Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13

https://doi.org/10.1186/s40360-021-00479-w

ARTIKEL PENELITIAN Akses terbuka

Usulan rejimen dosis awal dan

pemeliharaan dengan linezolid
untuk pasien gangguan ginjal
Hitoshi Kawasuji1 , Yasuhiro Tsuji2 , Chika Ogami3 , Kimoto Anda1, Akitoshi Ueno1 , Yuki Miyajima1 , Koyomi Kawago1 ,
Ippei Sakamaki1 dan Yoshihiro Yamamoto1*

Abstrak
Latar Belakang: Linezolid diberikan dengan dosis tetap pada semua pasien meskipun terdapat bukti paparan berlebih
dan trombositopenia pada gangguan ginjal. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi risiko trombositopenia dan
kegunaan pemantauan obat terapeutik (TDM), dan untuk mengusulkan rejimen dosis alternatif pada pasien dengan gangguan
ginjal.
Metode: Kami meninjau secara retrospektif pasien berusia ÿ13 tahun yang diukur konsentrasi linezolid serum (Cmin) selama
pengobatan linezolid. Pasien dengan episode infeksi dibagi menjadi beberapa kelompok berdasarkan adanya gangguan ginjal
(kelompok RI) atau tidak adanya gangguan ginjal (kelompok non-RI), dan berdasarkan penggunaan TDM berbasis Cmin
(kelompok TDM) atau tidak (kelompok non-TDM) selama pengobatan linezolid.
Hasil: Pada 108 pasien yang diperiksa dengan analisis multivariabel, gangguan ginjal secara independen dikaitkan dengan
peningkatan risiko trombositopenia (OR 3,17, 95%CI 1,10–9,12) dan Cmin yang lebih tinggi. Analisis kegunaan TDM pada
kelompok RI menunjukkan bahwa tingkat kegagalan klinis secara signifikan lebih rendah pada subkelompok TDM dibandingkan
pada subkelompok non-TDM. Selanjutnya pada kelompok RI, diperlukan penyesuaian dosis pada 90,5% subkelompok
TDM. Semua episode yang diberikan pengurangan dosis 300 mg setiap 12 jam pada kelompok RI menunjukkan Cmin ÿ 2,0
mg/L. Analisis tambahan dari 53 episode di mana Cmin diukur dalam waktu 48 jam setelah memulai pemberian menunjukkan
bahwa dosis standar awal selama 2 hari cukup untuk dengan cepat mencapai konsentrasi terapeutik yang efektif pada kelompok RI.
Kesimpulan: Pengurangan dosis empiris menjadi 300 mg setiap 12 jam setelah pemberian dosis tetap awal selama 2 hari dan
TDM berbasis Cmin dapat meningkatkan hasil keamanan sekaligus mempertahankan kemanjuran yang sesuai pada pasien
dengan gangguan ginjal.

Kata Kunci: Linezolid, Gangguan ginjal, Trombositopenia, Pemantauan obat terapeutik, Regimen dosis

* Korespondensi: yamamoto@med.u-toyama.ac.jp
Pernyataan kepenulisan: Semua penulis memenuhi kriteria ICMJE untuk kepengarangan.
1
Departemen Penyakit Menular Klinis, Lulusan Universitas Toyama
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Farmasi, 2630 Sugitani, Toyama
930-0194, Jepang
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel

