Bab 9 HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SEN’ YAY SISTEM SARAF PUSAT WATERANGSANG Bambang Tri Purwanto | 3 A. B. 3 C. Perangsang Psikomotor .... a 314 314 318 318 1. Perangsang Pusat Simpatomime! 2. Antidepresan a. Penghambat Monoamin Oksidas b. Antidepresan Trisiklik.. c. Antidepresan Tetrasiklik d: Golongan Lain-laii 324 D. Halusinogen... 1... Turunan Feniletilam: 327 2. Turunan Indol..... 328 a. Turunan Indol Sedethana . 328 b. . Turunan Asam Lisergat 328 ce, Turunan Marihuana... 330 Bab 10 HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT ANALGETIKA.. 333 Siswandono dan Tri Widiandani 333 334 338 340 Turunan Morfinan . 342 . Turunan Lain-lai 342 B, Analgetika Non Narkotik . 343 1. Analgetik-Antipiretika ... 344 a. Turunan Anilin dan para-Aminofenol . 344 b. Turunan 5-Pirazolon a8 xiii @ Dipindai dengan CamScannerBeene a a eee HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS | ‘gusts Meso SENYAWA PERANGSANG SISTEM {75 terao8 Sa SARAF PUSAT Perangsang sistem saraf pusat adalah senyawa yang dapat menimbulkan rangsangan tidak selektif pada sistem saraf pusat. Dua mekanisme umum yang terlibat pada rangsangan sistem saraf pusat adalah: - 1, Pemblokan selektif hambatan saraf, yaitu: pemblokan hambatan postsinaptik dan pemblokan hambatan prasinaptik. 2. Rangsangan langsung pada saraf. Perangsang sistem saraf pusat pada umumnya digunakan sebagai analeptik atau perangsang pernapasan, penurun nafsu makan (anoreksia) untuk pengobatan kegemukan, dan untuk pengobatan-keadaan tertekan atau depresi mental. Perangsang sistem saraf pusat juga digunakan untuk memelihara kesegaran, pemulihan kembali pada keadaan kehilangan kesadaran dan mempercepat kepulihan refleks normal setelah anestesi. ‘ Perangsang sistem saraf pusat dibagi menjadi empat kelompok yaitu analeptika, turunan metilxantin, perangsang psikomotor dan halusinogen. A. ANALEPTIKA Analeptika juga sering disebut sebagai perangsang pernapasan, adalah senyawa yang dapat meningkatkan ventilasi pulmonari, meningkatkan respons rangsangan sensori dan mempercepat pulihnya refleks.normal sesudah anestesi. Analeptika digunakan sebagai obat pilihan untuk pengobatan depresi pernapasan yang disebabkan oleh narkotika, senyawa pemblok saraf otot, antagonis opiat atau senyawa antikolinesterase. Golongan ini tidak menunjukkan efek antagonis spesifik terhadap sedatif-hipnotik. Analeptika kurang efektif untuk pengobatan depresi ventilasi yang disebabkan oleh henti jantung, kesulitan jalan udara dan bronkospasma. Dalam dosis tinggi analeptika 311 @ Dipindai dengan CamScannerdapat menyebabkan kejang. Selain menimbulkan efek rangsangan pernapasan, analeptika'juga merangsang sistem saraf pusat. s Obat analeptik lama seperti niketamid, pentilentetrazol dan pikrotoksin relatif kurang aman; karena batas antara dosis analeptik dan kejang relatif sempit. Yang cukup aman adalah doksapram, sehingga merupakan analeptik pilihan untuk rangsangan ventilasi, = Mekanisme Kerja analeptika sangat bervariasi. Pada dosis tinggi, analeptika dapat menyebabkan mual, muntah, aritmia jantung dan kejang, serta menyebabkan reaksi psikotik seperti euforia, agitasi, kebingungan dan halusinasi. Contoh analeptika: doksapram, niketamid, pentilentetrazol, pikrotoksin, striknin dan bemegrid. 