Emerging strategies for the treatment of

pulmonary tuberculosis: promise and limitations?

strategi Muncul untuk pengobatan TB paru: janji
dan keterbatasan?

Sebuah skenario memburuknya TB yang resistan terhadap obat telah meningkatkan

kebutuhan untuk strategi pengobatan baru untuk mengatasi kegawatan di seluruh dunia. Ada
kebutuhan mendesak untuk menyederhanakan dan mempersingkat saat 6 bulan pengobatan
rejimen TB yang rentan terhadap obat. Rifamycins dan fluoroquinolones, serta beberapa obat
baru, adalah calon potensial di bawah evaluasi. Pada saat yang sama, hasil pengobatan pasien
dengan TB yang resistan terhadap obat harus ditingkatkan melalui optimalisasi penggunaan
luoroquinolones f, agen repurposed dan obat-obatan baru dikembangkan. Dalam konteks ini,
keamanan dan toleransi pendekatan terapi baru harus diatasi.

Kata kunci: Tuberkulosis; Resistensi obat; Terapi

PENDAHULUAN
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit menular yang utama yang menyebabkan morbiditas dan
mortalitas [1,2] yang signifikan. Tantangan utama dalam pengobatan adalah munculnya
bentuk-bentuk yang resistan terhadap obat yang menyebabkan memburuknya di seluruh
dunia [3,4]. Resisten (MDR) -TB didefinisikan sebagai resistensi basiler terhadap isoniazid
dan rifampicin. Ekstensif resistan terhadap obat (XDR) -TB biasanya didefinisikan sebagai
MDR-TB dengan resistensi basiler tambahan untuk fluoroquinolones dan satu atau lebih obat
lini suntik kedua dari kanamisin, amikasin dan kapreomisin. Penyebaran resistensi obat
merupakan penyebab keprihatinan dan benar-benar yang resistan terhadap obat-TB telah
dilaporkan di beberapa bagian dunia, seperti India dan Afrika Selatan [5-7]. Dengan skenario
ini memburuk, strategi baru untuk memenuhi tantangan terapi TB yang resistan terhadap obat
akan perlu untuk mencapai: (1) shortening dan penyederhanaan regimen pengobatan TB yang
rentan terhadap obat dan (2) peningkatan dari pengobatan MDR-TB dan XDRTB. Strategi ini
dapat dilihat sebagai pencegahan, untuk mencegah munculnya bentuk TB yang sulit untuk
diobati, dan definitif, untuk mengatasi resistensi obat. Untuk membantu pemahaman kita, ini
mini-review terbatas pada strategi untuk pengobatan TB paru saja; infeksi laten karena
Mycobacterium tuberculosis berada di luar lingkup ulasan ini. immunodeficiency virus (HIV)
masalah koinfeksi manusia juga hanya disebutkan secara singkat. Selanjutnya, imunoterapi
dan pilihan pengobatan tambahan lain untuk TB, seperti operasi, tidak termasuk dalam artikel
ini.

KEMOTERAPI UNTUK TB PARU

Biologi M. tuberculosis dan dasar ilmiah dari pengobatan TB jangka pendek
Secara teori, terdapat populasi yang berbeda dari M. tuberculosis dalam lesi TB patologis
dalam tubuh (umumnya di paru-paru) dari manusia, atau dalam berbeda bagian dari lesi yang
sama. Fenomena ini heterogenitas sangat relevan untuk pemahaman kita tentang dasar ilmiah
dari jangka pendek kemoterapi digunakan untuk mengobati TB [8,9]. Secara umum, ada
banyak basil mengalami pertumbuhan yang berkelanjutan dan replikasi cepat yang
merupakan mikobakteri berbeda umum ditemukan di lingkungan yang sangat aerob, seperti
lumen rongga paru. Basil lainnya keluar dari metabolisme atau bahkan dormant. Organisme
ini dikenal sebagai persisters [10]. mycobacteria dormant seperti berkembang melalui proses
evolusi stochastic dan disebabkan oleh lingkungan seperti stres antibiotik dan kekurangan
gizi, dan diyakini berada di lesi paru yang tidak stabil, seperti biofilm pada dinding dalam
rongga, atau di daerah peradangan di parenkim paru, atau intraseluler dalam makrofag. Tidak
seperti organisme berkembang pesat, yang rentan terhadap aktivitas bakterisida obat
antimikroba, persisters hanya dapat ditangani oleh agen yang memiliki aktivitas sterilisasi
[9]. Dalam pengobatan TB, obat dengan aktivitas bakterisida yang berbeda termasuk
isoniazid dan kadang-kadang juga aminoglikosida, sedangkan obat yang memiliki aktivitas
sterilisasi dominan termasuk rifamycins dan fluoroquinolones (yang juga memiliki beberapa
aktivitas bakterisida). Pirazinamid, namun hanya memiliki aktivitas sterilisasi. Organisme
benar-benar aktif diasumsikan berada sebagian besar di wilayah padat fibrotik dan kalsifikasi
dari paru-paru, dan diyakini bahwa mereka tidak dapat langsung dibunuh oleh terapi
antimikroba [10].