© Penulis. Akses Terbuka 2021 Artikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0, yang
mengizinkan penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda
memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya , berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan
jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel
tersebut, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons
artikel dan tujuan penggunaan Anda tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan,
Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data
yang tersedia dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit pada data tersebut.
Machine Translated by Google
Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13
Latar belakang
Linezolid adalah agen oksazolidinon sintetik pertama yang ada
digunakan dalam pengobatan patogen yang resistan terhadap beberapa obat,
seperti Staphylococcus aureus yang resisten terhadap metisilin
(MRSA), stafilokokus koagulase-negatif yang resisten methisilin (MR-
CoNS), Enterococci yang resisten terhadap vankomisin, dan
Mycobacterium tuberkulosis [1, 2]. Trombositopenia adalah
efek samping pengobatan linezolid yang bergantung pada paparan
dan terkadang menyebabkan penghentian, bahkan dalam waktu singkat
periode [3]. Hubungan eksposur-respons telah terjadi
diklarifikasi untuk trombositopenia dan penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa linezolid melalui nilai konsentrasi (Cmin).
di atas 7–8 mg/L secara konsisten dikaitkan dengan
peningkatan risiko trombositopenia [4-9].
Sekitar 30-40% dari linezolid yang diberikan dikeluarkan tidak
berubah melalui urin, dan dengan demikian fungsi ginjal menjadi penting. antimikroba selesai. CLCR diperkirakan menggunakan rumus
sumber signifikan variabilitas antar pasien dalam pembersihan linezolid
(CL) [10, 11]. Sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa pasien dengan
gangguan fungsi ginjal menerima dosis linezolid standar
lebih sering mengalami trombositopenia [9]. ginjal
penurunan nilai telah diidentifikasi sebagai faktor risiko yang signifikan
peningkatan linezolid Cmin dalam studi klinis dunia nyata [12, 13].
Namun, linezolid saat ini diberikan sebagai dosis tetap
600 mg setiap 12 jam untuk semua pasien meskipun terdapat bukti
paparan berlebihan dan trombositopenia pada gangguan ginjal [14].
Oleh karena itu, pemantauan obat terapeutik (TDM) dan dosis
modifikasi telah diusulkan oleh beberapa penulis untuk meningkatkan
keamanan dan efektivitas penggunaan linezolid, terutama di
populasi dengan gangguan ginjal [4, 6, 9, 15].
Meskipun paparan berlebih linezolid telah dilaporkan
berhubungan dengan beberapa faktor termasuk gangguan ginjal
[9, 13, 15], interaksi obat-obat [16], dan tingkat keparahan penyakit
[17], penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa penurunan
dosis 300 mg setiap 12 jam lebih cocok untuk pasien
dengan bersihan kreatinin (CLCR) < 30 mL/menit atau perkiraan laju
filtrasi glomerulus (eGFR) < 60 mL/menit/
1,73m2 _, berdasarkan simulasi Monte Carlo sudah cukup
kemanjuran dan keamanan [9, 18]. Namun, data dunia nyata
dari praktik klinis untuk mendukung rekomendasi ini
masih kurang.
Tujuan dari penelitian ini ada tiga: 1) untuk
mengevaluasi hubungan antara gangguan ginjal,
trombositopenia dan paparan berlebihan linezolid; 2) untuk mengevaluasi
apakah modifikasi dosis yang dipandu TDM dan TDM dapat dilakukan
membantu mencegah dan/atau pulih dari penekanan myelo yang
disebabkan oleh linezolid, dan mencegah kegagalan pengobatan
dengan hasil yang baik; dan 3) mengusulkan alternatif permulaan dan pemeliharaan
regimen dosis untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal
menggunakan data pengukuran aktual dari praktik klinis.
Metode
Desain studi
Kami melakukan studi observasional monosentris, retrospektif dari
April 2013 hingga Desember 2019 di antara
Halaman 2 dari 13
pasien berusia ÿ13 tahun yang diobati dengan linezolid
tablet dan/atau suntikan berlapis film (Zyvox®; Pfizer,
Tokyo, Jepang) karena dicurigai atau didokumentasikan
Infeksi bakteri Gram positif di Universitas Toyama
RSUD. Pasien dengan setidaknya satu serum linezolid Cmin
diukur dalam kondisi tunak, setidaknya 72 jam
setelah inisiasi linezolid atau modifikasi dosis, selama
pengobatan linezolid memenuhi syarat untuk dimasukkan. Pasien
menerima terapi penggantian ginjal termasuk
hemodialisis dan terapi penggantian ginjal berkelanjutan,
dan pasien yang diberikan linezolid untuk tuberkulosis atau infeksi
mikobakteri nontuberkulosis
pengecualian. Infeksi berulang pada pasien yang sama
dianggap sebagai episode yang berbeda hanya jika itu terjadi
lebih dari 1 minggu setelah episode awal dan setelah terapi
Cockcroft-Gault (CLCRC-G) dan
gangguan ginjal didefinisikan sebagai CLCRC-G ÿ 60 mL/menit
di awal. Terapi kombinasi antimikroba diterapkan kapan pun
diperlukan secara klinis.
Dalam penelitian ini, linezolid dirancang untuk memulai
dengan dosis tetap untuk semua pasien, namun dosis awal akhirnya
ditentukan berdasarkan kebijaksanaan dokter yang merawat.
Linezolid TDM dilakukan melalui penyakit menular
(ID) konsultasi atas permintaan dokter yang hadir
dan hasilnya dilaporkan dengan benar kepada dokter
bertanggung jawab terhadap pasien. Cmin diukur menggunakan
sampel darah vena per-ipheral yang dikumpulkan sebagai praktik klinis,
tepat sebelum pemberian berikutnya setelah memulai linezolid
terapi. Waktu pemberian infus intravena atau pemberian oral dan
pengambilan darah dilakukan dengan cermat
diperiksa, dan sampel yang dianggap tidak sesuai dikeluarkan dari
analisis. Seluruh sampel serum yang diperoleh adalah
disimpan pada suhu ÿ80 °C sampai pengukuran linezolid. cmin
nilai-nilai diukur dengan tepat, terutama ketika dokter ID dan/atau
dokter yang merawat memutuskan hal itu perlu dilakukan
referensi terhadap perjalanan jumlah trombosit atau nilai Cmin ,
sampai akhir pengobatan. Bila linezolid Cmin > 10 mg/L
dan trombositopenia terjadi pada pasien, linezolid
penyesuaian dosis direkomendasikan oleh dokter ID, fokus pada
pengendalian linezolid Cmin dalam batas optimal
kisaran 2–8 mg/L [4, 6, 12]. Penyesuaian dosis berbasis TDM
akhirnya dilakukan atas kebijakan dokter yang merawat. Dosis obat
diskalakan secara linear, dengan
modifikasi dosis minimum 300 mg untuk tablet rute oral.
Metode kuantifikasi
Cmin serum keadaan tunak didefinisikan sebagai konsentrasi total
sesaat sebelum pemberian linezolid pada ÿ72 jam
setelah inisiasi linezolid atau modifikasi dosis. Serum
konsentrasi linezolid dianalisis dengan cara a
metode analisis HPLC yang divalidasi, seperti dijelaskan sebelumnya
[15]. Koefisien variasi intra dan antar hari
Machine Translated by Google
Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13
selalu <5% dan batas bawah deteksi adalah 0,1 mg/L. Jika beberapa
nilai Cmin keadaan tunak pada dosis yang sama diukur dalam satu
episode, nilai rata-rata dari semua pengukuran dari episode tersebut
digunakan untuk analisis statistik.
Strategi analisis
Dalam penelitian ini, episode dibagi menjadi dua subkelompok,
berdasarkan adanya gangguan ginjal (kelompok gangguan ginjal;
kelompok RI) atau tidak adanya gangguan ginjal (kelompok non-RI).
Pasien juga dibagi menjadi mereka yang menggunakan TDM berbasis
Cmin untuk penyesuaian dosis dan usia selama pengobatan linezolid
(kelompok TDM) atau yang nilai Cmin linezolid diukur dan dinilai hanya
setelah pengobatan linezolid berakhir, bukan selama pengobatan
( kelompok non-TDM). Di antara sebagian besar episode pada
kelompok non-TDM, nilai Cmin linezolid tidak dapat diukur selama
pengobatan linezolid karena keterlambatan permintaan konsultasi ID
dari dokter yang merawat dan/atau sulitnya mendapatkan waktu yang
cukup untuk pengukuran segera dalam kondisi keterbatasan manusia.
sumber yang mampu mengukur konsentrasi linezolid.
Pengumpulan
data Untuk setiap episode, data berikut diambil dari grafik medis dan
konsultasi ID tertulis: demografi, jenis infeksi, mikroorganisme yang
diisolasi, durasi pengobatan, obat-obatan yang digunakan secara
bersamaan, dosis linezolid dan serum Cmin pada setiap contoh TDM,
jumlah dari semua kejadian TDM, jumlah kejadian TDM dalam kondisi
tunak, apakah TDM untuk penyesuaian dosis dilakukan selama
pengobatan linezolid dan apakah penyesuaian dosis yang dipandu
TDM dilakukan. Analisis hematologi dan kimia serum yang dilakukan
setiap hari selama pengobatan diambil dan dibandingkan dari waktu
ke waktu.
Hasil klinis Episode
didefinisikan sebagai pulih jika tidak ada bukti infeksi klinis, biologis
dan/atau radiologis yang terlihat pada akhir pengobatan [4]. Kegagalan
didefinisikan sebagai penghentian terapi linezolid sebelum pengobatan
berakhir, baik karena toksisitas atau karena infeksi yang terus-menerus
[4]. Infeksi ulang dalam tiga puluh hari didefinisikan sebagai infeksi
yang disebabkan oleh strain yang sama pada tempat infeksi yang
sama dalam waktu 30 hari setelah pengobatan antimikroba berakhir.
Keamanan dan tolerabilitas hasil
Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit <112,5 ×
103 /ÿL (75% batas bawah normal) setiap saat selama pengobatan
untuk episode dengan jumlah trombosit pada atau di atas batas bawah
normal (ÿ 150 × 103 / ÿL) pada awal sebelum pemberian, dan
pengurangan 25% dari nilai awal
Halaman 3 dari 13
episode dengan jumlah trombosit rendah pada awal (75–149 × 103 /
ÿL) [9, 19]. Trombositopenia berat didefinisikan sebagai jumlah
trombosit <75 × 103 /ÿL untuk episode dengan nilai dasar normal dan
jumlah trombosit <50 × 103 /ÿL untuk masing-masing episode dengan
nilai trombosit dasar yang rendah [9, 19].
Pemulihan dari trombositopenia didefinisikan sebagai kembalinya
dan dipertahankannya jumlah trombosit hingga > 112,5 × 103 /ÿL
selama terapi untuk episode dengan jumlah trombosit pada atau di
atas batas bawah normal (ÿ 150 × 103 /ÿL) pada awal, atau nilai> 75
% dari nilai awal dengan jumlah trombosit yang rendah pada awal (75–
149 × 103 /ÿL), setelah mengalami trombositopenia [4]. Waktu
berkembangnya trombositopenia juga dicatat.
Analisis statistik Uji
Kolmogorov-Smirnov digunakan untuk menilai normalitas data. Data
deskriptif dinyatakan sebagai mean ± standar deviasi atau median
dengan IQR, dan variabel kontinu dibandingkan menggunakan uji
Mann-Whitney.
Variabel kategori dibandingkan menggunakan uji ÿ2 dengan koreksi
Yates atau uji eksak Fisher jika diperlukan. Dalam semua analisis,
kami terlebih dahulu mengkonfirmasi pengaruh multikolinearitas
kovariat yang digunakan dalam analisis statistik.
Analisis regresi logistik univariat digunakan untuk menyelidiki variabel
yang berpotensi berhubungan dengan terjadinya trombositopenia.
Analisis regresi logistik multivariat dilakukan dengan semua variabel
independen menunjukkan P ÿ 0,10 pada analisis univariat serta
dengan variabel utama gangguan ginjal dan variabel yang dianggap
relevan secara klinis atau didukung dalam literatur medis. Demikian
pula, analisis regresi linier uni dan multivariat digunakan untuk
mengidentifikasi prediktor independen Cmin lebih tinggi pada dosis
tetap. Nilai P ÿ 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Semua
analisis statistik dan plot dilakukan dengan menggunakan perangkat
lunak JMP Pro versi 14.2.0 (SAS Institute, Cary, NC).
Hasil
Toksisitas dan paparan linezolid
Gambar 1 menggambarkan diagram alir penelitian. Sebanyak 118
episode pada 108 pasien dilibatkan, terdiri dari 35 episode pada 33
pasien gangguan ginjal (kelompok RI) dan 83 episode pada 75 pasien
tanpa gangguan ginjal (kelompok non-RI). Semua episode kecuali
enam pada awalnya diberikan sebagai dosis tetap. Sisanya 6 episode
awalnya dikurangi menjadi 600 mg per hari karena berat badan lebih
rendah (ÿ 45 kg) atau lanjut usia (ÿ 88 tahun) yang ditentukan
berdasarkan kebijaksanaan dokter yang merawat. Demografi dan
karakteristik dasar klinis yang dikelompokkan dengan CLCR yang
dihitung menggunakan rumus Cockcroft-Gault (CLCRC-G) dirangkum
dalam Tabel 1. Ep-isode terutama terjadi pada laki-laki (64,4%)
dengan median (kisaran) usia 71 tahun ( 17–95 tahun) dan berat rata-
rata 57,1 kg (30,4–113,0 kg). Indikasi utama
Machine Translated by Google
Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13
Gambar 1 Alur pembelajaran. Singkatan: Cmin, melalui konsentrasi; HD, hemodialisis; CRRT, terapi penggantian ginjal berkelanjutan; TDM, terapeutik
pemantauan obat; RI, gangguan ginjal
untuk terapi linezolid adalah infeksi kulit dan jaringan lunak
dan infeksi tempat operasi diikuti oleh bakteremia, tulang
dan infeksi sendi, dan infeksi saluran pernapasan. Kulit
dan infeksi jaringan lunak dan infeksi lokasi operasi
lebih umum terjadi pada kelompok non-RI, dan
bakteremia secara signifikan lebih umum terjadi di RI
kelompok. MRSA dan MR-CoNS adalah yang paling sering terjadi
isolat bakteri. Terapi bersifat empiris pada 14,4% episode dan terapi
kombinasi antimikroba diresepkan pada 54,2% episode.
Dalam analisis ini, total 118 episode menyumbangkan 770
konsentrasi Cmin serum linezolid . median
(IQR) jumlah kejadian TDM adalah 6 (4-11) di
kelompok RI dan 6 (2–8) pada kelompok non-RI. Berarti Cmin di
kondisi stabil untuk dosis tetap 600 mg setiap 12 jam dalam
Kelompok RI (25,6 ± 10,4 mg/L) kira-kira dua kali lipat
bahwa pada kelompok non-RI (14,1 ± 8,8 mg/L, P <0,0001)
(Tabel 1). Pasien dengan episode pada kelompok RI adalah
lebih tua dan memiliki tinggi badan, berat badan, indeks massa tubuh,
dan kadar hemoglobin awal. Durasi rata-rata terapi linezo-lid adalah
16 hari pada kelompok RI dan 21 hari pada kelompok RI
kelompok non-RI. Di antara obat-obatan yang digunakan secara
bersamaan, amlodi-pin adalah obat yang paling sering diresepkan bersama Dalam analisis kegunaan TDM, TDM
total dan dalam kelompok RI.
Tingkat terjadinya trombositopenia pada keduanya
kelompok juga dilaporkan pada Tabel 1. Secara total, 48 (40,7%)
episode berkembang menjadi trombositopenia dan 22 (18,6%) berkembangdengan ada tidaknya gangguan ginjal. Itu
trombositopenia yang parah. Trombositopenia lebih banyak terjadi
sering terjadi di antara episode pada kelompok RI (62,9%) dibandingkan pada
kelompok non-RI (31,3%, P = 0,0002). Waktu rata-rata dari mulai
terapi hingga berkembangnya trombositopenia adalah
12,5 hari baik pada kelompok RI maupun non-RI. Selain itu, ginjal
penurunan nilai secara independen dikaitkan dengan peningkatan
risiko trombositopenia pada kondisi uni dan multivariat
Halaman 4 dari 13
analisis regresi logistik (OR 2,90, 95%CI 1,13–7,44) (Tabel 2 dan 3).
Jumlah trombosit pada awal juga ditemukan
berhubungan secara independen dengan trombositopenia.
Karena banyak faktor perancu lainnya yang bisa mempengaruhi
paparan berlebih linezolid, efeknya dianalisis lebih lanjut dengan
regresi linier multivariat menggunakan Cmin yang dikumpulkan setelahnya
dosis tetap 600 mg setiap 12 jam (Tabel 4). Gangguan ginjal dan total
berat badan merupakan prediktor independen Cmin lebih tinggi pada
dosis standar (R2 = 0,30).
Namun, linezolid Cmin berkorelasi linier tetapi lemah
dengan CLCRC-G ( R2 yang disesuaikan = 0,234, P <0,0001)
(Gambar Tambahan 1) dan total berat badan (0,142, P <0,0001).
Demikian pula, linezolid Cmin hanya berkorelasi lemah dengan
faktor lain termasuk usia (adjusted R2 = 0,185, P <
0,0001) dan indeks massa tubuh (0,047, P = 0,013). Koefisien variasi
antar episode untuk linezolid Cmin adalah
40,6% pada kelompok RI dan 61,7% pada kelompok non-RI.
Oleh karena itu, tidak boleh diabaikan bahwa fungsi ginjal tampaknya
sebagian menjelaskan perbedaan antarindividu secara luas
variabilitas Cmin diamati dalam populasi penelitian ini.
Kegunaan TDM
kelompok terdiri dari 56 episode dari 52 pasien dan
kelompok non-TDM terdiri dari 62 episode dari 61 pasien. Episode
dalam kedua kelompok dipisahkan lebih jauh
distribusi Cmin pada dosis standar untuk keduanya
kelompok dalam kelompok TDM dan non-TDM diwakili pada Gambar.
2. Ketika menilai episode ini dalam istilah
lama pengobatan dan hasil klinis (Tabel 5),
durasi pengobatan linezolid secara signifikan lebih lama pada
kelompok TDM dibandingkan pada kelompok non-TDM. TIDAK
perbedaan signifikan terlihat di antara TDM dan
Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13 Halaman 5 dari 13

