Meskipun dinyatakan sebagai darurat kesehatan global oleh Kesehatan Dunia

Organisasi (WHO) dua puluh tahun yang lalu, tuberkulosis (TB) masih merupakan kehidupan
yang serius
mengancam infeksi di seluruh dunia 1. Infeksi TB terjadi melalui inhalasi aerosol
tetesan yang tersebar dari orang yang terinfeksi Mycobacterium tuberculosis (gunung)
bakteri. Bakteri yang terhirup mencapai daerah alveolar paru-paru di mana
Patogenesis TB dimulai 2. Diperkirakan 9 juta kasus baru infeksi TB
terjadi setiap tahun dan 1,5-2 juta dari kasus ini mengakibatkan kematian 3. Selanjutnya, rekan-
infeksi pasien HIV dengan TB meningkatkan keparahan penyakit tersebut dan
rentang hidup pasien ini. TB dianggap sebagai penyebab kematian tunggal terbesar
di antara pasien AIDS 4, 5.
CDC masih merekomendasikan kombinasi klasik obat anti-TB lini pertama dari
rifampisin (RIF), isoniazid, pirazinamid dan etambutol, yang diberikan secara oral dalam dosis
tinggi
dosis untuk waktu rata-rata 6-9 bulan 6. Proses yang panjang dan sulit ini memunculkan
efek samping yang tidak diinginkan, yang dapat menyebabkan kurangnya kepatuhan pasien dan
akhirnya
munculnya strain bakteri baru yang resisten. 7 Selain itu, waktu perawatan yang berkepanjangan
ini
meningkatkan beban kesehatan keuangan, terutama di negara-negara dengan sumber daya
terbatas di mana:
penyakit bersifat endemik. Oleh karena itu, obat baru yang memiliki efek samping terbatas atau
tidak ada dan yang
dapat mengurangi waktu perawatan sangat dibutuhkan untuk meningkatkan kepatuhan pasien
dan
menurunkan biaya pengobatan.
Ada banyak tantangan untuk mencapai pengobatan yang efektif untuk lengkap
pemberantasan TBC secara global. Pertama, proses menemukan pengobatan TB yang inovatif
sangat
lambat 8. Banyak obat baru yang dilaporkan efektif melawan TB, namun masihdi awal proses
pengembangan dan hanya sedikit yang mendekati pasar. Hanya
dua obat baru, bedaquiline dan delamanid telah disetujui baru-baru ini 3. Jadi, baru
pendekatan, seperti meningkatkan dosis RIF menjadi lebih dari 10mg/kg, telah
diusulkan dalam upaya untuk mempersingkat waktu pengobatan TB 8. Ini berpotensi mudah
solusi karena RIF adalah obat murah dan terkenal di kalangan dokter di seluruh dunia9.
Namun, pendekatan ini berpotensi meningkatkan efek samping yang tidak diinginkan seperti:
hepatotoksisitas 10, 11. Selanjutnya, pemberian oral berulang dosis RIF tinggi menghasilkan
auto-induksi metabolisme RIF sendiri yang menyebabkan penurunan bioavailabilitasnya 12.
Pendekatan alternatif yang lebih efektif untuk mengobati TB paru adalah dengan memberikan
obat-obatan
langsung ke paru-paru untuk mencapai konsentrasi obat lokal yang tinggi untuk durasi yang
lama.
Juga, tergantung pada karakteristik fisikokimia obat tertentu dan
formulasi, pengiriman paru juga bisa mengakibatkan bioavailabilitas sistemik obat, jika
pengobatan TB ekstra paru diinginkan 13. Pendekatan seperti itu memiliki kemungkinan
mempercepat timbulnya pembunuhan Mtb, mengurangi dosis untuk mencapai terapi
efek, yang pada gilirannya akan mengurangi efek samping sistemik, menurunkan frekuensi
dosis dan akhirnya mempersingkat durasi pengobatan14. RIF telah diformulasikan dalam
berbagai cara untuk pemberian paru termasuk sebagai bubuk mikronisasi murni 15,
poli (asam laktat-co-glikolat) Mikrosfer PLGA 11, 16-19, dan rilis berkelanjutan
partikel mikro 20.