Alasan untuk memperpendek kemoterapi TB jangka pendek saat ini

Pengobatan jangka pendek konvensional atau standar untuk TB paru terdiri dari fase intensif
dengan rifampisin dan isoniazid, serta pirazinamid dan etambutol selama 2 bulan, diikuti
dengan fase lanjutan yang terdiri dari penggunaan seiring rifampisin dan isoniazid selama 4
bulan [11 ]. Dengan demikian, total durasi terapi berlangsung selama 6 bulan. Sebuah strategi
yang dikenal sebagai pengobatan langsung diamati, jangka pendek (DOTS), berfokus pada
terapi diawasi dan perawatan holistik, umumnya direkomendasikan untuk mencapai tingkat
kesembuhan pasien yang baik, dan untuk membatasi perkembangan resistensi basiler
terhadap obat. Namun, pengobatan 6 bulan adalah panjang dan pasien kepatuhan seluruh bisa
sulit untuk menjamin. Selain itu, jumlah sumber daya yang dibutuhkan untuk memberikan
DOTS, bahkan dengan pendaftaran partisipasi masyarakat, dapat menjadi substansial,
terutama di negara-negara dengan beban TB yang tinggi. Akibatnya, mudah untuk
memahami mengapa durasi pengobatan yang lebih pendek harus diselidiki sebagai metode
alternatif untuk mengobati TB [12,13].

Pendekatan yang mungkin untuk mempersingkat kemoterapi TB yang rentan terhadap obat
dan isu-isu membatasi yang terkait

Pendekatan yang paling sukses dan bisa diterapkan akan mengeksplorasi cara yang lebih
efektif dosis dan penjadwalan agen saat ini tersedia untuk memungkinkan pengobatan manjur
dan efisien TB. Dalam konteks ini, dua kelompok obat mudah dapat dipertimbangkan; yang
rifamycins dan fluoroquinolones. obat baru dikembangkan untuk pengobatan TB juga
menawarkan janji yang cukup (Gambar. 1).

rifamycins
Rifamycins memiliki aktivitas dosis awal bakterisida (EBA) terhadap M. tuberculosis,
dengan hubungan linier dengan dosis logaritmik pada dosis rendah dan respon lengkung pada
dosis yang lebih tinggi [14]. Dengan demikian, meningkatkan cara kerja rifampisin dengan
meningkatkan dosis dan frekuensi pemberian mungkin meningkatkan aktivitas terhadap M.
tuberculosis. Selain itu, rifamycins memiliki aktivitas sterilisasi yang dapat menghilangkan
persisters mikobakteri pada manusia [15]. Mekanisme anti-persister ini sangat relevan dalam
upaya untuk mempersingkat durasi pengobatan TB, sebagai persisters umumnya dianggap
sebagai penyebab kambuh penyakit TB [16].
Sebuah uji coba terkontrol acak (RCT) pada TB yang rentan terhadap obat, yang melibatkan
pasien yang diobati dengan rifapentin, long-acting siklopentil rifampisin, dengan dosis 10 mg
/ kg dibandingkan rifampisin dengan dosis 10 mg / kg, baik selama 5 hari per minggu, tidak
mengungkapkan aktivitas secara signifikan lebih baik dari mantan lebih yang terakhir
sehubungan dengan konversi kultur sputum 8 minggu dari positif ke negatif, meskipun
rifapentin long-acting aman dan dapat ditoleransi [17]. rifapentin dosis tinggi (20 mg / kg
sehari, 7 hari per minggu) secara bermakna dikaitkan dengan konversi kultur sputum yang
lebih tinggi dari positif ke negatif pada penyelesaian fase intensif 8 minggu pengobatan [18].
eksposur yang lebih besar untuk rifapentin, melalui dosis yang lebih tinggi, juga ditoleransi
oleh pasien. Dua RCT lain dari rejimen rifapentin sedang menunggu analisis dari hasil. Salah
satu uji coba membandingkan rifapentin 600 mg / 450 mg dibandingkan rifampisin 600 mg
(NCT00814671), dan yang lainnya membandingkan rifapentin 7,5 mg / kg dan
Moksifloksasin terhadap rifampisin 10 mg / kg dan ethambutol (NCT 00728507).
Hasil studi EBA pada penggunaan rifampisin dosis tinggi juga telah diterbitkan baru-baru ini
[19]. Dalam studi ini, pasien dengan TB yang rentan terhadap obat pada awalnya terdaftar
dalam kelompok kontrol yang menerima dosis rifampisin standar 10 mg / kg, sedangkan
kelompok eksperimen masing-masing menerima 20, 25, 30, dan 35 mg / kg, untuk 14 hari.
Selama 7 hari terakhir, setiap pasien juga menerima isoniazid, etambutol, dan pirazinamid
dalam dosis biasa. kadar serum rifampisin puncak dan total eksposur rifampisin menunjukkan
lebih tinggi dari eskalasi proporsional dengan dosis yang lebih tinggi dan lebih besar dari
yang diperkirakan penurunan beban basiler dalam dua kelompok dosis tertinggi. Keselamatan
dan toleransi berada dalam tingkat normal untuk semua dosis, tetapi durasi studi dan jumlah
subyek faktor pembatas dan tidak memungkinkan keyakinan dalam penilaian toksisitas.
Dalam studi kasus-kontrol di India, konsentrasi rifampisin plasma puncak 12,5 mg / L atau
lebih pada hari ke 7 mungkin meramalkan perkembangan selanjutnya obat-induced hepatitis
di sebagian besar pasien [20]. Studi rifampisin dosis tinggi lainnya yang tercantum dalam
Tabel 1. Beberapa ini telah selesai dan hasilnya saat ini sedang dianalisis. Lebih jauh lagi,
sementara semua cobaan rifampisin ditingkatkan ini telah disinggung keberhasilan yang lebih
besar dalam hal aktivitas bakterisida ditingkatkan dalam minggu-minggu awal pengobatan
(dengan mengurangi kali budaya dan peningkatan proporsi subyek menunjukkan peningkatan
bakteriologi), potensi untuk parameter ini masih diperdebatkan.
Tingkat kekambuhan pada tindak lanjut setelah selesainya seluruh pengobatan TB tetap
standar emas untuk mengevaluasi aktivitas sterilisasi obat / rejimen obat dan potensi agen (s)
untuk memperpendek panjang dari pengobatan TB [21] . Peningkatan pemahaman M.
tuberculosis persister akan meningkatkan potensi untuk menemukan biomarker lebih cocok
untuk identifikasi lanjut, mycobacteria nonculturable dan, dengan demikian, menilai
kemungkinan kambuh dari proporsi persisters mikobakteri, selama dan setelah perawatan TB
jangka pendek [22,23 ]. pendekatan yang mungkin, fenotipik dan transcriptomic di alam, kini
dalam penyelidikan aktif [24,25].

