BEDAH BUKU MIMS BAB 4

Encounter of Microbes
with Phagocytic Cells
PERTEMUAN MIKROBA
DENGAN SEL FAGOSITIK

Disusun Oleh :
Farah Al Farisi (114122504)
Erwin Sutejo (114122508)
M. Hasan Andryanto (114122505)
Outline
1. Introduction
2. Cell biology of phagocytosis
3. Phagocytosis in polymorphonuclear leucocytes
4. Phagocytosis in macrophages
5. Microbial strategy in relation to phagocytes
6. Growth in the phagocytic cell
7. Killing the phagocyte
8. Entry into host cell other than by phagocytosis
9. Consequences of defects in the phagocytic
cell
 1. INTRODUCTION

Neutrofil
Makrofag (70%)

Sel Fagosit Eusofil

(1%)
Polymorfonuklear
Leukosit
Basofil
(0,5%)

Fagosit adalah bagian paling kuat dan terpenting dari

pertahanan bawaan inang yang dapat beroperasi tanpa penundaan.
Terdapat 2 jenis utama sel fagositik, makrofag dan leukosit
polimorfonuklear yang meliputi neutrofil, eosinofil, basofil, dan sel
mast.
 Neutrofil muncul di sumsum tulang dan
terus menerus dibuang dalam jumlah besar ke
dalam darah. 3x10^10 Neutrofil yang ada
dalam darah manusia normal menjalankan
fungsinya setelah meninggalkan sirkulasi dan
memasuki tempat peradangan.
Monosit adalah prekursor makrofag yang
bersirkulasi.
Makrofag adalah kelompok sel heterogen
yang tersebar luas di seluruh tubuh, di mana
mereka melayani berbagai fungsi selain
fagositosis.
Makrofag yang melapisi sinus getah
bening di kelenjar getah bening memantau
getah bening, dan makrofag alveolar di
paru-paru memantau isi alveolar. Rongga
peritoneum dan pleura juga mengandung
sejumlah besar makrofag.
Fagositosis adalah tipe dasar fungsi
sel dan tidak terbatas pada makrofag dan
neutrofil.
 2. Sel Biologis Fagositosis

Pinositosis dan receptor-mediated endocytosis

•Pinositosis (ambilan cairan dan solut)
•Mekanismenya bergantung dengan clathrin
•Tidak bergantung dengan polimerisasi aktin

Fagositosis
•Fagositosis (partikel besar)
•Tidak bergantung dengan clathrin
•Bergantung pada aktin
•Prosesnya melibatkan detail molekular
 Fagositosis adalah peristiwa yang
dimediasi aktin yang melibatkan deteksi
pola molekul terkait patogen (PAMP) oleh
reseptor pengenalan pola (PRR) yang
terletak di membran plasma fagosit.
PAMP dapat berupa karbohidrat,
Serum, plasma lipopolisakarida (LPS) atau lipoprotein dan
membran & Pattern recognition ditemukan pada bakteri dan jamur, atau
sitoplasma dari receptors (PRRs) dsRNA yang berasosiasi dengan virus. PRR
fagosit ditemukan dalam serum, pada membran
plasma dan dalam sitoplasma fagosit.

Detection of
Actin mediated Pathogenassociated
Fagositosis
event molecular patterns
(PAMPs)

Reseptor karbohidrat, reseptor Toll-like carbohydrate,

(TLRs). Ada beberapa contoh yang terakhir, termasuk lipopolysaccharid
TLR4 yang berikatan dengan LPS, TLR5 yang es (LPS) / dsRNA Virus
berikatan dengan flagellin dan TLR3 yang lipoprotein
berinteraksi dengan dsRNA virus. bacteria & fungi
 Struktur lain yang muncul dalam fagosit
selama fagositosis adalah inflamasom. Sejauh
ini ada enam inflamasom yang dijelaskan,
masing-masing terdiri dari reseptor sensor,
ASC adaptor, dan protein pro-caspase-1.