Tabel 1 Karakteristik episode dengan atau tanpa gangguan ginjal (masing-masing kelompok RI atau non-RI)
Semuanya, 118 episode Grup RI, 35 episode Grup non-RI, 83 episode Nilai-P
pada 108 pasien (29,7%) pada 33 pasien (70,3%) pada 75 pasien

Demografi

Usia (tahun), median (IQR) 71 (58,5–78) 78 (72–82) 67 (47–74) < 0,0001

Jenis Kelamin (pria/wanita), (%/%) 76/42 (64,4/35,6) 22/13 (62,9/37,1) 54/29 (65.1/34.9) 0,84

Tinggi badan (m), median (IQR) 1,61 (1,53–1,67) 1,56 (1,45–1,63) 1,64 (1,56–1,70) 0,0091

Berat badan (kg), median (IQR) 57.1 (48.0–64.2) 49.4 (45.0–60.3) 59,3 (52,2–65,4) 0,0018

Indeks massa tubuh (kg/m2 ), median (IQR) 22.2 (20.1–23.7) 21.0 (18.9–22.9) 22.4 (20.6–24.6) 0,017

Laboratorium, median (IQR)

Kreatinin serum (mg/dL) 0,65 (0,50–1,00) 1,20 (0,79–1,49) 0,57 (0,48–0,74) < 0,0001

CLCRC-G 76,0 (49,2–105,4) 36.2 (26.9–49.4) 93,7 (72,0–118,7) < 0,0001

Bilirubin total (mg/dL) 0,4 (0,3–0,7) 0,4 (0,3–0,8) 0,4 (0,3–0,6) 0,85

Parameter hematologi dasar

Konsentrasi hemoglobin (g/dL) 9.8 (8.5–11.6) 8.9 (8.3–10.2) 10.1 (8.7–11.9) 0,0081

Jumlah trombosit (×103 /ÿL), median (IQR) 243 (177–319) 208 (151–284) 255 (181–247) 0,062

Jumlah trombosit yang rendah pada awal < 150 × 103 /ÿL, n (%) 23 (19.5) 8 (22.9) 15 (18.1) 0,61

Episode dengan transfusi trombosit selama terapi, n (%) 8 (6.8) 4 (11.4) 4 (4.8) 0,23

Episode dengan DIC, n (%) 15 (12.7) 5 (14.3) 10 (12.1) 0,77

Alasan utama untuk linezolid

Jenis infeksi, n (%)

Infeksi kulit dan jaringan lunak, dan 47 (39.8) 9 (25.7) 38 (45.8) 0,063
infeksi lokasi operasi

Bakteremia 36 (30.5) 18 (51.4) 18 (21.7) 0,0021

Infeksi tulang dan sendi 31 (26.3) 12 (34.3) 19 (22.9) 0,25

Infeksi saluran pernapasan 26 (22.0) 8 (22.86) 18 (21.69) 1,00

Infeksi intra-abdomen 8 (6.8) 4 (11.4) 4 (4.8) 0,23

Mediastinitis 7 (5.9) 2 (5.7) 5 (6.0) 1,00

Infeksi sistem saraf pusat 5 (4.2) 1 (2.9) 4 (4.8) 1,00

Endokarditis 4 (3.4) 2 (5.7) 2 (2.4) 0,58

Infeksi saluran kemih 4 (3.4) 3 (8.6) 1 (1.2) 0,078

Tidak dikenal 6 (5.1) 1 (2.9) 5 (6.0) 0,67

Isolat mikrobiologi, n (%)

MRSA 63 (53.4) 18 (51.4) 45 (54.2) 0,84

MR-CoNS 25 (21.2) 8 (22.9) 17 (20.5) 0,81

Enterokokus 7 (5.9) 3 (8.6) 4 (4.8) 0,42

Enterococcus faecalis 2 (1.7) 1 (2.9) 1 (1.2) 0,51

Enterococcus faecium 5 (4.2) 2 (5.7) 3 (3.6) 0,63

spesies Corynebacterium 6 (5.1) 4 (11.4) 2 (2.4) 0,063

Bacillus cereus 3 (2.5) 2 (5.7) 1 (1.2) 0,21

Lainnya 8 (6.8) 4 (11.4) 4 (4.8) 0,23

Tidak ada isolasi, Tidak Diketahui 11 (9.3) 2 (5.7) 9 (10.8) 0,50

Dosis dan pemaparan linezolid

Terapi empiris/target, t/n (%/%) 17/101 (14.4/85.6) 2/33 (5.7/94.3) 15/68 (18.1/81.9) 0,093

Dosis (mg/kg/hari), median (IQR) 20.7 (17.8–24.2) 23.6 (18.5–26.7) 20,0 (17,3–22,3) 0,017

Berarti Cmin dosis tetap pada kondisi tunak 17,3 ± 10,5 25,6 ± 10,4 14.1 ± 8.8 < 0,0001
(mg/L), rata-rata ± SD
Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13 Halaman 6 dari 13

Tabel 1 Karakteristik episode dengan atau tanpa gangguan ginjal (masing-masing kelompok RI dan non-RI) (Lanjutan)
Semuanya, 118 episode Grup RI, 35 episode Grup non-RI, 83 episode Nilai-P
pada 108 pasien (29,7%) pada 33 pasien (70,3%) pada 75 pasien