Fluoroquinolones
Berdasarkan kemsimpulan dari model TB murine kemungkinan efek sterilisasi
fluoroquinolones [26,27], sejumlah studi, banyak yang RCT [28-36], telah bertujuan untuk
mengidentifikasi apakah fluoroquinolones dapat digunakan untuk mempersingkat durasi
kemoterapi TB. Studi-studi ini tercantum dalam Tabel 2. Sebagai contoh, salah satu RCT
menyarankan bahwa moksifloksasin mungkin memiliki aktivitas sterilisasi karena laju
konversi dahak dari positif ke negatif setelah 8 minggu pengobatan [31]; Namun, tingkat
kekambuhan setelah penghentian pengobatan akan mencerminkan kapasitas sterilisasi dari
rejimen obat / obat yang lebih akurat. Saat ini, 4 bulan moxifloxacin- / gatifloxacin-
mengandung belum terbukti dengan standar 6-bulan jangka pendek yang sedang digunakan
[33-35]. Meskipun satu RCT menyarankan bahwa menambahkan moksifloksasin dengan
standar 4-obat jangka pendek akan meningkatkan aktivitas bakterisida dari kombinasi
substansial, interpretasi hasil mungkin dibatasi oleh perbedaan pengganggu dalam jadwal
dosis antara rejimen tes dan regimen kontrol [36]. Ada kemungkinan bahwa aktivitas
sterilisasi potensi fluoroquinolones kemudian berhubungan dengan ukuran dosis, mirip
dengan rifamycins. Banyak pekerjaan yang diperlukan untuk menjelajahi, dan keamanan dan
toleransi senyawa ini dengan eskalasi dosis juga harus dievaluasi.

