TUGAS PENEMUAN DAN PENGEMBANGAN

OBAT

OLEH:
NELLA NOVITA
2121012021

Dosen Pengampu : Prof. apt. Henny Lucida, Ph.D

PROGRAM MAGISTER FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS ANDALAS
2021
EFAVIRENS
HIV/AIDS tetap menjadi tantangan dan ancaman besar bagi Kesehatan di seluruh dunia.
Penularan virus secara seksual merupakan penyebab utama dari Sebagian kasus-kasus baru
HIV/AIDS.
Efavirenz (EFV) adalah kelas Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor sebagai
bagian dari terapi antiretroviral [4], yang direkomendasikan untuk pengobatan lini pertama
pasien yang terinfeksi HIV dan belum pernah menggunakan obat lain dalam terapi
pengobatannya sejak tahun 1998 [2]. Cara kerja obat ini adalah menekan replikasi virus dan
menghindari kerusakan sel HIV-1 terkait bahkan pada konsentrasi serum nanomolar. Dosis
harian EFV yang dianjurkan adalah 600 mg sekali sehari pada pasien monoinfeksi HIV dan 800
mg sekali sehari pada pasien koinfeksi HIV/TB yang menerima rifampisin sebagai pengobatan
bersama dengan EFV. EFV dihidroksilasi hati menjadi 8—hidroksiefevirenz (8-OH-EFV) dan 7-
hidroksiefavirenz (8,14-diOH-EFV) yang juga telah terdeteksi pada pasien. Obat diberikan
secara oral pada saat perut kosong. Sebaiknya diminum sebelum tidur untuk meminimalkan efek
samping [5].
Efek samping, khususnya pada sistem saraf pusat (seperti sakit kepala, pusing) dan
toksisitas psikiatri (misalnya depresi) terjadi akibat adanya konsentrasi EFV plasma di atas
kisaran terapeutik 1000-4000 ng/mL. Akumulasi dari metabolit EFV dapat berperan dalam
menyebabkan efek samping.

Gambar 1. Struktur Kimia Efavirenz

 EFV termasuk BCS kelas II dimana kelarutannya rendah dan permeabilitasnya tinggi.
EFV memiliki kelarutan air yang rendah (9,2 μg/mL) (pH 8,7) pada suhu 25 °C, lebih tinggi
ketika pH meningkat di atas 9, untuk kehilangan proton pada gugus amina karbamat [1]. dan laju
disolusi intrinsik rendah (0,037 mg/mnt/cm2). Ini juga merupakan obat yang sangat lipofilik
dengan nilai log P 5,4. Molekul obat dengan laju disolusi intrinsik kurang dari 0,1 mg/menit/cm2
sering menunjukkan masalah bioavailabilitas ketika diberikan secara oral. Karena sifat ekstrim
ini (kelarutan dalam air rendah dan lipofilisitas tinggi), formulasi oral efavirenz menunjukkan
bioavailabilitas hanya sekitar 40–45% dan mencapai Cmaksimal dalam waktu 3-5 jam.
Kelarutan suatu zat obat adalah salah satu parameter penting yang mempengaruhi
penyerapan serta bioavailabilitas, yang didefinisikan sebagai fraksi dosis obat yang diberikan
yang memasuki sirkulasi sistemik, sehingga dapat mengakses tempat kerja obat. Namun, EFV
cenderung dieliminasi dalam sirkualsi sistemik sebelum proses larut dan diabsorpsi dalam tubuh.
Sehingga membutuhkan dosis yang tinggi untuk obat bisa memberikan efek terapeutik dalam
tubuh. Banyak penelitian-penelitian telah dilakukan untuk menemukan strategi formulasi yang
lebih baik. Diantaranya, penelitian Jaydip, dkk [6] yang bertujuan untuk meningkatkan laju
disolusi efavirenz dengan menggunakan teknik liquisolid kompak yang sederhana, terukur dan
hemat biaya. Hasil penelitian menyatakan bahwa teknik liquisolid kompak dapat menjadi cara
yang terbaik untuk meningkatkan laju disolusi obat yang membutuhkan dosis tinggi dan
kelarutan dalam air yang rendah. Penambahan pati jagung pada liquisolid kompak mampu
meningkatkan pelepasan obat. Hasil studi DSC dan XRD menunjukkan profil disolusi yang lebih
baik dibandingkan dengan tablet biasa karena obat berada dalam keadaan amorf atau terdispersi
secara molekuler dalam tablet liquidsolid.
Penelitian lain dilakukan oleh Ataollahi, dkk [1] bertujuan untuk meningkatkan kelarutan
EFV dengan cara penggilingan menggunakan energi tinggi dengan pelarut berbeda. Latar
belakang penelitian ini adalah karena bioavailabilitas yang bervariasi akibat kelarutan EFV yang
rendah. Metode penggilingan energi tinggi dilakukan karena sederhana namun dapat
mengoptimalkan laju disolusi EFV. Penggilingan efektif terhadap bahan EFV bentuk amorf,
yaitu membantu menghilangkan aglomerasi dan meningkatkan laju disolusi. Kemudian,
dilakukan penambahan PVP (Polivinil pirolidon) yang berfungsi sinergis untuk meningkatkan
disolusi dengan membentuk lapisan hidrofilik pada permukaan EFV.
 Berikutnya oleh Fandaruff, dkk [3] yang melakukan karakterisasi bentuk padat dari
polimorf I dan polimorf II anhidrat, untuk mempelajari stabilitas termodinamika dan strategi
untuk meningkatkan sifat disolusi yang dilakukan dengan teknik X-ray powder diffraction
(XRPD), differential scanning calorimetry (DSC), hot stage microscopy (HSM), scanning
electron microscopy (SEM), Fourier transform infrared (FT-IR), raman spectroscopy (RS) dan
solid-state nuclear magnetic resonance (ss-NMR). Dari penelitian didapatkan hasil EFV polimorf
II lebih stabil dan 10 kali lipat lebih larut daripada polimorf I, karena modifikasi morfologi. Oleh
karena itu, polimorf II dapat menjadi kandidat yang sangat baik dengan keuntungan yang
signifikan untuk formulasi sediaan EFV.
Kakad dan Kshirsagar [7] juga melakukan penelitian dengan mengembangkan
nanosuspensi EFV untuk penghantaran obat dari hidung ke otak untuk melewati sawar darah
otak (Blood Brain Barrier) yang digunakan untuk terapi neuro-AIDS. EFV adalah obat lipofilik
dan berat molekul rendah sehingga nanopartikel memfasilitasi transportasi mukosa lebih cepat
dan transportasi transelular melalui jalur trigeminal. Dengan bentuk ini kelarutan meningkat 15
kali lipat disbanding EFV murni.
 REFERENSI

