REVIEW ARTICLE

DELAMANID: PROFIL KEAMANAN TERHADAP JANTUNG PADA

PENGOBATAN TUBERKULOSIS RESISTEN OBAT
Jefman Efendi Marzuki HY1,2, Nafrialdi3, Purwantyastuti Ascobat3
1
Program Pendidikan Dokter Spesialis Farmakologi Klinik, FK UI, Jakarta
2
Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran Universitas Surabaya, Surabaya
3
Departemen Farmakologi dan Terapeutik, FK UI, Jakarta

ABSTRAK
Delamanid adalah antituberkulosis baru yang dikembangkan untuk mengobati (Tuberkulosis
UHVLVWHQ REDW 7%52 'DODP SURVHV SHQJHPEDQJDQ GHODPDQLG VHODLQ DVSHN H¿NDVL DVSHN
keamanan menjadi perhatian khusus terkait potensi efeknya terhadap jantung berupa pemanjangan
interval QT. Namun, data pendukung yang diperoleh masih dalam skala kecil dan belum lengkap.
Data keamanan lainnya dibutuhkan dalam rangka pengobatan TB-RO. Sehingga, monitoring aktif
dibutuhkan untuk meningkatkan pelayanan dan keamanan pasien.

Kata Kunci: Delamanid, monitoring keamanan, jantung, interval QT, patient safety

ABSTRACT RO. Banyaknya jumlah obat yang diperlukan,

'HODPDQLG LV D QHZ DQWLWXEHUFXORVLV GUXJ IRU
GUXJUHVLVWDQWWXEHUFXORVLV,QDGGLWLRQRIHI¿FDF\
safety aspect should be a concern regarding
their potential detrimental effect on the heart
SDUWLFXODUO\47LQWHUYDOSURORQJDWLRQ+RZHYHU
VXSSRUWLQJ GDWD DUH VWLOO VPDOO DQG LQFRPSOHWH
Other safety data needed for treatment of drug-
UHVLVWDQWWXEHUFXORVLV7KXVDFWLYHPRQLWRULQJLV
QHHGHGWRLPSURYHSDWLHQWFDUHDQGVDIHW\
Keywords: Delamanid, safety monitoring,
KHDUW47LQWHUYDOSDWLHQWVDIHW\
PENDAHULUAN
Pada tahun 2018, World Health
Organization (WHO) memperkirakan insiden
global tuberkulosis (TB) mencapai 10 juta
kasus. Diestimasikan terdapat 558,000 kasus
tuberkulosis resisten obat (TB-RO) pada tahun
2017, tetapi hanya 161,000 kasus telah terdeteksi.1
Indonesia tercatat sebagai salah satu dari 8 negara
yang berkontribusi terhadap 2/3 kasus TB global.
Dengan insiden TB-RO sebesar 8.8/100,000
populasi.2 Pada tahun 2015, sebanyak 2,135
kasus yang telah terdeteksi TB-RO di Indonesia
namun hanya 71.1% yang diobati.3
Klinisi mengahadapi problematika yang
cukup kompleks terhadap pengobatan TB-
efektivitas pengobatan tidak adekuat, harga
obat yang mahal, dan penggunaan obat jangka
panjang.4 Setelah melalui beberapa dekade
terakhir tanpa obat TB baru, akhirnya delamanid
(DLM) ditemukan sebagai salah satu obat baru
yang memiliki potensi untuk mengobati TB-RO.