1. Doksapram HCl, mempunyai mekanisme kerja serupa dengan niketamid, digunakan untuk pengobatan depresi pernapasan yang disebabkan oleh obat anestesi. Doksapram diberikan secara intravena, efek berakhir setelah 5-10 menit, waktu.paro rata-rata 3,4 jam. Dosis 1.V.: 0,5-1 mg/kgbb, dapat diulang dengan selang'5 menit, 2. Niketamid, terutama bekerja sebagai perangsang pernapasan pada medula, tetapi mekanisme kerja secara pasti masih belum diketahui. Niketamid digunakan untuk pengobatan depresi pernapasan yang disebabkan oleh obat penekan sistem saraf pusat, seperti turunan barbiturat. Dosis I.V. atau I.M.: 0,375-3,75 g. 3. Pentilentetrazol (Cardiazol), dapat menimbulkan kejang dengan merangsang eksitasi dan hambatan saraf, Pentilentetrazol digunakan untuk pengobatan depresi pemapasan yang disebabkan oleh obat penekan sistem saraf pusat, dan untuk syok terapi:pada pengobatan depresi psikotik. Dosis IV. atau S.C.: 0,5 g, dapat diulang dengan’selang waktu 30 menit bila diperlukan: CH, N ( a NCH; \N I Doksapram © Niketamia Pentilentetrazol > Pikrotoksin, terdapat pada biji tanaman Anamirta cocculus, mempunyai efek perangsang pernapasan dan sistem saraf pusat yang kuat. Merupakan campuran ..-}dari‘dua molekul senyawa yaitu pikrotoksinin-dan pikrotin. Mekanisme kerjanya dengan-cara‘memblok.hambatan prasinaptik dan merupakan antagonis terhadap kerjaGABA, Pikrotoksin digunakan untuk pengobatan depresi pernapasan yang disebabkan oleh kelebihan dosis turunan barbiturat atau lain-lain obat penekan sistem saraf pusat. Sediaan: 3 mg/ml, dosis disesuaikan dengan keadaan Penderita. 312 ama MEDISINAL _2 @ Dipindai dengan CamScanner5. Striknin sulfat, terdapat pada biji masak tanaman Strychnos nux vomrica. Striknin dapat merangsang sistem saraf pusat dengan memblok secara selektif hambatan postsinaptik. Pada:umumnya striknin digunakan sebagai campuran tonikum dan amarim: Dosis analeptik: 2-8-mg. Ei 6, Bemegrid; dapat merangsang sistem saraf pusat dengan bekerja sebagai antagonis ° terhadap kerja GABA. Bemegrid digunakan untuk pengobatan keracunan turunan barbiturat. Dosis I.V.: 50 mg. B. TURUNAN METILXANTIN. Turunan metilxantin yang mempunyai efek perangsang sistem saraf pusat dan banyak. digunakan sebagai obat adalah kafein, teofilin-dan teobromin. Dalam dosis kecil, turunan ini sering digunakan sebagai tonikum dan minuman penyegar, seperti kopi, teh, coklat dan minuman ringan yang mengandung cola (Coca Cola, Pepsi Cola), untuk meningkatkan kesegaran, mengurangi kelelahan, mengurangi nyeri kepala dan sebagai diuretik. ' Dalam dosis besar (200 mg), kafein digunakan untuk merangsang pusat pernapasan. Sekarang tidak dianjurkan lagi karena menyebabkan insomnia dan kegelisahan, serta menimbulkan takikardia, mual dan iritasi saluran cerna. z Mekanisme kerja Turunan metilxantin bekerja dengan merangsang korteks serebral dan pusat medula. Turunan ini, terutama teofilin, dapat menghambat secara kompetitif siklik nukleotida fosfodiesterase, suatu enzim yang mengkatalisis konversi siklik 3”,5’-AMP menjadi 5*-AMP, sehingga kadar 3’,5’-AMP dalam jaringan meningkat dan menyebabkan rangsangan fisik karena kadar glukosa dalam otak meningkat. Diduga pula bahwa turunan metilxantin menimbulkan aktivitas dengan cara memblok reseptor adenosin schingga mempengaruhi sejumlah besar fungsi fisiologis. é : Hubungan struktur turunan metilxantin dapat dilihat pada Tabel 9.1, sedang potensi »- farmakologis turunan tersebut dapat dilihat pada Tabel 9.2.” - HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG Sistem saRAFPUsAT 313 a8 es 3 @ Dipindai dengan CamScannerTabel 9.1: Hubungan struktur turunan metilxantin o ® k ll Struktur umum + — ¥ 7 bay Ri R: ‘Nama obat Sumber CHy CH; Kafein Kopi (1,2%), teh (5%) cola (1%) dan guarana (4%) CHy H Teofilin Teh H CH} * Teobromin Coklat Tabel 9.2 Aktivitas farmakologis turunan metilxantin (Beale dan Block, 2011) Nama Perangsang, Perangsang p,. 