Struktur Lain yang Muncul 1. Sensor reseptor

di Fagosit Selama 2. ACS adaptor
Fagositosis -> 3. Pro capcase 1
Inflammasomes protein

Capcase 1
Setelah aktivasi, inflammosom
memicu caspase-1 untuk menjalani
pembelahan autokatalitik yang pada
IL-1B IL-18
gilirannya membelah bentuk pro IL-1b
dan IL-18, yang mengarah ke asal-usul
sitokin proinflamasi. Selain itu,
caspase-1 juga dapat menginduksi 1. Pro inflammatory
suatu bentuk kematian sel inflamasi sitokin
yang disebut piroptosis. 2. Piroptosis
3. Fagositosis Pada Leukosit
Polimorfonuklear

1. Neutrofil (70%)

2. Eosinofil (1%)

3. Basofil (0,5%)
 NEUTROFIL
Tidak memiliki mitokondria namun memiliki cukup
banyak glikogen sebagai sumber energi yang dapat
digunakan pada kondisi anaerobik
Terdiri 2 atau 3 tipe granul yang memiliki enzim,
antara lain: peroksidase, alkalin fosfatase, asam
fosfatase, ribonuklease, deoksi-ribonuklease,
nukleotidase, glucuronidase, lisosim, dan cathepsins Primary
Neutrofil mengandung peptida kationik dengan (Azurphil)
komposisi 30-33 asam amino (kaya akan sistein dan
arginin) dan memiliki aktivitas seperti AB (disebut Tipe dari Secondary
defensin) Granul (Spesific)
Tersier
Neutrofil (Geatinase)
(70%)

Kation Activity
Peptida Antibiotic

Neutrofil terdiri dari 70% dari total leukosit dalam darah. Aktif melawan berbagai
patogen seperti Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Cryptococcus
neoformans, virus Herpes simplex, virus Influenza dan HIV.
 EOSINOFIL
Kurang efektif dalam proses fagositosis dan membunuh
bakteri namun secara aktif memfagositosis kompleks
imun
Terdapat 300-500 eosinofil pada jaringan
ekstravaskular, terutama jaringan submukosa intestinal
dan saluran pernafasan
Granul eosinofil mengandung berbagai enzim,
penghambat mediator inflamasi (histamin, kinin, dan
serotonin), 5 kationik protein, dan protein dasar Histamin
Peningkatan jumlah eosinofil à infeksi parasit dan alergi.
Eosinofil menuju jaringan karena adanya faktor Blocker
kemotaktik dari sel mast Mediator Kinin
Memiliki 2 reseptor yaitu C3b dan Fc untuk membunuh
Inflamasi
bakteri dengan komplek imun
Beberapa Serotonin
macam enzim
Eosinofil (1%)
5 Protein
kation

Major basic
protein
Eosinofil mengandung 1% leukosit
 BASOFIL
Granul basofil kaya akan kandungan histamin
dan heparin. Basofil ini mirip dengan sel mast
pada jaringan submukosa dan pembuluh
darah.
Basofil memiliki reseptor Fc untuk antibodi
IgE à reaksi alergi

Histamin
Allergic
Basofil (0,5%) Inflamatory
Changes

Heparin

Basofil membentuk 0,5% dari total leukosit darah.

Basis Biokimia dalam membunuh bakteri dan mikroorganisme lain.

Oksigen
Dependent

Biokimia

Oksigen
Independent
Oksigen Dependent

Oksigen yang dihasilkan menimbulkan superoksida

dengan penambahan satu elektron, dan dua molekul
superoksida dapat berinteraksi (dismutate) dan membentuk
hidrogen peroksida, baik secara spontan atau dengan bantuan
superoksida dismutase (SOD). Hidrogen peroksida pada
gilirannya dapat dikurangi untuk memberikan radikal hidroksil
(OH).

Mengalami halogenasi yang dimediasi myeloperoxidase

untuk menghasilkan hipoklorit (OCl2) yang tidak hanya
mengganggu dinding sel bakteri dengan halogenasi tetapi juga
bereaksi dengan H2O2 untuk membentuk oksigen singlet, yang
antimikroba.