Obat baru
Beberapa obat baru, termasuk bedaquiline (diaryquinoline yang mengganggu sintesis ATP),
delamanid (turunan nitro-dihidro-imidazooxazole yang menghambat biosintesis asam
mycolic), pretomanid atau PA-824 (anitroimidazo-oxazine dengan mekanisme serupa
tindakan untuk delamanid ), dan sutezolid (oksazolidinon yang bekerja pada sintesis protein
ribosom) memiliki evaluasi selesai pada fase II uji klinis untuk efikasi dan keamanan obat
anti-TB. Bedaquiline memiliki nilai signifikan EBA pada dosis 400 mg [37]. 14-hari studi
EBA pasien yang dipilih dengan TB yang rentan terhadap obat secara acak untuk menerima
kombinasi dari bedaquiline dengan pirazinamid-klofazimin, pretomanid-pirazinamid,
pretomanid-pyrazinamide- clofazimine dan pretomanid-clofazimine, atau klofazimin, atau
pirazinamid sendiri, atau standar 4-kombinasi obat [38]. Kombinasi bedaquiline-pretomanid-
pirazinamid menghasilkan aktivitas yang paling menguntungkan. Perlu dicatat bahwa dua
obat baru dikembangkan termasuk dalam rejimen ini. Sebuah studi acak mengenai EBA dari
delamanid pada 100, 200, 300, dan 400 mg selama 14 hari mengungkapkan kegiatan paparan
tergantung [39]. Paparan obat, bagaimanapun, dalam dosis 300 mg, mungkin karena
keterbatasan penyerapan menghasilkan kurang proporsional. Sebuah studi EBA 14-hari
secara acak pasien untuk menerima 200, 600, 1.000, dan 1.200 mg pretomanid dan hasilnya
menunjukkan kinerja yang optimal pada dosis yang relatif rendah 200 mg [40]. Studi lain
secara acak fase II dari 14 hari EBA dari dosis pretomanid sekali sehari pada 50, 100, 150,
dan 200 mg menunjukkan keamanan yang dapat diterima dan toleransi pada semua dosis
[41]. Sebuah EBA lebih rendah pada pasien diberikan pretomanid 50 mg sekali sehari, tapi
ini tidak signifikan secara statistik. Sebuah fase lanjut studi IIA EBA pasien dievaluasi secara
acak untuk menerima kombinasi 5-obat dibandingkan dengan standar 4-obat, yaitu,
pretomanid dengan bedaquiline, pretomanid dengan pirazinamid, pretomanid dengan
moksifloksasin dan pirazinamid, bedaquiline, dan bedaquiline dengan pirazinamid [42 ].
Dosis dari pretomanid dan bedaquiline yaitu 200 dan 400 mg sekali sehari, masing-masing.
14 hari EBA dari pretomanid dengan moksifloksasin dan pirazinamid adalah sebanding
dengan orang-orang dari pretomanid dengan pirazinamid dan standar kombinasi 4-obat, dan
secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok lain. Hasil menguntungkan ditunjukkan oleh
kombinasi 3-obat ini telah dikuatkan oleh berikutnya fase IIB open-label, studi acak partly-
yang membandingkan aktivitas bakterisida dari kombinasi pretomanid, moksifloksasin, dan
pirazinamid dengan itu rifampisin, isoniazid, etambutol, dan pirazinamid, yang menunjukkan
keunggulan mantan rejimen [43]. Dengan demikian, kombinasi dari pretomanid,
moksifloksasin, dan pirazinamid dapat berguna untuk mengobati TB, dan sebuah studi fase
III sekarang berlangsung (STAND percobaan: GATB NC-006). Sutezolid adalah anggota
baru dari oksazolidinon, yang linezolid adalah repurposed obat yang dikenal digunakan
dalam pengobatan TB. obat repurposed adalah agen yang awalnya tidak dimaksudkan untuk
pengobatan TB ketika diluncurkan. A 14-hari studi EBA dari sutezolid dalam dahak, serta
penilaian terhadap efek bakterisida intraseluler menggunakan kultur darah utuh,
menunjukkan hasil yang baik ketika obat itu digunakan dengan dosis 600 mg dua kali sehari
atau 1.200 mg sekali sehari [44] . AZD5847, anggota lain dari kelas ini senyawa, telah dinilai
dalam studi EBA diperpanjang (NCT01516203) melibatkan evaluasi dosis mulai
dibandingkan dengan kombinasi ethambutol pirazinamid rifampisin-isoniazid- standar. Hasil
saat ini sedang dianalisis. Sebagai bedaquiline, delamanid dan pretomanid semua telah
terbukti sterilisasi aktivitas, seperti yang ditunjukkan pada model binatang, ada kemungkinan
bahwa senyawa ini dapat dimasukkan dalam desain rejimen obat baru untuk mempersingkat
kemoterapi TB saat ini [45]. 14-hari EBA (fase IIA) / fase IIB penelitian dapat membantu
untuk menunjukkan aktivitas bakterisida agen ini dan mungkin titik terang pada sterilisasi
kegiatan mereka terhadap persisters mikobakteri [46]. Salah satu isu utama yang berkaitan
dengan penggunaan jangka panjang obat-obatan baru dalam pengaturan klinis menyangkut