4 Dilatasi Perangsang Perangsang Obat,_Saraf Pusat: Pernapasan. Koroner _Jantung _Otot Rangka Kafein 1*) 1 3 3 3 1 Teofilin i 2 2 22 1 1 2 Teobromin< 3 3 1 2 2 3 Keterangan: *) 1 lebih aktif dibanding 2 dan 2 lebih aktif dibanding 3 C. PERANGSANG PSIKOMOTOR Perangsang psikomotor.adalah senyawa yang dapat merangsang pusat psikomotor sistem saraf pusat; digunakan terutama untuk meningkatkan suasana hati dan harapan pada penderita depresi mental. . Perangsang psikomotor dibagi menjadi dua kelompok yaitu perangsang pusat simpatomimetik dan antidepresan. 1. Perangsang Pusat Simpatomimetik Senyawa simpatomimetik dapat menimbulkan efek perifer atau autonomik. Beberapa senyawa simpatomimetik, seperti turunan amfetamin, dapat merangsang kerja serebrospinal, mengurangi derajat depresi pusat yang disebabkan oleh obat penekan i sistem saraf pusat dan merangsang pusat pernapasan medula. Berlainan dengan 314° KIMIA MEDISINAL_2 @ Dipindai dengan CamScannerkatekolamin, simpatomimetik amfetamin mudah menembus sawar darah-otak, dan menimbulkan rangsangan sistem saraf pusat, Perangsang pusat simpatomimetik digunakan untuk pengobatan depresi ringan, sebagai analeptik pada depresi akibat obal-obat anestes: hipnotik dan narkotik dan untuk mengontrol kegemul..n karena dapat menurunkan nafsu makan (anoreksigenik), Perangsang pusat simpatomimetik yang digunakan sebagai perangsang fisik antara lain adalah amfetamin sulfat, metamfetamin HCl, fenkafamin (Reactivan) dan metilfenidat HCl. Perangsang pusat simpatomimetik juga digunakan untuk mengurangi kelelahan, meningkatkan semangat dan menurunkan berat badan. Penggunaannya masih kontroversial karena sering disalahgunakan, misal dalam bidang olahraga untuk doping. Perangsang pusat simpatomimetik dapat menimbulkan ketergantungan fisik dan mental, serta dengan cepat menimbulkan toleransi. Oleh karena itu golongan ini hanya dianjurkan untuk membantu kontrol diet pada keadaan kegemukan dalam jangka waktu yat~ pendek. ‘Senyawa anoreks.genik yang secara umum lebih baik adalah dietilpropion, mazindol dan fentermin, dengan altematif fenfluramin, benzfetamin dan klorfentermin. Yang tidak dianjurkan sebagai anoreksigenik adalah amfetamin, metamfetamin dan fenmetrazin. Efek samping perangsang pusat simpatomimetik antara lain adalah nervous, insomnia, iritasi, anoreksia dan jantung berdebar. Mekanisme kerja ‘Turunar fer ilkilamin bertangsi sebagai perangsang sistem sara. yusat karena dapat meningkatkan pengeluaran katekolamin, terutama dopamin dan norepinefrin, dari penyimpanan intreneuronal. Pada dosis tingg’ .