Saat ini, WHO telah merilis panduan pengobatan
TB-RO dengan memasukkan delamanid sebagai
salah satu regimen terapi.5 Indonesia termasuk
dalam 57 negara yang telah menggunakan
DLM sebagai salah satu regimen pilihan dalam
pengobatan TB-RO.2
Akan tetapi, beberapa studi yang menilai
aspek keamanan menyatakan bahwa DLM
EHULPSOLNDVLWHUKDGDSSHUXEDKDQHOHNWUR¿VLRORJL
jantung yaitu pemanjangan interval QTc.6–8
Perubahan ini memiliki potensi untuk berkembang
menjadi manifestasi lebih berat yang mengancam
kematian seperti aritmia ventrikuler dan torsades
de pointes.9 Selain itu data keamanan dalam
pengembangan obat yang dimiliki WHO masih
Address for corespondance :
ina.j.chest@gmail.com
How to cite this article :
DELAMANID: PROFIL KEAMANAN TERH-
ADAP JANTUNG PADA PENGOBATAN TU-
BERKULOSIS RESISTEN OBAT

76 Indonesia Journal Chest Vol. 7, No. 1 Jan - Juni 2020

terbatas. Sehingga, WHO merekomendasikan
monitoring ketat pada penggunaan DLM.10 Oleh
sebab itu, monitoring keamanan DLM diperlukan
untuk menunjang data keamanan penggunaan
DLM pada pelayanan.
FARMAKOKINETIK DAN
FARMAKODINAMIK
Delamanid merupakan obat golongan nitro-
dihydro-imidazooxazoles yang dikembangkan
untuk pengobatan TB-RO.11 Delamanid adalah
prodrug yang diaktivasi oleh GHD]DÀDYLQ ))-
dependent nitroreductase (ddn).12 Delamanid bekerja
dengan menghambat sintesis mycolic acid pada
dinding 0WXEHUFXORVLV.11 Hambatan tersebut dapat
merusak dinding sel mikroba dan menyebabkan
kematian mikroba. Obat ini memiliki spektrum
antibiotik yang sempit yaitu terhadap kelompok 0
tuberculosis dan mikobakterium nontuberkulosis,
serta Leishmania donovani.12
Berdasarkan data farmakokinetik, DLM
memiliki sifat farmakokinetik nonlinear.
Absorpsinya meningkat 2 kali lipat pada
pemberian bersama dengan makanan,
sehingga pemberian DLM disarankan bersama
makanan.10,12 DLM memiliki ikatan protein yang
besar yaitu sekitar 99% serta volume distribusi
yang luas.13 Kadar puncak plasma (Cmax) dapat
tercapai dalam rentang waktu sekitar 4-8 jam
setelah pemberian oral dengan t1/2 30-38 jam.
Kadar steady-state tercapai setelah 10-14 hari
pemberian.12 Sebagian besar DLM diekskresikan
melalui feses dan sebagian kecil (<5%)
diekskresikan melalui urin.12,13 Metabolisme
DLM utamanya diperankan oleh albumin,
namun juga sebagian kecil dimetabolisme oleh
CYP3A4.13,14 Pemberian bersama-sama dengan
obat-obat inhibitor CYP tidak menyebabkan
perubahan bermakna pada kadar plasma DLM.12
Saat ini, DLM merupakan salah satu
pilihan dalam regimen jangka panjang TB-
52 SDGD SDVLHQ \DQJ EHUXPXU • WDKXQ
DLM tersedia dalam sediaan tablet 50 mg.