Radikal hidroksil bebas (OH ) dan superoksida (O2 ),

H2O2, OC12 dan oksigen singlet (ÿg'O2) semuanya diproduksi
dalam neutrofil di membran fagosom, sebagian besar melalui
rantai transpor elektron, dan melibatkan sitokrom b. .
Oksigen Independent
Mekanisme pembunuhan tanpa oksigen yang
paling ampuh adalah bakterisida/ permeabilitas
peningkat protein (BPI), yang aktif pada konsentrasi
picomolar. Ini mengikat LPS pada bakteri Gram-negatif,
merusak permukaannya dan menghambat
pertumbuhannya. Hewan yang diberi BPI terlindungi
dari berbagai macam bakteri Gram-negatif. Paparan BPI
menginduksi ekspresi berbagai protein dalam
Salmonella dan E. coli enteropatogenik (EPEC) termasuk
BipA. Yang terakhir adalah protein luar biasa milik kelas
GTPase kecil yang terlibat dalam transduksi sinyal. Ini
terlibat dalam melawan efek sitotoksik dari BPI,
pemodelan tumpuan yang diinduksi EPEC dan motilitas
yang dimediasi flagela

Hidrolase asam mungkin berfungsi dengan

mencerna organisme setelah dibunuh. Enzim lisozim
menghidrolisis ikatan silang molekul peptidoglikan
raksasa yang membentuk sebagian besar dinding sel
kokus Gram-positif. Dinding sel cepat hancur dan
bakteri mati.
Bakteri Gram-negatif memiliki komponen LPS tambahan
yang dimasukkan ke dalam permukaan luar dinding sel,
dan ini memberikan resistensi relatif bakteri ini
terhadap aksi lisozim.
 4. Fagositosis Pada Makrofag
1. Tidak dapat berpindah melalui jaringan seperti neutrofil
2. Memiliki kandungan enzim lisosom yang berbeda, tergantung spesies
asal
3. Tidak mengandung protein kationik, tetapi mengandung defensin
MAKROFAG
peptida dan sistem antimikroba oxygen dependent
4. Makrofag hidup untuk waktu yang lebih lama (berbulan-bulan)
5. Mengkasilkan reaktif intermediet nitrogen (RNIs), jalur oksida nitrat

6. Protein kationik yang ditemukan dalam neutrofil granul

7. Menunjukkan aktivitas bakterisida yang lebih unggul dari pada monosit
dan makrofag
NEUTROFIL 8. Fagositosis opsonisasi seringkali lebih cepat
9. Hidup neutrofil (hari)
10. Kemampuan beradaptasi terbatas
Jalur oksida nitrat untuk menghasilkan intermediet
nitrogen reaktif
5. STRATEGI MIKROBA DALAM HUBUNGANNYA
DENGAN FAGOSIT

Mikroorganisme yg sukses menghindari fagositosis dengan mengintervensi aktivitas

antimikroba fagosit atau menghindari fagosit.
A. Penghambatan kemotaksis atau mobilisasi
sel fagosit
Jenis interferensi bakteri dengan aktivitas fagositik
 B. Penghambatan Adsorpsi Mikroorganisme
ke Permukaan Sel Fagosit

Mycoplasma hominis
● Penelitian secara in vitro menunjukkan bakteri tersebut berada pada ekstrasel polimorf
manusia dan tidak ada adsorpsi bakteri ke permukaan polimorf.
● Mekanisme kegagalan adsorpsi belum jelas, tetapi diduga akibat kerusakan polimorf
karena peningkatan oksidasi glukosa dan kerusakan pembunuhan E. coli yang
difagositosis.

Toxoplasma gondii
● Ketika polimorf manusia ditambahkan pada protozoa secara in vitro, polimorf yg menuju
toxoplasma tersebut terlihat menyimpang yang menunjukkan kegagalan penempelan.
● Sebaliknya, toxoplasma gondii yang dilapisi antibodi atau mati berhasil difagositosis dan
dicerna oleh polimorf.
 C. Inhibisi Fagosit - Opsonins

Streptococcus
● Protein M (komponen dinding sel) pada permukaan dan filia memiliki mekanisme yang berbeda
termasuk pengikatan faktor H yang mengganggu jalur komplemen, dan pengikatan IgG melalui
daerah Fc non-spesifiknya yang menghasilkan antibodi amobil yang merupakan orientasi yang
salah untuk dikenali oleh reseptor Fc pada fagosit yang bersirkulasi. Dengan cara yang sama,
protein staphylococcal A mengikat wilayah Fc IgG melalui 4 atau 5 domain pengikat IgG dan
mungkin menjadi faktor signifikan dalam kurangnya keberhasilan hingga saat ini dalam
menginduksi respon imun protektif pada manusia terhadap infeksi S. aureus.
Pneumococci, Haemophilus influenzae, E. coli, Salmonella typhii
● Kapsul polisakarida diperkirakan karena sifat polisakarida yg berlendir sehingga proses
fagositosis sulit terjadi