« cunan ini menghambat enzim seanoamin oksidase. Selain itu turunan fenilalkilamin jug: menghambat mekanisme reuptake beberapa amin biogenik dan secara langsung merangsang reseptor q-adrenergik. ‘ Amfetamin dan beberapa turmmannya dapat menurunkan nafsu makan karena bekerja secara langsung pada pusat kenyang di hipotalamus schingga secara luas digunakan sebagai senyawa anoreksigenik untuk mengatasi kegemukan dan menurunkan berat badan. Struktur beberapa simpator-imetik dengan aktivitas perangsang sistem saraf pusat | depat dilihat pada Tabel 93. Hubungan struktor dan aktivitas a. S3stitusi satu gugus mei! pada gugus amin dapat mer ingkatkan aktivitas. N-alkil yan,°*-bik besar dari gugus metil akan menurunkan aktivitas. » metil dan N-alisiklik mempunyai peran penting untuk aktivitas perangsang sistem saraf pusat Karena adanya proteksi sterik terhadap gugus amin akan memperlambat inaktivasi oleh enzim monoamin oksidase schingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Substitusi dua gugus metil pada gugus amino atau metilasi pada rantai samping secara drastis akan menurunkan aktivitas. HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG SISTEM sararpusaT 315 @ Dipindai dengan CamScannerb. Siklisasi pada rantai samping akan menurunkan efek perangsang sistem saraf pusat tetapi tidak mempengaruhi efek anoreksogenik. c. Aktivitas akan maksimal bila jumlah atom C rantai samping = 2, bila jumlah atom C rantai samping ditingkatkan aktivitas akan menurun. d. Modifikasi molekul untuk meningkatkan sifat hidrofil akan menurunkan aktivitas, Adanya gugus hidroksi pada rantai samping akan menurunkan aktivitas sedang hidroksilasi cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas. Tabel 9.3 Simpatomimetik dengan aktivitas perangsang sistem saraf pusat x, CH, eS cH-t-N-R, Struktur umum : k, kh, 1 Ry Ry Ri Ro Rs Ry Nama obat Dosis/hari H H H H ‘Amfetamin 15 mg H H H CH; -Metamfetamin Smg H CH; H H Fentermin 25 mg H CH; H, H Klorfentermin 75mg X=p-Cl H H CH; cH") Benzfetamin 15 mg 0*) H Hs CHs Dietilpropion 75mg H H H Cs Fenfluramin 60mg CF; Keterangan: *)= gugus karbonil cs ~s Mazindol Fenmetrazin Metilfenidat 316 KIMIA MEDISINAL_ 2 an i @ Dipindai dengan CamScannerReduksi cincin aromatik atau penggantian cinci i i i cchleagian akin gi in aromatik dengan gugus alkil akan f. Eee dekstro mempunyai aktivitas 10-20-kali lebih besar dibanding isomer *- >.” evo. $i mn Pemasukan gugus penarik elektron kuat, seperti CF3 atau CN, pada posisi a rantal samping akan menurunkan aktivitas. ; . Contoh: 1.-Amfetamin sulfat, bentuk rasematnya digunakan sebagai analeptik, untuk pengobatan narkolepsi, sebagai penunjang pengobatan alkoholisme dan sebagai penurun nafsu makan untuk mengontrol kegemukan. Waktu paro plasma + 30 jam. Dosis oral: 5-20 mg 1-3 dd, Bentuk isomer dekstro amfetamin mempunyai aktivitas perangsang sistem saraf pusat lebih besar dibanding campuran rasemat, Levo-amfetamin terutama digunakan sebagai penurun nafsu makan. Metilfenidat HCl, digunakan terutama untuk pengobatan narkolepsi. Absorpsi obat dalam saluran cerna ‘cepat, awal kerja obat juga cepat, aktivitas maksimum dicapai dalam waktu 4—6 jam, dengan waktu paro 7-8 jam. Pemakaian jangka panjang metilfenidat, dengan dosis yang besar, menyebabkan ketergantungan psikis. Dosis: 10 mg 2-3 dd. Dietilpropion HCI (Apisate), digunakan sebagai penurun nafsu makan untuk mengontrol kegemukan. Pada dosis terapi efek rangsangan terhadap sistem saraf pusat dan jantung rendah. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar plasma tertinggi dicapai dalam + 0,5 jam setelah pemberian oral. Dosis: 25 mg 3 dd. Mazindol (Teronac), merupakan turunan trisiklik imidazoisoindol, digunakan sebagai penurun nafsu makan yang kuat untuk mengontrol kegemukan. Meskipun mazindol bukan turunan fenilalkilamin, tetapi menunjukkan mekanisme kerja yang serupa dengan amfetamin. Waktu paro plasma senyawa 12-24 jam. Dosis: 0,5-1 mg 3 dd atau 1-2 mg 1 dd, 1 jam sebelum makan. 