Bioavailabilitas DLM dapat menurun jika tablet
DLM dipatahkan, digerus, ataupun dilarutkan.5
Rekomendasi pemberian DLM adalah 100mg
dua kali sehari untuk dewasa dan 50mg dua
kali sehari untuk dosis anak-anak (6-11 tahun),
diberikan selama 24 minggu.15
Indonesia Journal Chest Vol. 7, No. 1 Jan - Juni 2020
PEMANJANGAN INTERVAL QT
Dalam proses kontraksi jantung
yang direkam dengan menggunakan alat
HOHNWURNDUGLRJUD¿ (.*  DOLUDQ OLVWULN VHODPD
durasi fase sistolik digambarkan oleh interval
QT.7 Interval QT dapat bervariasi dari denyut
ke denyut, hal ini dipengaruhi oleh kecepatan
laju dan otomatisitas jantung. Frekuensi denyut
jantung berbanding terbalik dengan durasi
interval QT. Sehingga, diperlukan standarisasi
SHQJXNXUDQXQWXNPHQJLGHQWL¿NDVLDEQRUPDOLWDV
pada interval QT.9 World Health Organization
merekomendasikan metode Fridericia untuk
koreksi interval QT (QTcF) dengan persamaan.16
Interval QT dihitung mulai dari awal gelombang
Q hingga akhir gelombang T.17 Pemanjangan
interval QTc >500 milidetik diasosiasikan dengan
peningkatan risiko terjadinya aritmia fatal seperti
7RUVDGHV GH 3RLQWHV (TdP). Selain itu, dispersi
QTc juga meningkatkan risiko terjadinya TdP.9
Pemanjangan QTcF dilaporkan bersifat time-
dependent pada pemberian DLM di bulan
pertama. Semakin lama penggunaan DLM akan
meningkatkan risiko pemanjangan QT interval
yang semakin berat pada bulan pertama.10
Pada studi yang dilakukan oleh Guglielmetti,
dkk (2018) dari 220 pasien yang diberikan
DLM, terdapat satu pasien yang menghentikan
pengobatan karena pemanjangan interval QT
dan terdapat satu pasien yang mengalami
severe cardiac event.7 Sedangkan pada studi
yang dilakukan oleh Kim, dkk (2018) terdapat
7 dari 11 subjek dengan DLM mengalami
pemanjangan interval QTc dan 1 subjek
dihentikan pengobatannya karena pemanjangan
QTc. Selain itu, pada subjek yang menggunakan
DLM bersama bedaquiline (BDQ), 9 dari
11 subjek mengalami pemanjangan QTc dan
intervensi dihentikan terhadap 2 subjek karena
pemanjangan QTc.8
PROFIL KEAMANAN DELAMANID
Penilaian aspek keamanan suatu obat
dimulai dari pengembangan hingga obat
tersebut dipasarkan. Beberapa obat antibiotik
dapat diterima walaupun didukung dengan data
H¿NDVL \DQJ PDVLK WHUEDWDV 6DODK VDWX DODVDQ
penerimaan delamanid adalah obat tersebut
merupakan obat untuk indikasi bakteri multi-
drug resistant yang sangat urgent dibutuhkan.18
77
 DLM telah diijinkan untuk mulai
digunakan di Eropa pada tahun 2014.19,]LQLQL
diberikan dengan status “conditional marketing
authorization” karena data pendukung
yang belum komperhensif. Berdasarkan
pertimbangan manfaat-risiko, data pendukung
menunjukkan bahwa manfaat obat lebih besar
daripada risikonya. Sehingga, pemberian ijin
DLM diberikan sebagai pemenuhan kebutuhan
pengobatan baru untuk TB-RO.20
Adverse drug reaction yang terjadi pada uji
klinik DLM adalah pemanjangan interval QTc,
mual, muntah, pusing, tremor, parestesia, dan
ansietas.13 Selain itu, WHO juga menyatakan
bahwa depresi, insomnia, tinitus, dan pandangan
kabur dapat terjadi pada pemberian DLM.10
Pada uji klinik fase 3 DLM kombinasi dengan