Jumlah semua instance TDM, median (IQR) 6 (3–8) 6 (4–11) 6 (2–8) 0,33

Jumlah instans TDM dalam kondisi mapan 3 (2–6) 3 (2–6) 3 (2–6) 0,47
kondisi, median (IQR)

Episode dengan penilaian TDM dilakukan 56 (47,5) 21 (60.0) 35 (42.2) 0,11

selama pengobatan linezolid, sampai akhir pengobatan

Episode yang memerlukan penyesuaian dosis harus dihindari 42/56 (73.2) 19/21 (90,5) 22/35 (62.9) 0,031
paparan berlebih, n (%)

Durasi pengobatan linezolid (hari), median (IQR) 20 (11–37,5) 16 (11–40) 21 (11–36) 0,96

Perawatan bersama, n (%)

Amlodipin 16 (13.6) 7 (20.0) 9 (10.8) 0,24

Omeprazol 15 (12.7) 4 (11.4) 11 (13.3) 1,00

Rifampisin 11 (9.3) 5 (14.3) 6 (7.2) 0,30

Amiodaron 2 (1.7) 1 (2.9) 1 (1.2) 0,51

deksametason 2 (1.7) 1 (2.9) 1 (1.2) 0,51

Antimikroba lainnya, n (%)

Meropenem 26 (22.0) 7 (20.0) 19 (22.9) 0,81

Doripenem 10 (8.5) 1 (2.9) 9 (10.8) 0,28

Piperasilin/tazobaktam 15 (12.7) 7 (20.0) 8 (9.6) 0,14

Daptomisin 2 (1.7) 1 (2.9) 1 (1.2) 0,51

Ciprofloxacin 5 (4.2) 0 (0,0) 5 (6.0) 0,32

Levofloksasin 7 (5.9) 0 (0,0) 7 (8.4) 0,10

Micafungin 7 (5.9) 2 (5.7) 5 (6.0) 1,00

Amfoterisin liposom B 4 (3.4) 2 (5.7) 2 (2.4) 0,58

Vorikonazol 3 (2.5) 0 (0,0) 3 (3.6) 0,55

Jenis toksisitas, n (%)

Trombositopenia 48 (40.7) 22 (62.9) 26 (31.3) 0,0002

Waktu rata-rata dari mulai terapi hingga 12.5 (9.0–15.8) 12.5 (10.8–15) 12.5 (2.8–17.3) 0,56
perkembangan trombositopenia (n = 48),
hari rata-rata (IQR)

Trombositopenia parah 22 (18.6) 10 (28.6) 12 (14.5) 0,12

Singkatan: gangguan ginjal RI, bersihan kreatinin CLCRC-G dihitung menggunakan rumus Cockcroft-Gault, koagulopati intravaskular diseminata DIC, MRSA
Staphylococcus aureus yang resisten methisilin, stafilokokus koagulase-negatif yang resisten methisilin MR-CoNS, pemantauan obat terapeutik TDM

kelompok non-TDM dalam tingkat kegagalan karena infeksi yang terus-
menerus. Selain itu, meskipun trombositopenia lebih sering terjadi
pada episode TDM
kelompok, tingkat kegagalan karena toksisitas dan/atau persistensi
infeksi cenderung lebih tinggi pada kelompok non-TDM,
namun perbedaannya tidak mencapai signifikansi statistik
(P = 0,052). Tingkat kegagalan tidak berbeda secara signifikan antara
kedua kelompok pada kelompok non-RI. Di sisi lain
sisi, meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dengan
sehubungan dengan karakteristik umum, baseline
parameter hematologi dan pengobatan obat secara bersamaan,
kegagalan secara umum, dan karena toksisitas hematologi secara
signifikan lebih rendah pada kelompok TDM dari
kelompok RI (Tabel 5).
Pada kelompok TDM, penyesuaian dosis dari waktu ke waktu
menghindari potensi paparan berlebih linezolid diperlukan
90,5% episode pada kelompok RI dibandingkan hanya
62,9% episode pada kelompok non-RI (P = 0,031) (Gbr. 3).
Pengurangan dosis yang dipandu TDM memungkinkan pemulihan
trombositopenia dan penuntutan terapi sampai
rencana akhir pengobatan dengan hasil yang baik pada 12
(37,5%) dari 32 episode mengalami trombositopenia
dalam kelompok TDM. Dari episode yang memerlukan pengurangan
dosis pada kelompok TDM, semua episode tersebut diberikan
pengurangan dosis 300 mg setiap 12 jam pada kelompok RI dan
di mana Cmin dari dosis yang dikurangi bisa berada pada kondisi tunak
diukur (n = 13) menunjukkan Cmin ÿ 2,0 mg/L, tanpa epi-sode yang
mengalami underexposure linezolid (Gbr. 4). Pada
Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13 Halaman 7 dari 13

Tabel 2 Evaluasi univariat faktor risiko terjadinya trombositopenia

Episode dengan trombositopenia, Episode tanpa trombositopenia,
n = 48 (40,7%) n = 70 (59,3%) Nilai-P

Demografi

Usia (tahun), median (IQR) 72 (66–77,8) 69 (49,5–78) 0,28

Jenis Kelamin (pria/wanita), (%/%) 32/16 (66.7/33.3) 44/26 (62.9/37.1) 0,70

Tinggi badan (m), median (IQR) 1,60 (1,51–1,67) 1,63 (1,54–1,68) 0,18

Berat badan (kg), median (IQR) 51,5 (45,4–60,2) 60,0 (53,3–65,1) 0,0048

Indeks massa tubuh (kg/m2 ), median (IQR) 21.1 (19.1–23.3) 22.5 (20.7–25.3) 0,0082

Laboratorium, median (IQR)

Kreatinin serum (mg/dL) 0,80 (0,52–1,26) 0,60 (0,50–0,83) 0,040

CLCRC-G ÿ 60 mL/menit 22 (45.8) 13 (18.6) 0,0020

Bilirubin total (mg/dL) 0,4 (0,3–0,6) 0,5 (0,3–0,73) 0,43

Parameter hematologi dasar, median (IQR)

Konsentrasi hemoglobin (g/dL), median (IQR) 9.3 (8.4–10.5) 10.0 (8.7–11.8) 0,033

Jumlah trombosit (×103 /ÿL), median (IQR) 205 (143,5–254,5) 303,5 (195–382,5) <
0,0001

Jumlah trombosit yang rendah pada awal <150 × 103 /ÿL, n 13 (27.1) 10 (14.3) 0,101
(%)

Episode dengan transfusi trombosit selama terapi, n 6 (12.5) 2 (2.9) 0,061

(%)

Episode dengan DIC, n (%) 9 (18.8) 6 (8.6) 0,16

Alasan utama untuk linezolid

Jenis infeksi, n (%)

Infeksi kulit dan jaringan lunak, dan lokasi pembedahan 17 (35.4) 30 (42.9) 0,45
infeksi

Bakteremia 19 (39.6) 17 (24.3) 0,103

Infeksi tulang dan sendi 13 (27.1) 18 (25.7) 1,00

Infeksi saluran pernapasan 9 (18.8) 17 (24.3) 0,51

Infeksi intra-abdomen 3 (6.3) 5 (7.1) 1,00

Mediastinitis 4 (8.3) 3 (4.3) 0,44

Infeksi sistem saraf pusat 0 (0,0) 5 (7.1) 0,079

Endokarditis 2 (4.2) 2 (2.9) 1,00

Infeksi saluran kemih 2 (4.2) 2 (2.9) 1,00

Tidak dikenal 3 (6.3) 3 (4.3) 0,69

Dosis dan pemaparan linezolid

Terapi empiris/target, t/n (%/%) 6/48 (12,5/87,5) 11/59 (15.7/84.3) 0,79

Rata-rata Cmin dosis tetap dalam kondisi stabil (mg/L), 20,6 ± 10,8 15,3 ± 9,8 0,0023
berarti ± SD

Durasi pengobatan linezolid (hari), median 21 (12–42.8) 19.5 (10.8–34.3) 0,29

(IQR)

Singkatan: Bersihan kreatinin CLCRC-G dihitung menggunakan rumus Cockcroft-Gault, koagulopati intravaskular diseminata DIC

sebaliknya, pada kelompok non-RI, 62,9% episode
pada pasien diperlukan pengurangan dosis, tetapi 23,1%
(13/3) dari episode ini berada di bawah paparan (<2 mg/L)
bila diberikan dosis dikurangi 300 mg setiap 12 jam
(Gbr. 4). Berarti Cmin pada saat pengurangan dosis menjadi 300
mg setiap 12 jam secara signifikan lebih tinggi (10,1 ± 5,4 mg/L)
dibandingkan pada kelompok non-RI (n = 13, 5,7 ± 3,4 mg/L,
P = 0,038). Berdasarkan hasil tersebut, dosis dikurangi menjadi 300
mg setiap 12 jam mungkin direkomendasikan sebagai pemeliharaan
dosis pada pasien dengan gangguan ginjal dibandingkan pada
pasien dengan fungsi ginjal yang terjaga. Namun demikian
menggunakan pengurangan dosis linezolid 300 mg setiap 12 jam,
mencapai linezolid Cmin dalam kisaran optimal tadi
terlihat hanya di 46,2% (13/6) episode di grup RI
Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13 Halaman 8 dari 13