5, Fentermin HCl (Mirapront), digunakan sebagai penurun nafsu makan untuk mengontrol kegemukan. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar plasma tertinggi dicapai dalam + 4 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma 19=24 jam. Dosis: 8 mg 2 dd, sebelum makan. 6. Fenfluramin HCI (Oban, Ponderal), mempunyai efek spesifik pada 5-hidroksitriptamin di otak dan bekerja pada hipotalamus melalui mekanisme serotoninergik. Efek ini berbeda dengan efek amfetamin yang bekerja melalui - mekanisme noradrenergik. Fenfluramin digunakan sebagai penurun nafsu makan untuk ‘mengontrol kegemukan. Waktu. paro absorpsi normal + 1,2 jam dan waktu paro biologisnya + 20,3 jam. Dosis:-20-40 ing 1-3 dd; sebelum makan. ‘Deksfenfluramin (Isomeride), adalah isomer dekstro fenfluramin, mempunyai aktivitas menurunkan nafsu makan lebih besar dibanding campuran rasemat. Dosis: “215 mg:2.dd, sebelum makan. : ‘ ad Se = HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG SISTEM SARAF PUSAT 317 @ Dipindai dengan CamScanner2, Antidepresan Antidepresan adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek antidepresi, digunakan secara luas untuk pengobatan pasien yang depresi oleh berbagai macam sebab. Antidepresan dibagi menjadi empat kelompok yaitu penghambat monoamin oksidase, antidepresan trisiklik, antidepresan tetrasiklik dan golongan lain-lain. a. Penghambat Monoamin Oksidase Monoamin oksidase (MAO) adalah enzim yang berperan dalam proses deaminasj oksidatif dari amin sekunder dan tersier, seperti amin-amin transmiter, tiramin dan benzilamin, membentuk aldehid, amonia dan hidrogen peroksida. Penghambatan enzim monoamin oksidase secara umum dapat mencegah deaminasi oksidatif dari senyawa amin biogenik, seperti dopamin, epinefrin, norepinefrin, serotonin, triptamin dan tiramin, sehingga kadar amin biogenik dalam tubuh meningkat, termasuk kadar serotonin dan norepinefrin di otak. Peningkatan kadar monoamin biogenik dalam sistem saraf pusat inilah yang menyebabkan efek antidepresi. Penghambat monoamin oksidase mempunyai aktivitas antidepresi yang lebih ~ rendah dibanding turunan depresan trisiklik dan menimbulkan efek samping yang lebih serius. Efek samping golongan ini antara lain adalah ‘mulut kering, pusing, mual, konstipasi, postural hipotensi, hepatotoksik dan leukopenia. Mekanisme kerja. Penghambat monoamin oksidase bekerja sebagai antidepresi dengan cara memblok reuptake dopamin dengan mencegah proses oksidasi amin tersebut sehingga menyebabkan peningkatan kadar dopamin dalam tubuh. Hubungan struktur dan aktivitas a, Aktivitas analeptik penghambat monoamin oksidase akan maksimal bila mempunyai struktur mirip dengan amfetamin. Contoh: feniprazin, isosterik nitrogen dari metamfetamin, adalah senyawa yang aktif sebagai penghambat enzim monoamin oksidase dan mempunyai aktivitas analeptik sebanding dengan amfetamin. f b, Substitusi inti aromatik, misal dengan gugus-gugus metoksi atau metil, dan hidrogenasi cincin akan menurunkan aktivitas penghambat monoamin oksidast dan analeptik. c. N-asilasi dan N-alkilasi dari gugus hidrazin akan menurunkan aktivitas. ; |. Penggantian gugus fenil dengan beberapa cincin