optimised background regimen (OBR) untuk
pengobatan multidrug-resistant tuberculosis
(MDR-TB), tercatat bahwa adverse event
pada kelompok delamanid lebih besar 5%
daripada kelompok plasebo. Begitu juga dengan
serious advrse event lebih banyak terjadi pada
kelompok delamanid dibandingkan kelompok
plasebo, seperti hipokalemia (2.6% vs 1.8%)
dan pemanjangan interval QT (1.8% vs 0.6%).21
DLM dikontraindikasikan pada anak-anak
dengan QTcF >500 milidetik. Selain itu, DLM
juga tidak diindikasikan pada kehamilan karena
belum adanya data keamanan yang cukup.10
ASPEK MONITORING KEAMANAN
DELAMANID
Kegiatan monitoring penggunaan obat
(farmakovigilans) yaitu mendeteksi, menilai,
memahami, dan mencegah efek samping
merupakan aspek penting dalam tolerabilitas
obat TB-RO. Melalui program DFWLYH7%GUXJ
safety monitoring and management (aDSM),
WHO memberikan rekomendasikan pemantauan
ketat aspek keamanan obat TB dalam sistem
pelayanan pengobatan TB. Program active
7% GUXJVDIHW\ PRQLWRULQJ DQG PDQDJHPHQW
(aDSM) ditujukan kepada pasien yang
mendapatkan obat TB baru, regimen TB-RO
novel, atau regimen extensively drug-resistant
7% (XDR-TB) dalam rangka mendeteksi,
tatalaksana, dan pelaporan kecurigaan maupun
WRNVLVLWDVREDW\DQJWHUNRQ¿UPDVL16
78 Indonesia Journal Chest Vol. 7, No. 1 Jan - Juni 2020
Terdapat beberapa strategi yang
direkomendasikan untuk dilakukan kepada
pasien TB dengan pemanjangan interval QTc,
seperti monitoring EKG rutin, monitoring kadar
kalium plasma, meminimalkan penggunaan obat
komorbid lain yang berpotensi menyebabkan
pemanjangan interval QTc, kontrol pasien
dianjurkan pada pusat pelayanan yang mampu
PHODNXNDQWDWDODNVDQD7G3EHUXSDGH¿EULODVL22
Sedangkan aDSM merekomendasikan tiga
objektif, yaitu (i) melakukan asesmen klinis dan
laboratorium untuk mendeteksi toksisitas obat
maupun adverse event pada pasien target aDSM,
(ii) semua adverse event harus ditangani sesuai
urutan waktu, (iii) Setiap data adverse event
harus dilaporkan dan dikumpulkan.16 Adverse
drug reaction akibat DLM harus dilaporkan ke
pusat farmakovigilans nasional setiap negara.10
Pada pasien yang menggunakan
DLM, pemanjangan interval QT menjadi
perhatian utama dalam aspek keamanan.
WHO merekomendasikan pemeriksaan EKG
dilakukan sebelum dan selama pengobatan.
Interval QTcF dianggap memanjang jika >440
milidetik. Pemeriksaan elektrolit dan monitoring
EKG yang lebih ketat harus dilakukan jika
pemanjangan QTcF nilai >480 milidetik atau
>60 milidetik dari baseline.10 Kadar albumin
yang rendah dapat memperberat pemanjangan
QTc pada pasien yang menggunakan delamanid,
sehingga asupan nutrisi pasien harus terjamin.22
Asupan nutrisi pasien TB di Indonesia perlu
diperhatikan khusus karena kebanyakan pasien
TB memiliki berat badan yang rendah dan
sosioekonomi yang kurang.23,24
Delamanid mungkin dapat berinteraksi
dengan obat lain secara sinergistik maupun
antagonistik yang berakibat pada peningkatan
efek ataupun penurunan efek DLM pada
pemberian secara bersamaan. Obat yang
mungkin diberikan bersama DLM adalah
ÀXRURNXLQRORQ DWDX FORID]LPLQ \DQJ PXQJNLQ
dapat meningkatkan risiko kardiotoksisitas.