Tabel 3 Analisis regresi logistik bersyarat multivariat terhadap variabel yang berhubungan dengan terjadinya trombositopenia
ATAU (95%CI) Nilai-P

Pria 1,25 (0,52–3,01) 0,62

Indeks massa tubuh (kg/m2 ) (per kenaikan 1 kg/m2 ) 0,93 (0,72–1,08) 0,25

CLCRC-G ÿ 60 mL/menit 2,90 (1,13–7,44) 0,027

Konsentrasi hemoglobin (g/dL) (per kenaikan 1-g/dL) 0,89 (0,72–1,08) 0,23

Jumlah trombosit (×103 /ÿL) (per kenaikan 1,0 × 103 /ÿL) 0,993 (0,989–0,997) 0,0002

Bakteremia 1,44 (0,51–4,01) 0,49

Durasi pengobatan linezolid (hari) (per kenaikan 1 hari) 1,010 (0,989–1,031) 0,36

R2 = 0,189
Singkatan: Bersihan kreatinin CLCRC-G dihitung menggunakan rumus Cockcroft-Gault

dan 38,5% (13/5) pada kelompok non-RI (Gbr. 4). Pengurangan
lebih lanjut berbasis TDM menjadi 300 mg sekali sehari diperlukan
di 23,8% (21/5) episode di grup RI.
Strategi pemberian dosis awal dan pemeliharaan
Dalam analisis tambahan dari 53 episode di mana Cmin
diukur dalam waktu 48 jam sejak dimulainya pemberian a
tetap 600 mg setiap 12 jam, Cmin linezolid pada pengukuran melalui infus infus hipotetis selama 60 menit di
pertama ( Cmin pertama) pada 12, 24, 36, dan 48 jam setelah
pemberian awal secara signifikan lebih tinggi pada kelompok RI
dibandingkan kelompok non-RI. Minimal Cmin pertama di
Kelompok RI adalah Cmin 2,9 mg/L pada 24 jam setelah pemberian
dimulai dan semua episode pada kelompok RI ini adalah
di atas nilai minimum kisaran optimal (> 2 mg/L)
bahkan dalam waktu 48 jam setelah memulai pemberian (Tabel 6
dan Gambar Tambahan 2). Di sisi lain, ada yang lebih dulu
Cmin dari episode pada kelompok non-RI berada di bawah paparan
(Tabel 6 dan Gambar Tambahan 2).
Selain data observasi dunia nyata dari
praktek klinis, kami melakukan dosis linezolid
simulasi pasien hipotetis dengan ginjal ringan
gangguan (60 tahun; berat badan total, 70 kg;
CLCRC-G, 60 mL/menit), menggunakan perangkat lunak simulasi
“Pycsim” yang baru diterima berdasarkan model farmakokinetik
dan farmakodinamik populasi [15, 20]. Kapan
linezolid awalnya diberikan dengan dosis 600 mg
Interval 12 jam selama 2 hari, dan setelah itu dosis dikurangi
300 mg melalui infus infus hipotetis selama 60
menit setiap 12 jam, simulasi Cmin pada 48 jam setelah start
administrasi dan Cmin kondisi tunak dengan dosis yang dikurangi
dari 300 mg setiap 12 jam adalah 9,8 dan 5,2 mg/L, masing-masing.
Data ini menunjukkan bahwa administrasi awal a
dosis tetap selama 2 hari mungkin cukup untuk dicapai dengan cepat
konsentrasi terapeutik yang efektif dan empiris
pengurangan dosis menjadi 300 mg setiap 12 jam di bawah kendali TDM
dapat memberikan keseimbangan terbaik antara keamanan dan kemanjuran,

Tabel 4 Analisis regresi linier univariat dan multivariat terhadap variabel yang berhubungan dengan linezolid Cmin pada dosis standar 600 mg setiap
12 jam

Variabel Analisis univariat Analisis multivariata

Koefisien ÿ tidak terstandar (95%CI) P-value Koefisien ÿ tidak terstandar (95%CI) P-value

Pria ÿ2,81 (ÿ6,95 hingga 1,34) 0,18

Usia (tahun) (per kenaikan 1 tahun) 0,285 (0,173 hingga 0,396) < 0,0001

Tinggi (m) (per kenaikan 1 m) ÿ33,71 (ÿ51,35 hingga ÿ16,07) 0,0003

Berat badan (kg) (per kenaikan 1 kg) ÿ0,294 (ÿ0,427 hingga ÿ0,160) < 0,0001 ÿ0,208 (ÿ0,335 hingga 0,081) 0,0016

CLCRC-G ÿ 60 mL/menit 11.37 (7.397 hingga 15.345) < 0,0001 4.777 (2.793 hingga 6.760) < 0,0001

Bilirubin total > 1,2 mg/dL 1.111(ÿ2.960–5.199) 0,59

Perawatan bersama

Omeprazol ÿ1.097 (ÿ7.273 hingga 5.079) 0,73

Amiodaron 4,676 (ÿ1,243 hingga 10,595) 0,12

Amlodipin 1.037 (ÿ13.885 hingga 15.960) 0,89

Rifampisin 2.236 (ÿ5.028 hingga 9.501) 0,54

deksametason 0,426 (ÿ14,450 hingga 15,350) 0,96

sebuah R2 = 0,301

Singkatan: Bersihan kreatinin CLCRC-G dihitung menggunakan rumus Cockcroft-Gault

Machine Translated by Google
Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13
Gambar 2 Boxplot Cmin pada dosis standar pada kelompok TDM dan kelompok non-TDM. Untuk setiap plot kotak, garis horizontal melintasi kotak di dalamnya
setiap kotak mewakili median, setiap kotak mewakili rentang antara persentil ke-25 dan ke-75, kedua kumis mewakili
nilai minimum dan maksimum yang berada dalam 1,5 × IQR, dan titik di luar garis menunjukkan outlier. Lingkaran tertutup mewakili Cmin di
dosis standar. Singkatan: Cmin, melalui konsentrasi; TDM, pemantauan obat terapeutik
mencapai konsentrasi terapeutik (2–8 mg/L) pada pasien dengan
CLCRC-G ÿ 60 mL/menit.
Diskusi
Beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa pasien penderita ginjal
gangguan lebih sering mengalami trombositopenia
selama pengobatan dosis tetap [9, 21, 22]. Demikian pula di kami
penelitian, kami menunjukkan risiko 3 kali lebih besar
trombositopenia dengan CLCRC-G ÿ 60 mL/menit. Ini tinggi
frekuensi trombositopenia pada pasien dengan gangguan
fungsi ginjal mungkin disebabkan oleh peningkatan konsentrasi linezolid
dan tidak adanya indikasi khusus mengenai penyesuaian dosis sesuai
dengan fungsi ginjal.
Memang, penelitian ini menemukan bahwa rata-rata Cmin dari
episode dengan gangguan ginjal kira-kira dua kali lipat
(25,6 ± 10,4 mg/L) dibandingkan episode tanpa gangguan ginjal (14,1
± 8,8 mg/L, p <0,0001). Gangguan ginjal adalah
dengan demikian merupakan prediktor independen Cmin yang lebih tinggi dari harga tetap
dosis, konsisten dengan laporan sebelumnya [4, 12].
Namun, banyak kovariat lain, termasuk disfungsi hati, telah
dilaporkan mempengaruhi farmakokinetik linezolid [6, 23, 24]; oleh
karena itu, suatu populasi
pendekatan farmakokinetik akan lebih disukai daripada
penilaian sederhana melalui konsentrasi untuk mengevaluasi pengaruh
gangguan ginjal pada pembersihan linezolid. Meskipun kami tidak
melakukan populasi
analisis farmakokinetik, dalam analisis kami sebelumnya tentang
farmakokinetik populasi li-nezolid pada 81 pasien
latar belakang yang sama, sekitar 50% eliminasi ditemukan
dijelaskan oleh pembersihan ginjal [15]. Kesamaan,
Halaman 9 dari 13
beberapa studi farmakokinetik populasi menggunakan data
diperoleh dari praktik klinis juga secara konsisten
menunjukkan fungsi ginjal menjadi salah satu prediktor paling penting
dari pembersihan linezolid [6, 11, 18, 25]
dan hasil penelitian ini menegaskan kembali perlunya penyesuaian
dosis linezolid yang efektif untuk ginjal
pasien gangguan.
Oleh karena itu penelitian sebelumnya menyarankan bahwa
pengurangan dosis 300 mg setiap 12 jam direkomendasikan
pasien dengan CLCR < 30 mL/menit atau eGFR < 60 mL/menit/
1,73m2 , berdasarkan simulasi Monte Carlo sudah cukup
kemanjuran dan keamanan [9, 18]. Namun, untuk yang terbaik dari kami
pengetahuan, tidak ada penelitian sebelumnya yang mendukung
rekomendasi ini dengan data pengukuran aktual dari praktik klinis.
Selain itu, tampaknya belum ada penelitian yang membuktikan hal ini
dipertimbangkan rejimen dosis awal dan pemeliharaan
terpisah.
Khususnya, dalam analisis ini, kami menemukan bahwa pengurangan
dosis empiris menjadi 300 mg setiap 12 jam di bawah TDM
kontrol dapat memberikan keseimbangan terbaik antara keamanan
dan kemanjuran pada pasien Jepang dengan gangguan ginjal, dengan no
pasien yang terpapar konsentrasi linezolid sub-terapi setelah
pengurangan dosis menjadi 300 mg setiap 12 jam (Tabel
4). Lebih lanjut, kami menyarankan bahwa pemberian dosis tetap awal
selama 2 hari sudah cukup untuk mencapai hasil dengan cepat
konsentrasi terapeutik yang efektif dalam analisis tambahan ini
berdasarkan data pengukuran aktual
(Tabel 6 dan Gambar Tambahan 2) dan simulasi
data konsentrasi linezolid menggunakan yang baru diterima
perangkat lunak simulasi (Gambar Tambahan 3) [15, 20].
Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13 Halaman 10 dari 13