DISKUSI
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi disposisi RIF setelah
administrasi paru partikel berpori (PPs) untuk kelinci percobaan. Formulasi bubuk
terdiri dari PP memberikan obat ke alveoli lebih efisien daripada bubuk lainnya
formulasi, karena mereka dapat menghindari mekanisme pembersihan alami di saluran
pernapasansistem 21. Disposisi RIF setelah melahirkan melalui rute paru juga dibandingkan
untuk rute pemberian oral dan IV. Analisis farmakokinetik (PK) yang ekstensif
dilakukan untuk mengkarakterisasi disposisi RIF setelah pemberiannya dengan rute yang
berbeda
untuk kelinci percobaan, model hewan TB yang banyak digunakan.
Implementasi strategi pengobatan jangka pendek (DOTs) yang diamati secara langsung telah
berhasil menurunkan angka kematian TB di seluruh dunia. Namun, yang ada
tingkat kemajuan tidak mungkin mencapai tujuan WHO untuk menurunkan tingkat sebesar 50%
infeksi TB dan kematian pada tahun 2015 26.
RIF adalah salah satu dari empat obat dalam rejimen standar obat lini pertama yang digunakan
untuk
mengobati TB yang rentan terhadap obat. Itu milik kelas II dari klasifikasi biofarmasi
sistem (BCS) menunjukkan bahwa ia memiliki kelarutan yang buruk tetapi permeabilitas yang
tinggi27, yang mungkin
menjelaskan efektivitasnya dalam membunuh MTB. Namun, efek samping yang merugikan
terkait
dengan penggunaannya membayangi penggunaannya dalam terapi saat ini. Pengiriman RIF
langsung ke
paru-paru pasien yang terinfeksi memiliki potensi untuk meningkatkan kemanjuran pengobatan
TB karena konsentrasi obat lokal yang lebih tinggi dapat dicapai di tempat infeksi
menghasilkan efek samping sistemik yang lebih rendah28.
Dalam penelitian ini, RIF diproduksi menjadi PP RIF dengan menyemprotkan pengeringan
larutan
konsentrasi RIF tinggi (90%) dengan L-Leucine (10%), menghasilkan pori berdinding tipis
partikel sekitar 4 m dengan kerapatan 0,07g/ml. Seperti yang dilaporkan sebelumnya oleh kami
kelompok obat anti-TB lainnya 29-31, PP dengan kepadatan massa rendah lebih efisien
dikirim ke alveoli daripada partikel padat yang lebih kecil, karena massa partikel, bukan
daripada dimensi fisik yang tampak dari ukuran, menentukan lokasi pengendapannya di
paru-paru 29-32. Selain itu, penggunaan leusin dalam formulasi partikel yang dapat dihirup
meningkatkan kemampuan mengalir dan dispersibilitasnya 33 yang secara signifikan dapat
meningkatkan
fraksi terhirup dalam bubuk inhalable yang dihasilkan 34. Fraksi terhirup dalam
bubuk inhalasi yang mengandung leusin bisa lebih tinggi dari 50%, seperti saat ini
studi (53%), kontras dengan fraksi terhirup dalam campuran formulasi khas menggunakan
laktosa atau manitol yang dapat serendah 4% atau setinggi 30% 35. Meskipun ini
penentuan tidak dilakukan dalam penelitian ini, diasumsikan bahwa pengeringan semprot
tidak mempengaruhi aktivitas antimikroba dari RIF. Asumsi ini didukung oleh
penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh kelompok kami di mana bubuk RIF dan kapreomisin
disiapkan dengan cara yang sama menunjukkan kemanjuran terhadap TB in vitro dan in vivo.36-
38
Penyerapan RIF yang lebih cepat setelah pengiriman PP RIF ke paru dapat menjelaskan