jumlah terbatas data mengenai keamanan dan toleransi. Ini dapat diatasi melalui evaluasi
dalam uji coba fase III [45]. Dengan demikian, congener baru oksazolidinon, sutezolid dan
AZD5847, yang memiliki peran potensial untuk mengobati bentuk yang rentan terhadap obat
dan resistan terhadap obat TB, juga menghadapi masalah yang sama. Tingkat resistensi
meningkat dari strain M. tuberculosis untuk fluoroquinolones dan pirazinamid, terutama pada
pasien dengan mengakuisisi MDR-TB, tetapi juga pada mereka dengan risiko tinggi resistensi
basiler ditularkan, menimbulkan kemungkinan pembatasan penggunaan regimen obat "baru"
[ 47] Jelas perlawanan basiler yang merugikan akan menghambat kemanjuran rejimen
tersebut bersamaan mengandung fluoroquinolones dan pirazinamid, yang juga dimaksudkan
untuk memberikan kontribusi pada kegiatan sterilisasi ini untuk pilihan rejimen pengobatan
[45]. Interaksi obat-obat adalah rintangan lain dalam pengembangan rejimen untuk
mempersingkat durasi kemoterapi TB. Interaksi antara rifampisin dan moksifloksasin,
mungkin melalui induksi efek dari bekas pada glucuronidasi atau sulfation yang terakhir,
terbukti menghasilkan konsentrasi plasma berkurang dari fluorokuinolon [48]. Dalam sebuah
studi untuk mengevaluasi keamanan, ketahanan, farmakokinetik dan efek bakteriologi dosis
yang berbeda dari SQ109 (turunan ethylenediamine analog dengan etambutol), dosis 300 mg
menghasilkan paparan lebih tinggi dari dosis 150 mg pada pemberian bersamaan dengan
rifampisin. SQ109 tampaknya tidak aktif sendiri atau untuk meningkatkan aktivitas rifamycin
[49]. Dalam cara yang sama, sebagai bedaquiline merupakan substrat untuk isozim sitokrom
P450 (isoenzim), diharapkan interaksi dengan induser seperti rifampisin akan terjadi dan
dapat mengakibatkan pelemahan aktivitas terapeutik dari diarylquinoline [50]. Beberapa
pasien TB juga menderita koinfeksi HIV, dan dalam kasus ini potensi farmakokinetik
kompleks dan interaksi farmakodinamik antara obat antiretroviral dan obat anti-TB baru bisa
menakutkan. Tumpang tindih toksisitas, terutama dermatopathy, neurotoksisitas,
cardiotoxicity, nefrotoksisitas, dan efek samping lainnya mungkin juga merupakan tantangan
besar dalam pengelolaan klinis pasien ini [45]. Selain infeksi HIV, populasi lain juga rentan
terhadap interaksi obat-obat termasuk pasien lansia dan orang-orang dengan transplantasi
organ [51]. Bedaquiline adalah substrat sitokrom P450 (CYP) 3A4, dan secara aktif
dimetabolisme untuk turunan N-monodesmethyl. Seperti disebutkan di atas, interaksi
rifampisin-bedaquiline menghambat pengembangan diarylquinoline untuk pengobatan TB
yang rentan terhadap obat ketika rifampisin termasuk dalam rejimen obat. Interaksi
bedaquiline dengan efavirenz, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, telah
dilaporkan, meskipun dengan beberapa variabilitas dalam tingkat keparahan dari hasil
[52,53]. Bedaquiline seharusnya hanya diberikan dengan hati-hati untuk pasien yang
menerima ritonavir- mendorong lopinavir, karena akan ada eskalasi resultan dari paparan
bedaquiline karena penghambatan farmakokinetik [54]. Diperkirakan 30% dari sutezolid dan
20% dari dosis pretomanid juga dimetabolisme oleh CYP3A4 [55]. Efavirenz mengurangi
paparan dari pretomanid oleh ~ 30%, tapi lopinavir-ritonavir diberikan efek kurang [56].
Delamanid tidak memiliki hubungan yang dikenal dengan isozim CYP dan; dengan
demikian, memiliki potensi rendah untuk interaksi farmakokinetik dengan keluarga ini isozim
[57]. Metabolisme SQ109 tidak terkait dengan CYP3A4 tapi ethylenediamine ini adalah
substrat CYP2D6 dan CYP2C19, yang dapat secara signifikan dihambat oleh beberapa
triazoles, meskipun dengan implikasi klinis tidak pasti [55,58]. Di masa depan, rejimen
sebagai baru untuk pengobatan TB dapat mencakup lebih dari satu agen baru dan dapat
dikembangkan, studi menyeluruh diperlukan untuk mengetahui interaksi mereka dalam
konteks efikasi dan toksisitas. Saat ini ada data mengenai interaksi yang menguntungkan
antara SQ109 dan bedaquiline sehubungan dengan keampuhan kedua agen [59]. Interaksi
antara pretomanid dan bedaquiline, serta antara delamanid dan bedaquiline, terutama dalam
hal keamanan dan tolerabilitas, juga memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Sebuah studi
untuk yang kedua akan segera diluncurkan (ACTG A5343).