Ketahanan terhadap fagositosis karena :

1. Komponen dinding sel bakteri,
2. kapsul yang menutup dinding bakteri, disekresikan oleh bakteri.
3. Mereka dapat tumbuh secara ekstraseluler menghindari penyerapan oleh
sel fagosit
 D. Penghambatan Penggabungan dari Lysosom
dengan vakuola Fagosit
Mycobacterium tuberculosis
● menunjukkan kegagalan pada penggabungan lisosomal. Hambatan penggabungan ini
disebabkan oleh adanya sekresi amonium klorida dari bakteri.
● Patogen seperti M. tuberculosis, Chlamydia dan Legionella spp. menghasilkan komponen
dinding sel yang dilepaskan dari fagosom dan memodifikasi membran lisosom untuk
menghambat fusi (M. tuberculosis menghasilkan sulfatides).

S. typhimurium
● Menghambat penggabungan lisosom dan membelah dalam vakuola yang tidak menyatu.
● Virulen Salmonella typhimurium juga menghambat fusi dan membelah dalam vakuola yang
tidak digunakan.
 D. Penghambatan Penggabungan dari Lysosom
dengan vakuola Fagosit

Toxoplasma gondii
● Parasit protozoa intrasel Toxoplasma gondii difagositosis oleh makrofag, menginduksi
sendiri dengan cara aktif yaitu memasukkan silinder ke dalam makrofag. Tetapi dalam
proporsi yang besar vakuola tidak ada fusi lisosom, sehingga toksoplasma berkembang
biak dan akhirnya membunuh sel.

B. Pertussis
● B. pertussis yang meningkatkan cAMP intraseluler menghambat fusi fagolisosom dan
menyebabkan peningkatan pertumbuhan makrofag.

Mitokondria dan panjangnya retikulum endoplasma mengelilingi vakuola, sebagai respon

terhadap rangsangan kimia timbul dari toxoplasma.
 E. Keluar dari fagosom

● Shigella adalah mikroorganisme yang dapat keluar dari vakuola.

● Diduga hal tersebut disebabkan oleh PLC-B sehingga m.o dapat keluar dari membran.
● Pada virus, proses penggabungan envelope virus dengan fagosom menyebabkan
nukleocapsid core bebas di sitoplasma.
● Mycobacterium leprae, Rickettsia mooseri, dan trypomastigote dari Trypanosoma cruzi
dapat bebas di sitoplasma makrofag dan multiplikasi.
 F. Resistensi terhadap kemampuan membunuh
dan digesti dari fagolisosom

● Beberapa virus berhasil menginfeksi setelah menghindari killing dan digesti di fagolisosom.
● Pada Reoviruses, paparan terhadap enzim lisosom dapat menyebabkan uncoating dari virus
dan membantu multiplikasi.
● Mycobacteria, Brucella, Listeria, Trypanosoma, Nocardia, dan Yersinia pestis menjadikan
makrofag tempat untuk tumbuh.
● Mycobacterium lepraemurium, Listeria monocytogenes, Y. Pestis, dan strain virulent dari
Salmonella thypimurium dapat berkembang di fagosom selain lisosomal fusion.
● Katalase, menghancurkan H2O2 sehingga dapat melindungi bakteri. Bakteri yang kaya akan
katalase adalah Staphylococci dan Listeria monocytogenes.
● Banyak bakteri patogen menunjukkan tingkat resistensi dan juga digesti pada fagolisosom.
● SOD diproduksi oleh Streptococci, menghasilkan H2O2, yang dapat memiliki efek
penghambatan pada staphylococci yang bersaing menginfeksi di nasofaring.
● Dalam kasus Salmonella, resistensi terhadap pembunuhan intraseluler sebagian dimediasi oleh
produksi faktor seperti SOD, yang menghambat oksigen dan nitrogen.
 6. PERTUMBUHAN DI SEL FAGOSITIK