konsentrasi plasma yang sama dicapai setelah pemberian paru dan oral
pemberian, meskipun dosis paru lebih kecil dari dosis oral. Dia
penting untuk dicatat bahwa baik dosis 20mg/kg melalui rute paru dan dosis 40mg/kg
dosis oral adalah dosis maksimum yang ditoleransi oleh hewan, dengan rute masing-masing
Keuntungan dari rute paru untuk memberikan RIF ditunjukkan oleh:
AUC serupa diperoleh setelah pemberian paru dan oral, ketika
dosis adalah setengah dari dosis yang diberikan melalui rute oral. Selain itu, RIF adalah
diserap lebih cepat dari paru-paru ke dalam sirkulasi sistemik (Tmax = 1,33 jam), daripada dari
usus (Tmax = 1,88 – 3,0 jam). Parameter PK ini bersama-sama juga mencerminkan
bioavailabilitas yang lebih tinggi (87%) diperoleh setelah pemberian paru dibandingkan dengan
itu
setelah pemberian oral (59-61%). Dengan demikian, penggunaan pengiriman paru
memungkinkan
penyesuaian dosis tergantung pada lokasi efek obat yang diinginkan. Untuk RIF, 20
dosis mg/kg akan diinginkan untuk pengobatan TB paru dan ekstra paru,
tetapi dosis ini dapat dikurangi jika keberadaan RIF harus dibatasi pada paru-paru karena
untuk masalah toksisitas.
Selain itu, pada akhir periode penelitian, ketika kadar plasma RIF telah turun
di bawah batas deteksi, ada 3-4 kali lebih banyak RIF yang tersisa di paru-paru
hewan yang diberi dosis melalui rute paru daripada pada hewan yang diberi dosis secara oral.
Istilah dari
kemanjuran pengobatan, konsentrasi RIF yang tinggi di paru-paru berarti paparan yang
berkepanjangan
waktu bakteri TB ke RIF, yang dapat mengurangi frekuensi pemberian dan
mungkin memperpendek durasi pengobatan.
Hanya beberapa penelitian yang menggambarkan disposisi RIF pada marmut setelah
pemberian melalui rute oral dan paru, dan lebih sedikit yang melaporkan obat
konsentrasi di paru-paru pada setiap titik dalam penelitian. Studi awal oleh Curci et al.39,
Drabkina dan Ginzburg 40, 41 adalah yang pertama dan satu-satunya yang melaporkan
konsentrasi RIF di
jaringan yang berbeda setelah pemberian oral. Baru-baru ini, Ahmad dkk.42 dan Dutta dkk.
43 melaporkan parameter PK setelah pemberian oral suspensi RIF ke marmot.
KESIMPULAN
Penelitian ini menunjukkan bahwa pengiriman PP RIF ke paru-paru marmut
dapat mencapai konsentrasi sistemik yang sama dengan yang setelah pemberian oral
menggunakan satu-
setengah dari dosis oral. Akibatnya, administrasi paru RIF PPs mengakibatkan
bioavailabilitas RIF lebih tinggi daripada melalui rute oral dengan bonus tambahan 3-4 kali lipat
RIF
konsentrasi yang tersisa di paru-paru setelah konsentrasi sistemik di bawah
batas deteksi. Temuan ini menunjukkan manfaat potensial dari penggunaan paru-paru
rute pemberian obat untuk pengobatan TB di mana persyaratan keduanya
ketersediaan obat sistemik dan lokal terpenuhi.
Temuan penting dari penelitian ini adalah adanya kinetika flip-flop
fenomena, yang terutama kami kaitkan dengan kelarutan RIF yang terbatas di paru-paru
lingkungan. Temuan ini harus dipertimbangkan ketika merumuskan kelarutan dalam air yang
buruk
obat untuk pengiriman paru yang ditujukan untuk aplikasi lokal dan sistemik, karena mungkin:
mempengaruhi pemilihan dosis terapeutik untuk obat tersebut.