Selain itu, perlu perhatian khusus pada pemberian
bersama obat antiretrovirus yang menyebabkan
pemanjangan interval QT, seperti ritonavir.10
Studi interaksi DLM dengan tenofovir,
HIDYLUHQ] GDQ ORSLQDYLUULWRQDYLU \DQJ
dilakukan pada pasien sehat tanpa TB dan HIV
menunjukkan tidak diperlukannya penyesuaian
dosis DLM. Akan tetapi, data interaksi pada
pasien TB dengan HIV belum dilaporkan.10
Perhatian juga harus diberikan pada pasien TB
dengan komorbid seperti diabetes, gangguan
hati, gangguan ginjal, keganasan, serta
pengguna alkohol dan obat-obatan karena belum
DGDQ\D GDWD H¿NDVL GDQ NHDPDQDQ '/0 SDGD
populasi tersebut. Sehingga, dianjurkan untuk
melakukan skrining kondisi tersebut sebelum
dimulai pemberian DLM. Selain itu, reaksi
hipersensitivitas terhadap DLM juga belum
dilaporkan, sehingga diperlukan pemantauan
terkait hal ini.10
KESIMPULAN
Diterimanya delamanid sebagai salah
satu pilihan pengobatan TB-RO memberikan
modalitas lebih kepada klinisi dalam mengobati
pasien TB-RO. Dalam aspek keamanan
delamanid, beberapa studi memberikan
JDPEDUDQ FXNXS EDLN WHUNDLW SUR¿O NHDPDQDQ
delamanid. Namun masih dibutuhkan studi
lain yang lebih lengkap dan sistematis untuk
PHQGXNXQJ SUR¿O NHDPDQDQ GHODPDQLG
terutama pada jantung. Pemanjangan interval
QT menjadi salah satu fokus dalam monitoring
aktif kemanan obat TB baru seperti delamanid.
Monitoring ini dapat dilakukan dengan aDSM
berupa pelaporan setelah pemantauan klinis dan
hasil laboratorium secara aktif dan sistematis
yang ditunjang dengan pemeriksaan EKG dan
laboratorium berkala. Kegiatan ini diharapkan
dapat berkontribusi positif untuk keamanan
pasien dan memberikan bukti baru untuk
melengkapi panduan dalam terapi TB-RO.
DAFTAR PUSTAKA
 :RUOG +HDOWK 2UJDQL]DWLRQ :+2 
Tuberculosis [Internet]. 2018. [cited 2020
Jan 31]. Available from:https://www.who.
int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/
0'555B7%BIDFWVKHHWBB$SU
SGI"XD 
 :RUOG+HDOWK2UJDQL]DWLRQ :+2 *OREDO
Tuberculosis Report 2019. 2019.
3. Dean AS, Cox H, Zignol M. Epidemiology
of Drug-Resistant Tuberculosis. In:
Strain Variation in the Mycobacterium
tuberculosis Complex: Its Role in Biology,
Epidemiology and Control, Advances
Indonesia Journal Chest Vol. 7, No. 1 Jan - Juni 2020
in Experimental Medicine and Biology
[Internet]. 2017. p. 209–20. Available from:
http://link.springer.com/10.1007/978-3-
319-64371-7
4. D’Ambrosio L, Centis R, Tiberi S, Tadolini
M, Dalcolmo M, Rendon A, et al. Delamanid
and bedaquiline to treat multidrug-resistant
and extensively drug-resistant tuberculosis
in children: A systematic review. J Thorac
Dis. 2017;9(7):2093–101.
 :RUOG+HDOWK2UJDQL]DWLRQ :+2 :+2
consolidated guidelines on drug-resistant
tuberculosis treatment. 2019.
6. Service IH, Services H, River W, Unit
S, New W, Veterans Y, et al. Delamanid
and QT prolongation in the treatment of
multidrug-resistant tuberculosis In reply .
QTc prolongation and delamanid : access
and safety. 2015;1261:1261–2.
7. Guglielmetti L, Tiberi S, Burman M,
.XQVW+:HMVH&7RJRQLG]H7HWDO47
prolongation and cardiac toxicity of new
tuberculosis drugs in Europe: A Tuberculosis
Network European Trialsgroup (TBnet)
study. Eur Respir J. 2018;52(2).
8. Kim CT, Kim TO, Shin H, Ko YC,
Hun CY, Kim H, et al. Bedaquiline and
delamanid for the treatment of multidrug-
resistant tuberculosis: a multicentre cohort
study in Korea. Eur Respir J [Internet].
2018 Mar;51(3):1702467. Available
from: http://erj.ersjournals.com/lookup/
doi/10.1183/13993003.02467-2017
9. Cubeddu LX. QT prolongation and
fatal arrhythmias: a review of clinical
implications and effects of drugs. Am J
Ther. 2003;10(6):452–7.