Tabel 5 Hasil klinis dan lama pengobatan pada kelompok TDM dan non-TDM, dipisahkan lebih lanjut berdasarkan ada tidaknya penyakit ginjal
gangguan (kelompok RI atau non-RI)
Total Kelompok TDM, n = 56 (47,5%) Kelompok non-TDM, n = 62 (52,5%) Nilai-P

Pemulihan, n (%) 38 (67.9) 35 (56.5) 0,26

Durasi pengobatan linezolid (hari), median (IQR) 30 (19,5–45) 12 (9–21.3) < 0,0001

Kegagalan, n (%) 14 (25.0) 27 (43.6) 0,052

Kegagalan karena infeksi yang terus-menerus, n (%) 6 (10.7) 2 (3.2) 0,15

Kegagalan karena toksisitas hematologi, n (%) 10 (17.9) 18 (29.0) 0,20

Kegagalan karena toksisitas lainnya, n (%) 3 (5.4) 8 (12.9) 0,21

Infeksi ulang tiga puluh hari, n (%) 5 (8.9) 4 (6.5) 0,73

Trombositopenia 32 (66.7) 16 (33.3) 0,0007

kelompok RI Kelompok TDM, n = 21, (60,0%) Kelompok non-TDM, n = 14, (40,0%) Nilai-P

Pemulihan, n (%) 15 (71.4) 5 (35,7) 0,080

Durasi pengobatan linezolid (hari), median (IQR) 34 (20–46) 11.5 (8.8–13.3) < 0,0001

Kegagalan, n (%) 3 (14.3) 9 (64.3) 0,0038

Kegagalan karena infeksi yang terus-menerus, n (%) 1 (4.8) 0 (0,0) 1,00

Kegagalan karena toksisitas hematologi, n (%) 2 (9.5) 8 (57.1) 0,0056

Kegagalan karena toksisitas lainnya, n (%) 0 (0,0) 2 (14.3) 0,15

Infeksi ulang tiga puluh hari, n (%) 3 (14.3) 1 (7.1) 0,64

Trombositopenia 17 (81.0) 5 (35,7) 0,012

Kelompok non-RI Kelompok TDM, n = 35 (42,2%) Kelompok non-TDM, n = 48 (57,8%) Nilai-P

Pemulihan, n (%) 23 (65.7) 30 (62,5) 0,82

Durasi pengobatan linezolid (hari), median (IQR) 29 (19–45) 13.5 (9–22.8) < 0,0001

Kegagalan, n (%) 18 (37,5) 11 (31.4) 0,64

Kegagalan karena infeksi yang terus-menerus, n (%) 2 (4.2) 5 (14.3) 0,13

Kegagalan karena toksisitas hematologi, n (%) 10 (20.8) 8 (22.9) 1,00

Kegagalan karena toksisitas lainnya, n (%) 6 (12.5) 3 (8.6) 0,73

Infeksi ulang tiga puluh hari, n (%) 3 (6.3) 2 (5.7) 1,00

Trombositopenia 15 (42.9) 11 (22.9) 0,060

Singkatan: Pemantauan obat terapeutik TDM, gangguan ginjal RI

Meskipun menggunakan linezolid dikurangi dosisnya menjadi 300 mg
setiap 12 jam, Crass dkk. mendemonstrasikan simulasi
probabilitas mencapai linezolid Cmin dalam
kisaran terapeutik 2–8 mg/L hanya sekitar 65% pada pasien simulasi
dengan eGFR <60 mL/
menit/1,73m2 . Demikian pula dalam penelitian ini, mencapai
linezolid Cmin dalam kisaran terapeutik terlihat
hanya 46,2% episode di grup RI bahkan setelahnya
pengurangan dosis menjadi 300 mg setiap 12 jam (Gbr. 4). Lebih jauh
lagi, pengurangan lebih lanjut berbasis TDM menjadi 300 mg satu kali
setiap hari dibutuhkan di 23,8% (21/5) episode di
kelompok RI. Sebaliknya pada kelompok non-RI,
63% dari episode diberikan dosis tetap juga
diperlukan untuk pengurangan dosis dan meskipun menggunakan
pengurangan dosis linezolid 300 mg setiap 12 jam, mencapai
linezolid Cmin dalam kisaran terapeutik terlihat
hanya 38,5% (13/5) pada kelompok non-RI. Semua ini
hasil yang diamati mungkin disebabkan oleh besarnya hal yang tidak dapat dijelaskan
variasi antarindividu pada izin.
Sehubungan dengan pembersihan linezolid, CLCR diidentifikasi
sebagai satu-satunya kovariat yang menjelaskan secara signifikan antara keduanya
variasi subjek [6], sedangkan variabilitas karena faktor lain yang tidak
diketahui masih tetap ada (variabilitas antarindividu dalam pembersihan
= 31,3%) dalam penelitian kami sebelumnya [11]
dan hampir setara dengan nilai yang dilaporkan sebelumnya
(30,5% [6] dan 35,2% [18]). Penyesuaian dosis ginjal saja
dengan demikian tidak mungkin menjamin keamanan dan kemanjuran yang memadai
linezolid dengan terapi jangka panjang.
Penggunaan TDM bagi pasien yang membutuhkan jangka panjang
pengobatan linezolid sangat penting untuk intervensi apa pun
mengevaluasi pengurangan dosis empiris pada pasien dengan
gangguan ginjal. Juga, bahkan pada pasien dengan penyakit yang diawetkan
fungsi ginjal, meskipun pengurangan dosis empiris mungkin terjadi
tidak direkomendasikan karena kehadiran beberapa
episode dengan underexposure, TDM dan pengurangan dosis
di bawah kendali TDM mungkin juga diperlukan untuk menghindari
paparan berlebihan dan kegagalan pengobatan. Kacang dkk. menemukan bahwa
Modifikasi dosis yang dipandu TDM memfasilitasi resolusi
Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13 Halaman 11 dari 13

Gambar 3 Boxplot Cmin pada dosis standar pada kelompok RI dan non-RI di antara episode pada kelompok TDM. Untuk setiap plot kotak, garis horizontal melintang
kotak di dalam setiap kotak mewakili median, setiap kotak mewakili rentang antara persentil ke-25 dan ke-75, kedua kumis mewakili
nilai minimum dan maksimum yang berada dalam 1,5 × IQR, dan titik di luar garis menunjukkan outlier. Lingkaran tertutup mewakili nilai Cmin dari
episode di mana penyesuaian dosis dilakukan, dan lingkaran terbuka mewakili nilai Cmin dari episode di mana penyesuaian dosis tidak dilakukan.
Singkatan: Cmin, melalui konsentrasi; RI, gangguan ginjal, TDM, pemantauan obat terapeutik

trombositopenia dan kelanjutan terapi yang aman
sepertiga pasien yang mengembangkan toksisitas sesuai standar
dosis empiris [4]. Demikian pula, kami menemukan penyesuaian dosis
yang dipandu TDM untuk mempertahankan linezolid
Kisaran cmin 2–8 mg/L memungkinkan pemulihan dari
trombositopenia dan penuntutan terapi sampai
akhir pengobatan yang direncanakan, dengan hasil yang baik dalam 12
(37,5%) dari 32 episode mengalami trombositopenia
di antara pasien dengan gangguan ginjal dan fungsi ginjal yang
dipertahankan.
Penelitian ini menunjukkan keterbatasan yang melekat pada desain
retrospektif dan potensi pembaur klinis
kondisi yang tidak dapat dikecualikan. Kami menggunakan model
multivariabel untuk mengendalikan pasien yang membingungkan dan