MENINGKATKAN PENGOBATAN MDR-TB DAN XDR-TB

Ada dua strategi utama untuk memanfaatkan alat yang tersedia saat ini untuk mengobati
MDR-TB dan XDR-TB.
Ini (1) mengoptimalkan penggunaan fluoroquinolones generasi kemudian, dan (2) meninjau
penggunaan agen repurposed. Dalam menghadapi tingkat keberhasilan pengobatan
suboptimal dari MDR-TB di banyak negara di seluruh dunia [60], jelas ada kebutuhan asli
untuk rejimen obat / obat baru yang dikembangkan untuk menghentikan epidemi yang
menjulang XDR-TB, yang berkembang melalui kedua diperoleh dan mekanisme resistensi
yang ditularkan [sebesar 7,61].
pendekatan baru mungkin untuk meningkatkan hasil TB yang resistan terhadap obat
Dosis tinggi fluoroquinolones Ada bukti tegas bahwa fluoroquinolones adalah agen penting
dalam pengobatan TB yang resistan terhadap obat. Fluoroquinolones generasi selanjutnya
cenderung memiliki keberhasilan yang lebih besar dibandingkan dengan agen sebelumnya,
terutama yang digunakan dalam fluorokuinolon tahan MDR-TB dan XDR-TB [62].
Bangladesh rejimen didasarkan pada penggunaan gatifloksasin dosis tinggi, sampai 800 mg
sekali sehari, bersama klofazimin, ethambutol, dan pirazinamid diambil lebih dari 9 bulan
dan dilengkapi dengan kanamisin, prothionamide, dan dosis cukup tinggi dari isoniazid (~ 10
mg / kg / hari) selama minimal 4 bulan; regimen ini telah mencapai angka kesembuhan
kambuh bebas dari 88% pada pasien dengan MDR-TB yang sebelumnya tidak diobati dengan
obat lini kedua [63]. Khasiat luar biasa dari rejimen pengobatan MDR-TB ini, dibandingkan
dengan rezim 20-bulan, seperti yang direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia
[62], mungkin membuktikan bakterisida tergantung dosis dan kegiatan sterilisasi dari
fluoroquinolones generasi kemudian. Selain itu, dosis tinggi juga akan mengurangi risiko
perkembangan resistensi fluorokuinolon di strain M. tuberculosis. Sebagai rejimen
Bangladesh juga menggabungkan obat lain, ada banyak antusiasme dalam menghubungkan
kemanjuran rejimen untuk agen yang menyertai ini, terutama klofazimin [64-66] .Table 3
merangkum temuan terkait dari studi ini.
Namun, hasil pengobatan jangka panjang yang baik dalam penelitian kohort observasional
pasien ini, kecuali di antara mereka dengan resistensi basiler untuk fluorokuinolon pada
tingkat fenotip tinggi, menegaskan peran terapi kunci dari fluorokuinolon dosis tinggi dalam
rejimen Bangladesh [67]. regimen ini juga menyoroti pentingnya dari manajemen yang
diprogram dari MDR-TB untuk meminimalkan perkembangan resistensi basiler untuk
fluoroquinolones, di samping penggunaan yang bijaksana dari jangka pendek
fluoroquinolones dalam pengobatan infeksi bakteri, terutama yang berkaitan dengan saluran
pernapasan bagian bawah [68 ]. Lebih penting lagi, toleransi terhadap regimen Bangladesh
luar biasa [63]. Kurang dari 10% pasien mengalami efek samping utama, dan ini termasuk
reaksi dysglycemic dalam mata pelajaran diabetes. Sayangnya, karena pasokan berkurang
dari gatifloxacin seluruh dunia, efikasi dan keamanan dari lainnya, fluoroquinolones generasi
selanjutnya yang dapat digunakan pada dosis tinggi harus dieksplorasi, meskipun biaya
meningkat terkait. Saat ini, ada dua penelitian yang sedang berlangsung; STREAM sidang,
yang mengevaluasi moksifloksasin [69], dan Opti-Q percobaan, yang mengevaluasi
levofloxacin (NCT01918397). Sidang STREAM baru-baru ini termasuk bagian tambahan
untuk mengevaluasi manfaat dan keamanan menggabungkan bedaquiline, tapi fluorokuinolon
yang digunakan dalam hal ini adalah levofloxacin. evaluasi seksama keselamatan
fluoroquinolones generasi selanjutnya yang berbeda jelas dibenarkan, karena risiko efek
samping, terutama cardiotoxicity [45], mungkin berbeda secara substansial di antara congener
kemudian. Interaksi farmakodinamik potensi bedaquiline dan fluorokuinolon dosis tinggi,
khususnya risiko aditif dari cardiotoxicity, dibahas di bawah ini.
agen repurposed
Para agen utama dipertimbangkan untuk pengelolaan TB yang resistan terhadap obat
sebagian besar termasuk linezolid, klofazimin, dan meropenem-klavulanat [70]. Dua tinjauan
sistematis telah menyarankan pentingnya linezolid dalam pengobatan MDR-TB, menyoroti
manfaat dari dosis yang lebih rendah dari 600 mg setiap hari dengan khasiat yang setara,
dalam terang hematologi besar dan serius dan toksisitas neurologis (lebih dari 50% total )
antara penerima terapi linezolid [71,72]. Namun, dosis yang lebih rendah, sementara efektif
dalam mengurangi toksisitas sumsum tulang, tetap terkait dengan risiko besar neuropati
perifer. Sebuah lanjut menurunkan dosis harian linezolid 300 mg memotong kejadian
neuropati perifer untuk ~ 27% [73,74]. Penggunaan linezolid sebentar-sebentar tiga kali
seminggu selama fase lanjutan setelah awal 2 sampai 3 bulan fase intensif dosis harian
mungkin bisa mengurangi risiko neuropati perifer, bahkan lebih dari administrasi
berkepanjangan, seperti yang sering diperlukan dalam kasus-kasus yang rumit MDR-TB dan
XDR-TB [75]. Penelitian diperlukan untuk menemukan keseimbangan optimal antara efikasi
dan toksisitas untuk penggunaan linezolid dalam pengobatan MDR-TB dan XDR-TB. Dalam
review sistematis cohort- dan meta-analisis dari pasien dengan fluorokuinolon tahan MDR-
TB dan XDR-TB, penggunaan linezolid secara signifikan meningkatkan kemungkinan hasil
yang menguntungkan (konversi kultur dari positif ke negatif, menyembuhkan, selesai tanpa
kematian, standar , kegagalan, atau kambuh) sebesar 57% [76]. Kontribusi clofazimine dan
meropenem-klavulanat dalam pengelolaan skenario obat-resistance sulit, independen dari
linezolid, memerlukan konfirmasi [77-80]. Namun, meremehkan add-on manfaat dari dua
agen repurposed ini adalah mungkin karena keterbatasan data yang tersedia dan bias seleksi,
sebagai studi [76] prihatin hanya dengan sekelompok sangat selektif pasien TB sulit dengan
basiler tangguh perlawanan. Peran dari dosis tinggi dari isoniazid dalam pengelolaan pasien
MDR-TB juga perlu klarifikasi lebih lanjut [76].