[1] Ataollahi, N., Broseghini, M., Ferreira, F. F., Susana, A., Pizzato, M., and Scardi, P. Effect of
High-Energy Milling on the Dissolution of Anti-HIV DrugEfavirenz in Different Solvents. ACS
Omega, Vol 6, (2021), p. 12647-12659.
[2] De Aquino, R. J. A., de Campos, L. M. M., Alves, R. J., Lages, G. P., and Pianetti, G. A.
Efavirenz related compounds preparation by hydrolysis procedure: Setting reference standards
for chromatographic purity analysis. J. Pharm. Biomed. Anal. (2007), 43, 298−303.
[3] Fandaruff, C., Rauber, G.S., Araya-Sibaja, A. M., Pereira, R.N., de Campos, C.E.M., Rocha,
H.V.A., Monti, G.A., Malaspina, T., Silva, M.A.S., Cuffini, S.L. Polymorphism of Anti-HIV
Drug Efavirenz: Investigations on Thermodynamic and Dissolution Properties. ACS Crystal
Growth & Design, (2014).
[4] Melo, A.C.C.D., Amorim, I.F.D.Cirqueira, M. D.L., and Martins, F.T. Toward novel solid-
state forms of the anti-HIV drug efavirenz: from low screening success to cocrystals engineering
strategies and discovery of a new polymorph. Crystal Growth & Design, (2013). DOI:
10.1021/cg3018002
[5] Vrouenraets, S.M., Wit, F.W., Tongeren, J.V., Lange, J.M. Efavirenz: a review. Expert
opinion on pharmacotherapy 8, (2007), 851–871.
[6] Jaydip, B., Dhaval, M., Soniwala, M.M., Cavdan, J. Formulation and optimization of
liquisolid compact for improving the dissolution profile of efavirenz by using DoE approach.
Saudi Pharmaceutical Journal 28 (2020) 737-745. https://doi.org/10.1016/j.jsps.2020.04.016
[7] Kakad, S., and Kshirsagar, S. Nose to brain delivery of Efavirenz nanosuspension for
effective neuro AIDS therapy: in-vitro, in-vivo and pharmacokinetic assessment. Heliyon vol 7,
(2021).