Gambar 4 Boxplot Cmin setelah pengurangan dosis menjadi 300 mg setiap 12 jam pada kelompok RI dan non-RI. Untuk setiap plot kotak, garis horizontal melintasi
kotak di dalam setiap kotak mewakili median, setiap kotak mewakili rentang antara persentil ke-25 dan ke-75, kedua kumis mewakili
nilai minimum dan maksimum yang berada dalam 1,5 × IQR, dan titik di luar garis menunjukkan outlier. Lingkaran terbuka mewakili Cmin <
2,0 mg/L, lingkaran tertutup mewakili Cmin dalam kisaran yang diinginkan yaitu 2–8 mg/L, dan kotak terbuka mewakili nilai Cmin dari paparan berlebih (> 8 mg/L).
Singkatan: Cmin, melalui konsentrasi; RI, gangguan ginjal
Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13 Halaman 12 dari 13

Tabel 6 Linezolid Cmin pengukuran pertama ( Cmin pertama) pada 12, 24, 36, atau 48 jam setelah memulai pemberian tetap 600 mg setiap
12 jam dan rasio Cmin pertama terhadap rata- rata Cmin dalam kondisi stabil pada kelompok RI dan kelompok non-RI
Waktu setelahnya Linezolid Cmin pengukuran pertama ( Cmin pertama), mean ± SD Rasio Cmin pertama terhadap Cmin dalam kondisi mapan,
memulai (jangkauan) median (IQR)
administrasi
kelompok RI n Kelompok non-RI n Grup RI nilai-P N Kelompok non-RI no Nilai-P
tetap 600
mg setiap 12 jam
(H)
12 8,9 ± 0,4 (8,6–9,4) 3 6,2 ± 3,7 (0,2–14,0) 17 0,090 52,0 (24,3–75,6) 3 52,0 (26,4–80,7) 17 0,96

24 12,3 ± 8,8 (2,9–24,3) 7 8,3 ± 3,6 (4,8–14,2) 5 0,75 81,8 (64,4–118,3) 7 58.2 (27.3–64.4) 5 0,051

36 18,8 ± 3,6 (16,2–21,3) 2 9,6 ± 7,8 (0,5–23,3) 7 0,19 67,6 (41,7–102,0) 2 61,3 (45,1–77,5) 7 0,88

48 25,3 ± 9,6 (15,8–36,1) 4 8,7 ± 4,8 (1,4–14,7) 8 0,0085 62,3 (45,8–79,1) 4 79.1 (55.0–86.8) 8 0,44

Total 15,7 ± 9,5 (2,9–36,1) 16 7,7 ± 4,9 (0,2–23,3) 37 0,0019 58,9 (37,8–89,1) 16 60,5 (38,7–79,9) 37 0,71

Singkatan: Cmin melalui konsentrasi, Cmin Cmin pertama pada pengukuran pertama, gangguan ginjal RI

faktor klinis, namun potensi perancu sisa tetap ada. Selanjutnya,

ketergantungan pada waktu nominal
administrasi dan pengumpulan sampel berdasarkan standar
perawatan mungkin telah mempengaruhi antarindividu yang diamati
variabilitas dan menyebabkan kesalahan spesifikasi karena penyimpangan
aplikasi yang berjalan di jendela browser. Penangkapan ini adalah hasil dari
simulasi dilakukan setelah memasukkan catatan dosis berdasarkan hipotetis pasien
dengan gangguan ginjal ringan. Catatan dosis dimasukkan sebagai pemberian awal
dengan dosis 600 mg melalui hipotetis
infus tetes intravena selama 60 menit dengan interval 12 jam selama 2 hari, dan
setelah itu pengurangan dosis pemberian 300 mg melalui infus infus hipotetis intra

dari protokol pengambilan sampel dalam praktik klinis. Namun, vena selama 60 menit setiap 12 jam. Hasil akhirnya adalah file yang terdiri dari kedua
bagian; kolom kiri mewakili prediksi populasi
hasil kami konsisten dengan yang dipublikasikan sebelumnya dengan parameter farmakokinetik, kolom kanan mewakili kurva simulasi konsentrasi
penelitian, yang meningkatkan kepercayaan terhadap hasil. total dan tidak terikat (garis hitam: populasi
ramalan).

Kesimpulan
Kesimpulannya, temuan kami menunjukkan bahwa dipandu oleh TDM
penyesuaian dosis untuk mempertahankan kisaran Cmin linezolid
2–8 mg/L mungkin bermanfaat dalam mencegah kegagalan pengobatan dan
dalam pemulihan dari ketergantungan terhadap paparan
trombositopenia. Pemberian dosis tetap awal untuk
2 hari mungkin cukup untuk dengan cepat mencapai konsentrasi terapeutik
yang efektif dan pengurangan dosis empiris
300 mg setiap 12 jam di bawah kendali TDM dapat memberikan
keseimbangan terbaik antara keamanan dan kemanjuran pada pasien Jepang
dengan CLCRC-G ÿ 60 mL/menit. Diperlukan studi klinis lebih lanjut yang
melibatkan sejumlah besar pasien untuk memvalidasi hasil kami.
Informasi tambahan
Versi online berisi materi tambahan yang tersedia di https://doi.
org/10.1186/s40360-021-00479-w.
File tambahan 1: Gambar Tambahan 1. Hubungan antar
linezolid Cmin dosis tetap 600 mg setiap 12 jam dan kreatinin
izin seperti yang diperkirakan menggunakan rumus Cockcroft-Gault (CLCRC-G).
Singkatan: Cmin, melalui konsentrasi; CLCRC-G, bersihan kreatinin dihitung
menggunakan rumus Cockcroft-Gault.
File tambahan 2: Gambar Tambahan 2. Plot titik mewakili
distribusi Cmin linezolid pengukuran pertama ( Cmin pertama) pada 12, 24,
36, atau 48 jam setelah dimulainya pemberian 600 mg tetap setiap 12 jam dalam
Kelompok RI (A) dan kelompok non-RI (B). Lingkaran terbuka mewakili Cmin <2.0
mg/L, lingkaran tertutup mewakili Cmin dalam kisaran yang diinginkan yaitu 2–8 mg/L,
dan kotak terbuka mewakili nilai Cmin dari paparan berlebih (> 8 mg/L). Singkatan:
Cmin, melalui konsentrasi; tinju Cmin, Cmin pengukuran pertama; RI, gangguan
ginjal.
File tambahan 3: Gambar Tambahan 3. Simulasi linezolid
konsentrasi menggunakan perangkat lunak Pycsim. Yang ditampilkan adalah tangkapan layar dari
Singkatan
MRSA: Staphylococcus aureus yang resisten terhadap metisilin; MR-CoNS:
stafilokokus koagulase-negatif yang resisten methisilin; Cmin: Melalui konsentrasi;
CL: Izin; TDM: Pemantauan obat terapeutik; CLCR: Izin kreatinin;
eGFR: Perkiraan laju filtrasi glomerulus; CLCRC-G: CLCR dihitung menggunakan
Rumus Cockcroft-Gault; ID: Penyakit menular; Cmin pertama : Cmin pertama
pengukuran
Ucapan Terima Kasih
Penulis dengan tulus mengapresiasi penerimaan Penghargaan insentif ke-15 di
Kategori Penelitian Klinis Diberikan oleh Direktur Jepang Barat
Cabang Perkumpulan Kemoterapi Jepang. Kami berterima kasih kepada Seiga Nakadachi
untuk mendukung pengukuran konsentrasi linezolid.
Kontribusi penulis
HK dan YT berkontribusi dalam perolehan data, berpartisipasi dalam penelitian
desain, berkontribusi pada pengukuran konsentrasi serum, dianalisis dan
menafsirkan data, dan menyusun naskah. CO berkontribusi pada
konsepsi dan desain, perolehan data, dan konsentrasi serum
pengukuran. HK, KK1, AU, YM, KK2, IS, dan YY adalah peneliti klinis
uji coba dan bertanggung jawab atas perawatan medis peserta uji coba,
komunikasi dengan komite etik penelitian, protokol, informasi
persetujuan, integritas data, dan pelaporan. YY bertanggung jawab secara keseluruhan
organisasi dan koordinasi persidangan. Semua penulis berkontribusi pada
penulisan naskah akhir. Semua anggota tim studi saat ini
berkontribusi pada manajemen atau administrasi persidangan. Penulis
membaca dan menyetujui naskah akhir.
Pendanaan
Pekerjaan ini didukung oleh Masyarakat Jepang untuk Promosi Sains
(JSPS) KAKENHI memberikan nomor JP19K08950 dan JP20K07189. Pendanaan
badan tidak memainkan peran dalam desain studi dan pengumpulan, analisis, dan
interpretasi data dan penulisan naskah.
Ketersediaan data dan bahan
Semua data yang dihasilkan atau dianalisis selama penelitian ini disertakan di sini
artikel yang diterbitkan.
Machine Translated by Google

Kawasuji dkk. Farmakologi dan Toksikologi BMC (2021) 22:13 Halaman 13 dari 13

Deklarasi
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki setelah mendapat persetujuan
dari dewan peninjau etika Universitas Toyama (nomor persetujuan: klinis 24-118),
dan semua pasien diberikan persetujuan tertulis mengenai publikasi penelitian medis.
data.
13. Pea F, Cojutti PG, Baraldo M. Pengalaman 10 tahun dalam pemantauan obat
terapeutik (TDM) linezolid pada populasi pasien di seluruh rumah sakit yang
menerima dosis konvensional: apakah ada cukup bukti untuk menyarankan TDM
pada sebagian besar pasien? Toksikol Farmakol Klinik Dasar. 2017;121(4): 303–8.
14. Brier ME, Stalker DJ, Aronoff GR, Batts DH, Ryan KK, O'Grady M, Hopkins NK,
Jungbluth GL. Farmakokinetik linezolid pada subjek dengan disfungsi
ginjal. Agen Antimikroba Kemoterapi. 2003;47(9):2775–80.