obat baru
Sebuah fase IIB RCT telah menunjukkan bahwa penambahan bedaquiline untuk rejimen
dasar yang dioptimalkan memperpendek jangka waktu konversi kultur sputum
dari positif ke negatif dan meningkatkan proporsi pasien dengan budaya dikonversi,
dibandingkan dengan kelompok plasebo, setelah 2 bulan terapi (48% vs 9%), dan pada 24
minggu selama menindaklanjuti (79% vs 58%) [ 81,82]. Penggabungan bedaquiline juga
membantu untuk mencegah perkembangan resistensi basiler terhadap obat menyertai dalam
rejimen [82]. Sebuah RCT serupa pengobatan 6-bulan bedaquiline menunjukkan bahwa
penambahan diarylquinoline ini mengurangi waktu untuk konversi kultur (125 hari vs 83
hari), dan peningkatan proporsi konversi kultur pada 24 (vs 58% 79%) dan 120 minggu (62%
vs 44%), serta secara signifikan meningkatkan angka kesembuhan pada 120 minggu (58% vs
32%) [83]. Namun, perhatian adalah peningkatan 5 kali lipat angka kematian dari pasien
yang menerima bedaquiline, dibandingkan dengan mereka yang tidak [83]. Penyebab
kematian ini membutuhkan investigasi mendalam, sebagai bedaquiline dikenal untuk
memperpanjang interval QT pada beberapa pasien [84]. Sebuah fase IIB RCT dari delamanid,
diberikan pada 100 dan 200 mg dua kali sehari untuk mengobati MDR-TB, menunjukkan
proporsi yang lebih tinggi dari 2 bulan konversi kultur sputum pada mereka pada obat baru
(45,4% dan 41,9% vs 29,6%, untuk dosis rendah dan delamanid dosis tinggi, masing-masing
vs plasebo) [85]. Dalam kohort pasien mengalami membuka-label evaluasi, hasil yang
menguntungkan terjadi pada 74,5% pasien diberikan dengan setidaknya 6 bulan delamanid,
tetapi hanya 55% dari mereka yang telah mengambil obat selama 2 bulan [86]. Ada juga
penurunan yang signifikan dalam angka kematian dengan menggunakan lebih lama
dibandingkan dengan durasi yang lebih singkat dari administrasi: 2,9% vs 12,0% [87].
Namun, perpanjangan QT pada elektrokardiogram juga secara signifikan lebih sering di
antara pengguna delamanid, meskipun tanpa kejadian klinis yang merugikan [85]. Fase III
RCT multisenter dari delamanid di MDR-TB (NCT01424670) baru-baru ini telah selesai dan
hasilnya sedang dianalisis. Dalam studi ini, delamanid digunakan pada 100 mg dua kali
sehari selama 2 bulan, diikuti oleh 200 mg setiap hari selama 4 bulan, dan hasil data
keamanan dan tolerabilitas naannya tajam diantisipasi.
Pretomanid-moksifloksasin-pirazinamid tampaknya menjadi kombinasi berpotensi
menjanjikan untuk pengobatan TB yang rentan terhadap obat [42,43]. Meskipun rejimen itu
juga ditemukan berkhasiat dalam sejumlah kecil pasien MDR-TB [43], kompromi diharapkan
khasiat rejimen di hadapan perlawanan basiler untuk fluoroquinolones dan pirazinamid, yang
dapat menjadi masalah asli dalam beberapa MDR-TB pengaturan [47,67], waran
penyelidikan lebih lanjut. A 14-hari RCT pada EBA menunjukkan bahwa bedaquiline-
pretomanid- pirazinamid memiliki aktivitas yang cukup besar [38]. Namun, fase IIB / fase III
RCT diperlukan untuk mengkonfirmasi kemanjuran klinis regimen ini, mengingat
keterbatasan menggunakan EBA untuk sepenuhnya mengevaluasi kegiatan sterilisasi obat.
rejimen ini, menggunakan dua agen baru ini, menunjukkan potensi untuk pengobatan pasien
MDRTB. Sebuah studi lebih lanjut sekarang berlangsung yang menggabungkan
moksifloksasin ke bedaquiline-pretomanid- kombinasi pirazinamid dijelaskan di atas (GATB
NC-005). Akhirnya, sidang berikutnya akan segera diluncurkan di Afrika Selatan. Penelitian
ini akan mengevaluasi jangka pendek (6-9 bulan) rejimen bedaquiline, linezolid,
levofloxacin, etionamid, atau isoniazid dosis tinggi, dan pirazinamid untuk pengobatan
MDR-TB. Dalam hal ini, rejimen obat termasuk strategis "tiga besar," yaitu, fluorokuinolon,
agen repurposed dan obat baru. Seperti rejimen sepenuhnya didasarkan pada obat oral, itu
akan sangat cocok untuk mengobati pasien dengan koinfeksi HIV.