● Bakteri cenderung tetap hidup jika mereka difagositosis oleh neutrofil, tetapi secara
intraseluler pertumbuhan umumnya sedikit dibandingkan dengan pertumbuhan bakteri
dalam cairan ekstraseluler.
● Bakteri memanfaatkan makrofag sebagai perlindungan dan memberi makan,
dibandingkan menghancurkan dan mencernanya.
● Terkadang mitokondria dan ribosom direkrut ke tepi fagosom, di mana mereka mungkin
berperan sebagai nutrisi dan pertumbuhan bakteri. Kemampuan tumbuh di makrofag bisa
sebagai kunci keberhasilan mikroorganisme invasif.
● Bakteri, jamur dan protozoa sering berkembang biak di dalam vakuola fagositik.
● Makanan bergizi parasit terjadi di membran vakuola, dan bahan inang harus tersedia
untuk parasit.
● Coccidias tertentu, misalnya menginduksi sel inang menjadi extrude material ke dalam
vakuola dan kemudian mengambilnya dengan endocytosis
 7. Membunuh Fagosit

Antiphagocytic killing the phagocytes

1. Streptococcus patogenik melepaskan hemolisin (streptoisin), akan melisiskan sel darah merah
pada neutrofil (butiran neutrofil meledak dan isinya dibuang ke sitoplasma sel).

2. Enzim lisosomona => terbatas pada vakuola fagostik, Dilepaskan pada sitoplasma sel, Menyerang
sel komponen => mencairkan sitoplasma => sel mati.
 8. Masuk ke Dalam Sel Host Selain Dengan
Fagositosis

1. Meskipun cara biasa sebuah partikel memasuki sel adalah dengan fagositosis, sehingga
partikel tersebut tertutup dalam vakuola fagosit, ada metode masuk lainnya.

2. Ada sebuah penelitian yang menunjukkan sebagian bakteri dapat diserap permukaan sel
dan masuk ke sitoplasma secara langsung dengan menginduksi pemecahan lokal dari
membran plasma tetapi membran tersebut akan dibentuk lagi dengan segera, contohnya
pada shigella maupun salmonella yang patogen.

3. Protozoa memiliki struktur yang kompleks dan dapat memanfaatkan enzim lisosomnya
sendiri untuk menembus sel inang. Trypanosomes, Eimeria, T. gondii dan E. histolytica
memasuki sel yang rentan dengan cara penetrasi, dan ujung aktif parasit memiliki vesikel
yang mengandung enzim lisosom yang membantu proses penetrasi.
 9. Konsekuensi Cacat Pada Sel Fagositik

1. Pentingnya sel fagositik dalam pertahanan melawan mikroorganisme diilustrasikan dari

pengamatan pada penyakit di mana ada kekurangan atau cacat sel fagositik.

2. Kekurangan neutrofil yang serius dengan, 1000 μm3 dalam darah (normal 2000-5000
mm3), terlihat pada leukemia akut.

3. Anak-anak dengan penyakit granulomatosa kronis memiliki neutrofil yang terlihat normal
dan menunjukkan kemotaksis dan fagositosis normal, tetapi ada pembunuhan bakteri
intraseluler yang rusak, terlihat pada kode komponen penting dalam sistem oksidase
NADPH fagosit sehingga rentan terkena infeksi bakteri staphylococci dan bakteri gram
negatif serta infeksi supuratif berulang dengan bakteri virulensi tingkat rendah seperti E.
coli, Klebsiella spp, staphylococcus dan micrococcus.

4. Contoh lain dari defek neutrofil terlihat pada penyakit Chediak-Higashi.

 RINGKASAN

1. Pertemuan antara mikroorganisme dan sel fagositik adalah ciri utama infeksi dan
patogenitas.
2. Phagocytes dirancang untuk menelan, membunuh, dan mencerna mikroorganisme asing
dan jalannya infeksi tergantung pada keberhasilan yang dilakukan sel fagosit.
3. Meskipun zat yang dihasilkan oleh mikroba pada pelekatan pertama tampaknya memiliki
fungsi yang berguna, tidak semua akan terbukti menjadi sangat penting dalam sel host yang
terinfeksi.
4. Pembunuhan mikroba dan pencernaan pada fagosit masih hanya sebagian dipahami, tetapi
penting untuk memahami secara logis dari cara-cara mikroorganisme mana yang dapat
terhindar dari sel fagosit dibunuh dan dicerna.
5. Sebagian besar virus tidak menginfeksi fagosit, dan kecuali dengan cara dengan endositosis
atau fusi, bukan fagositosis.
 DAFTAR PUSTAKA
● Anthony. A. N., Robert. G. D., J. Ross. F., 2017, Mims’ Pathogenesis of Infectious
Disease, Ed. VI., Elsevier. Page 67-93. University of Edinburgh, Scotland, UK.
THANK YOU