Persetujuan untuk publikasi 15. Tsuji Y, Holford NHG, Kasai H, Ogami C, Heo YA, Higashi Y, Mizoguchi A, To H,

Tidak berlaku. Yamamoto Y. Farmakokinetik populasi dan farmakodinamik trombositopenia yang

diinduksi linezolid pada pasien rawat inap. Br J Klinik Farmakol. 2017;83(8):1758–
72.
Kepentingan yang bersaing
16. Douros A, Grabowski K, Stahlmann R. Interaksi obat-obat dan keamanan linezolid,
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.
tedizolid, dan oksazolidinon lainnya. Opini Ahli Obat Metab Toksikol.
2015;11(12):1849–59.
Detail penulis 1
17. Dong H, Xie J, Wang T, Chen L, Zeng X, Sun J, Wang X, Dong Y.
Departemen Penyakit Menular Klinis, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Farmasi
Evaluasi farmakokinetik/farmakodinamik linezolid untuk pengobatan infeksi
Universitas Toyama, 2630 Sugitani, Toyama 930-0194, Jepang.
2 stafilokokus pada pasien sakit kritis. Agen Antimikroba Int J. 2016;48(3):259–
Pusat Pendidikan Apoteker, Sekolah Farmasi, Universitas
3 64.
Nihon, 7-7-1 Narashinodai, Chiba 274-8555, Jepang. Departemen
18. Sasaki T, Takane H, Ogawa K, Isagawa S, Hirota T, Higuchi S, Horii T, Otsubo K, Ieiri
Farmasi Medis, Fakultas Ilmu Farmasi, Universitas Toyama, 2630 Sugitani, Toyama
I. Analisis farmakokinetik dan farmakodinamik populasi linezolid dan efek samping
930-0194, Jepang.
hematologi, trombositopenia, pada pasien Jepang. Agen Antimikroba Kemoterapi.
2011;55(5):1867–73.
Diterima: 21 Agustus 2020 Diterima: 21 Februari 2021
19. Cojutti PG, Merelli M, Bassetti M, Pea F. Obat terapi proaktif
pemantauan (TDM) mungkin membantu dalam mengelola pengobatan jangka
panjang dengan linezolid dengan aman: temuan dari studi intervensi
Referensi 1.
monosentris, prospektif, label terbuka. J Ibu Kemoterapi Antimikroba. 2019;74:3588–95.
Perry CM, Jarvis B. Linezolid: tinjauan penggunaannya dalam pengelolaan
20. Ogami C, Tsuji Y, Nishi Y, Kawasuji H, To H, Yamamoto Y. Evaluasi eksternal
infeksi gram positif yang serius. Narkoba. 2001;55:525–51.
farmakokinetik populasi dan farmakodinamik pada trombositopenia yang
2. Lee M, Lee J, Carroll MW, Choi H, Min S, Song T, Via LE, Goldfeder LC, Kang E, Jin B,
diinduksi linezolid: transferabilitas model yang dipublikasikan ke berbagai pasien
Park H, Kwak H, Kim H, Jeon HS, Joh JS, Chen RY, Olivier KN, Shaw PA, Follmann
rawat inap. Ada Pengawasan Obat. 2020. https://doi.org/10.1 097/
D, Song SD, Lee JK, Lee D, Kim CT, Dartois V, Park SK, Cho SN, Barry CE. Linezolid
FTD.0000000000000816 Online sebelum dicetak.
untuk pengobatan tuberkulosis kronis yang resistan terhadap obat secara
21. Wu VC, Wang YT, Wang CY, Tsai IJ, Wu KD, Hwang JJ, Hsueh PR. Tinggi
ekstensif. N Engl J Med. 2012;367(16):1508–18.
frekuensi trombositopenia dan anemia terkait linezolid di antara pasien dengan
3. Vinh DC, Rubinstein E. Linezolid: tinjauan keamanan dan tolerabilitas. J Inf Aman.
penyakit ginjal stadium akhir. Klinik Menginfeksi Dis. 2006;42(1):66–72.
2009;59(Lampiran 1):59–74.
22. Takahashi Y, Takesue Y, Nakajima K, Ichiki K, Tsuchida T, Tatsumi S, Ishihara M,
4. Pea F, Viale P, Cojutti P, Pin BD, Zamparini E, Furlanut M. Pemantauan obat terapeutik
Ikeuchi H, Uchino M. Faktor risiko yang berhubungan dengan perkembangan
dapat meningkatkan hasil keamanan pengobatan jangka panjang dengan linezolid
trombositopenia pada pasien yang menerima terapi linezolid. J Menginfeksi Ibu
pada pasien dewasa. J Ibu Kemoterapi Antimikroba. 2012;67(8):2034–42. Kemoterapi. 2011;17(3):382–7.
5. Cattaneo D, Orlando G, Cozzi V, Cordier L, Baldelli S, Merli S, Fucile S,
23. Morata L, Cuesta M, Rojas JF, Rodriguez S, Brunet M, Casals G, Cobos N,
Gulisano C, Rizzardini G, Clementi E. Konsentrasi plasma linezolid dan terjadinya Hernandez C, Martínez JA, Mensa J, Soriano A. Faktor risiko rendahnya
toksisitas hematologis terkait obat pada pasien dengan infeksi gram positif. Agen
linezolid melalui konsentrasi plasma pada infeksi akut. Agen Antimikroba
Antimikroba Int J. 2013;41(6):586–9.
Kemoterapi. 2013;57(4):1913–7.
6. Matsumoto K, Shigemi A, Takeshita A, Watanabe E, Yokoyama Y, Ikawa K,
24. Zhang SH, Zhu ZY, Chen Z, Li Y, Zou Y, Yan M, Xu Y, Wang F, Liu MZ, Zhang M, Zhang
Morikawa N, Takeda Y. Analisis efek trombositopenik dan farmakokinetik populasi
BK. Farmakokinetik populasi dan optimalisasi dosis linezolid pada pasien dengan
linezolid: strategi dosis sesuai dengan target konsentrasi dan fungsi ginjal pada
disfungsi hati. Agen Antimikroba Kemoterapi. 2020;64(6):e00133–20.
pasien dewasa. Agen Antimikroba Int J. 2014;44(3):242–7.

25. Meagher AK, Forrest A, Rayner CR, Birmingham MC, Schentag JJ. Farmakokinetik
7. Boak LM, Rayner CR, Grayson ML, Paterson DL, Spelman D, Khumra S, Capitano
populasi linezolid pada pasien yang dirawat dalam program penggunaan penuh
B, Forrest A, Li J, Nation R, Bulitta JB. Farmakokinetik populasi klinis dan
kasih. Agen Antimikroba Kemoterapi. 2003;47:548–53.
toksikodinamik linezolid. Agen Antimikroba Kemoterapi. 2014;58(4):2334–43.

8. Dong HY, Xie J, Chen LH, Wang TT, Zhao YR, Dong YL. Pemantauan obat terapeutik Catatan Penerbit
dan prediksi kurva karakteristik operasi penerima dapat mengurangi Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi
perkembangan trombositopenia terkait linezolid pada pasien sakit kritis. Eur J dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.
Clin Mikrobiol Menginfeksi Dis. 2014;33(6):1029–35.
9. Crass RL, Cojutti PG, Pai MP, Pea F. Penilaian ulang dosis linezolid pada gangguan
ginjal untuk meningkatkan keamanan. Agen Antimikroba Kemoterapi. 2019;63:
e00605–19.
10. Slatter JG, Stalker DJ, Feenstra KL, Welshman IR, Bruss JB, Sams JP, Johnson MG,
Sanders PE, Hauer MJ, Fagerness PE, Stryd RP, Shobe EM.
Farmakokinetik, metabolisme, dan ekskresi linezolid setelah dosis oral linezolid
[(14)C] kepada subjek manusia yang sehat. Tempat Penyimpanan Metab Obat.
2001;29(8):1136–45.
11. Tsuji Y, Yukawa E, Hiraki Y, Matsumoto K, Mizoguchi A, Morita K, Kamimura H, Karube
Y, To H. Farmakokinetik populasi dan farmakodinamik trombositopenia yang diinduksi
linezolid pada pasien rawat inap. J Klinik Farmakol. 2013;53(9):967–73.

12. Morata L, Calle CDL, Gómez-Cerquera JM, Manzanedo L, Casals G, Burnet M, Cobos-
Trigueros N, Martínez JA, Mensa J, Soriano A. Faktor risiko yang terkait dengan
konsentrasi plasma linezolid tinggi. Pendapat Ahli Farmakoterapi.
2016;17(9):1183–7.