interaksi obat dan toksisitas

Meskipun interaksi farmakokinetik melalui sitokrom isozim P450 mungkin terjadi dengan
frekuensi yang lebih rendah di obat yang digunakan untuk mengobati TB yang resistan
terhadap obat, kemungkinan toksisitas interaktif yang bersifat farmakodinamik tidak dapat
diberhentikan. Cardiototoxicity, karena potensinya untuk kematian, merupakan perhatian
khusus [45]. fluoroquinolones dosis tinggi serta obat baru dikembangkan, seperti bedaquiline
dan delamanid, bisa memiliki risiko aditif untuk toksisitas tersebut dengan pemberian
bersamaan. Potensi risiko cardiotoxicity terkait dengan penggunaan clofazimine tidak dapat
benar-benar diabaikan. Potensi toksisitas obat tumpang tindih pada pasien dengan HIV-
MDR-TB, terkait dengan penggunaan ARV dan agen anti-MDR-TB, telah dilaporkan
sebelumnya [88]. Contohnya termasuk reaksi gastrointestinal, neurotoksisitas dan gangguan
metabolisme. Selain itu, mungkin ada efek samping yang berhubungan dengan disfungsi
organ, seperti nefropati, serta sindrom pemulihan kekebalan dan farmakokinetik atau
interaksi obat-obat farmakodinamik pada populasi yang terinfeksi HIV. Di antara jenis yang
terakhir dari interaksi, nefrotoksisitas dan neuropati perifer adalah perhatian khusus.
Kebutuhan untuk pemantauan obat terapeutik secara individual, untuk mengoptimalkan
khasiat dan memantau toksisitas pengobatan pada pasien koinfeksi HIV / MDR-TB ini
menjamin evaluasi lebih lanjut [89,90].

KESIMPULAN
Dalam mencari, dan penggunaan, obat baru untuk memerangi TB, prioritas utama adalah
untuk manfaat dan melindungi pasien, dan juga untuk melindungi obat [91]. keamanan obat
dan tolerabilitas telah banyak dibahas. Pharmaco-kewaspadaan harus di tempat di berbagai
tingkatan yang berbeda selama pemberian obat ini, terutama agen baru dikembangkan. Isu ini
sangat relevan dalam konteks durasi pengobatan TB, yang umumnya berlangsung selama
berbulan-bulan. Mengenai isu munculnya resistensi obat di agen repurposed dan obat-obatan
baru, pencegahan adalah sangat penting dan; Oleh karena itu, pedoman peraturan yang jelas
dan ketat tidak bisa terlalu ditekankan. Memburuknya kerentanan basiler dari M. tuberculosis
untuk linezolid menjadi perhatian [92,93], terutama dengan kemungkinan peningkatan
penggunaan agen ini untuk pengelolaan resistensi obat meningkat di berbagai belahan dunia
[74]. Hal ini sangat mungkin bahwa M. tuberculosis dapat mengembangkan resistansi silang
kepada anggota kelas oksazolidinon; dengan demikian, berpotensi menghambat aktivitas
congener muncul, seperti sutezolid dan AZD5847. Penemuan terbaru dari resistansi silang
antara clofazimine dan bedaquiline, terutama di kalangan isolat klinis, adalah
mengkhawatirkan [94-96]. Namun, mekanisme yang mendasari pompa penghabisan dalam
mengekspor obat bisa bisa dikembangkan untuk agen terapi adjuvant seperti verapamil yang
antagonis ekstrusi bedaquiline dan clofazimine dari mycobacteria, mengakibatkan aktivitas
bakterisida ditingkatkan dan penindasan perkembangan resistensi terhadap obat [97,98].
Meskipun resistensi basiler untuk delamanid dan pretomanid belum terbukti sampai saat ini,
potensi resistensi silang ke turunan Nitroimidazole ini bisa memiliki konsekuensi yang
mengganggu. Baru-baru ini telah diperbaharui minat dalam mengeksplorasi penggunaan
terapi TB dihirup [45]. Alasannya adalah untuk mencapai konsentrasi lokal yang lebih tinggi
dari obat di paru-paru tanpa bersamaan meningkatkan bioavailabilitas sistemik yang mungkin
secara tidak sengaja menyebabkan reaksi yang merugikan yang tidak diinginkan. Strategi ini
adalah relevansi terbesar di pengaturan TB yang resistan terhadap obat. Ada beberapa hasil
awal dalam penggunaan aminoglikosida dan disuntikan lainnya [99], fluoroquinolones [100]
dan riminophenazines [101], serta pretomanid, yang merupakan agen baru [102]. Ini juga
mungkin berhubungan dengan mengeksplorasi potensi penggunaan rute dihirup sebagai
tambahan untuk terapi oral, ketika penggunaan obat secara oral dengan dosis tinggi terganggu
oleh toksisitas sistemik. Ini bisa menjadi pilihan untuk mengeksplorasi terapi ditingkatkan
seperti dengan fluoroquinolones generasi kemudian [45]. Dekade mendatang mungkin akan
menyaksikan periode yang menarik dari pengembangan strategi baru dalam pengobatan TB
paru. era baru ini dalam memerangi penyakit akan mudah-mudahan terwujud melalui
eksplorasi rasional keterbatasan ini agen terapi baru.