 :RUOG+HDOWK2UJDQL]DWLRQ,QWHULPSROLF\
guidance. 2016;
11. Sasabe H, Shimokawa Y, Shibata M,
+DVKL]XPH . +DPDVDNR < 2K]RQH <
Antitubercular Agent Delamanid and
Metabolites as Substrates and Inhibitors
of ABC and Solute Carrier Transporters.
2016;60(6):3497–508.
12. Liu Y, Matsumoto M, Ishida H, Ohguro K,
Yoshitake M. Delamanid : From discovery
to its use for pulmonary multidrug-resistant
tuberculosis ( MDR-TB ) Delamanid :
From discovery to its use for pulmonary
79
 multidrug-resistant tuberculosis ( MDR-  +DUDXV] ( &R[ + 5LFK 0 0LWQLFN &'
TB ). 2018;(May). Zimetbaum P, Furin J. QTc prolongation
 6]XPRZVN -' /\QFK -% 3UR¿OH RI and treatment of multidrug-resistant
delamanid for the treatment of multidrug- tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis.
resistant tuberculosis. Drug Des Devel 2015;19(4):385–91.
Ther. 2015;9:677–82. 23. Ernawati K, Ramdhagama NR, Ayu LAP,
14. Sasahara K, Shimokawa Y, Hirao Y, Wilianto M, Dwianti VTH, Alawiyah
Koyama N, Kitano K, Shibata M, et al. 6$ 3HUEHGDDQ 6WDWXV *L]L 3HQGHULWD
Pharmacokinetics and metabolism of Tuberkulosis Paru antara Sebelum
delamanid, a novel anti-tuberculosis drug, Pengobatan dan Saat Pengobatan Fase
in animals and humans: Importance of Lanjutan di Johar Baru, Jakarta Pusat. Maj
albumin metabolism in vivo. Drug Metab Kedokt Bandung. 2018;50(2):74–8.
Dispos. 2015;43(8):1267–76.  /D]XOID5:$:LUMDWPDGL%$GULDQL0
15. Karekar SR, Marathe PA. Current status 6WDWXV *L]L 3DVLHQ 7XEHUNXORVLV 'HQJDQ
of delamanid in the management of MDR Sputum Bta Positif Dan Sputum BTA
tuberculosis. J Assoc Physicians India. 1HJDWLI-*L]L±
2018;66(July):72–5.
 :RUOG+HDOWK2UJDQL]DWLRQ :+2 $FWLYH
tuberculosis drug-safety monitoring and
management. 2015;
17. Lester RM, Paglialunga S, Johnson IA.
QT assessment in early drug development:
The long and the short of it. Int J Mol Sci.
2019;20(6).
18. Badan Pengawas Obat dan Makanan RI.
3HGRPDQ3HQLODLDQ(¿NDVLGDQ.HDPDQDQ
Antibakteri. Jakarta; 2004.
19. European Medicines Agency. Detylba
[Internet]. 2014 [cited 2020 Feb 12].
Available from: https://www.ema.europa.
eu/en/medicines/human/EPAR/deltyba
20. European Medicines Agency. European
Medicines Agency recommends two
new treatment options for tuberculosis
[Internet]. 2013. Available from: https://
www.ema.europa.eu/en/news/european-
medicines-agency-recommends-two-new-
treatment-options-tuberculosis
21. Groote-bidlingmaier F Von, Patientia R,
6DQFKH] ( -U9%7LFRQD ( 6HJXUD 3 HW
DO (I¿FDF\ DQG VDIHW\ RI GHODPDQLG LQ
combination with an optimised background
regimen for treatment of multidrug-
resistant tuberculosis : a multicentre ,
randomised , double-blind , placebo-
controlled , parallel group phase 3 trial.
Lancet Respir [Internet]. 2019;2600(18):1–
12. Available from: http://dx.doi.org/10.10
16/%0AS2213-2600(18)30426-0

80 Indonesia Journal Chest Vol. 7, No. 1 Jan - Juni 2020