembangan Sinovac) Sinovac telah
menerbitkan data praklinis tentang kemanjuran vaksin SARS-CoV-2 yang dilemahkan dalam
model tantangan kera. 40 Kera rhesus menerima tiga dosis vaksin, baik 3 atau 6 µ g dengan
interval 1 minggu. Titer IgG dan antibodi penetral setelah vaksinasi ketiga serupa dengan
yang diinduksi oleh infeksi alami pada pasien yang sembuh. Respons sel-T tidak dilaporkan.
Kera ditantang 8 hari setelah vaksinasi ketiga dan menunjukkan penurunan viral load
dibandingkan dengan hewan yang tidak divaksinasi; yang menggembirakan, tidak ada bukti
ADE atau respons imun miring Th2 pada hewan yang divaksinasi.
Apa yang dibutuhkan dari vaksin untuk COVID-19?

Pengungkapan Kandidat vaksin COVID-19 yang ideal akan memiliki profil

keamanan dan imunogenisitas yang baik di semua kelompok usia dan demografi termasuk
wanita hamil dan individu dengan gangguan kekebalan, dan akan menghasilkan kekebalan
seluler dan humoral yang kuat dengan satu vaksinasi, yang berpotensi dapat ditingkatkan
untuk memori jangka panjang daya tahan. 52,63 Kemanjuran tembakan tunggal ditunjukkan
dalam uji klinis selama paruh kedua tahun 2013 - Wabah EBOV 2016, di mana satu vaksinasi
rVSV-ZEBOV memberikan perlindungan hingga 100% selama setidaknya 84 hari. 55 Vaksin
vektor ChAd (ChAd3 EBOZ GP) menyebabkan imunogenisitas yang serupa, juga dengan
dosis tunggal, menunjukkan bahwa beberapa vaksin vektor virus efektif dalam mendorong
tingkat kekebalan yang tinggi setelah satu dosis.

Kemanjuran perlindungan dosis tunggal akan menawarkan perlindungan yang cepat

bagi pekerja perawatan kesehatan garis depan dan mereka yang berada dalam kontak dekat
dengan individu yang terinfeksi, dengan vaksin penguat tambahan untuk memperpanjang
durasi imunogenisitas jika diperlukan. 97 Keprihatinan publik seputar keamanan vaksin
mungkin meningkat selama wabah patogen yang tidak diketahui dan pelaporan ilmiah yang
tidak jelas. Keraguan vaksin karena risiko yang dirasakan adalah fenomena yang diamati
secara global, 99 dan kehati-hatian harus diberikan untuk memastikan bahwa publik
mengetahui bahwa persyaratan keamanan dan peraturan lengkap dari vaksin baru dan yang
dikembangkan dengan cepat untuk melawan SARS CoV-2 telah diselesaikan dengan hati-
hati.