heterosiklik akan mengurang! aktivitas penghambat-monoamin oksidase dan menghilangkan aktivites analeptik. : 318 KIMIAMEDISINAL _2 Dipindai dengan CamScanners Penambahian atau pengurangan Panjang rantai antarz i ea e Basia acre RE ‘antal antara gugus fenil dan hidi menyebabkan variasi dari aktivitas penghambat monoamin eishasse’ ‘aa analeptik. Contoh: benzilhidrazin dan feniletilhidrazin, pada percobaan dengan tikus. menunjukkan aktivitas penghambat monoamin oksidase yang cukup bermakna tetapi tidak menimbulkan efek analeptik. Contoh: iproniazid, isokarboksazid, fenelzin, feniprazin dan tranilsipromin. struktur kimia dan potensi relatif beberapa senyawa penghambat monoamin oksidase dapat dilihat pada Tabel 9.4. Antidepresan Trisiklik ‘Antidepresan trisiklik digunakan secara luas untuk pengobatan pasien yang depresi oleh berbagai macam sebab. Hal ini disebabkan antidepresan trisiklik dapat meningkatkan suasana hati, meningkatkan aktivitas fisik dan kesiapan mental, serta memperbaiki nafsu makan dan pola tidur. , Antidepresan trisiklik lebih efektif dibanding senyawa penghambat monoamin oksidase dan menimbulkan efek samping yang lebih rendah. Efek samping tersebut antara lain adalah mulut kering, mata kabur, konstipasi, takikardia dan hipotensi. Mekanisme kerja 3 Mekanisme kerja antidepresan trisiklik masih belum sepenuhriya diketahui. Diduga bahwa efeknya disebabkan oleh penghambatan reuptake dari pelepasan biogenik monoamin, seperti norepinefrin dan serotonin, di ujung saraf pada sistem saraf pusat. - Fo Struktur kimia dan potensi relatif beberapa antidepresan trisiklik dapat dilihat pada Tabel 9.5. Hubungan struktur dan aktivitas wk s Sejumlah sistem cincin trisiklik, seperti cincin dibenzazepin, dibenzosiklohepten dan fenotiazin dengan modifikasi tertentu dapat menimbulkan efek antidepresi. a. Modifikasi pada rantai samping 5 1) Senyawa menunjukkan aktivitas yang tinggi bila jumlah atom C pada rantai samping = 2 atau 3 (etilamin atau propilamin). Bila jumlah atom C = 1 atau lebih besar dari 3 dan adanya percabangan pada rantai samping akan menyebabkan senyawa menjadi tidak aktif. ; 2) Gugus amin pada rantai samping biasanya amin sekunder, tidak amin tersier seperti pada antipsikotik. Senyawa akan aktif bila atom N tidak tersubstitusi atau tersubstitusi dengan gugus meti]: Substitusi dengan gugus:etil atau “gugus alkil yang lebih tinggi akan menurunkan aktivitas secara drastis dan menimbulkan toksisitas, Jumlah atom C makin besar toksisitasnya semakin meningkat pula, HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENVAWA PERANGSANG SISTEM SARAF PUSAT 319 @ Dipindai dengan CamScannerJabel 9.4 Struktur kimia dan potensi relatif beberapa senyawa penghamb monoamin oksidase (Lemke et al., 2008) Struktur kimla Nama obat Potensi relatif n7 1H 4 e Iproniazid Il \ NM We. 3 AN ee Isokarboksazid 3 > Fenelzin 18 ta, CH; ols Metamfetamin i N’ H CH; Nh Feniprazin i N H Tranilsipromin 45 320. KIMIA MEDISINAL _2 = eS Dipindai dengan CamScannerqabel 9.5 Struktur kimia dan aktivitas beberapa senyawa antidepresan trisiklik (Lemke et al., 2008) a Struktur kimia Nama obat a ; SUMIRC a iee some ; Potente 1. Cincin 10,1'1-dibidro-SH-dibenzazepin fo wv Desipramin (R= H) 3000 : C3 Nv 1S Imipramin (R= CH) a uct ae Klomipramin (R = CHs,3-Cl) CH; a 2. Cincin SH-dibenzosiklohepten Protriptilin “3 280 CHCH EHH H . a i CHs 3, Cincin 10,1 1-dihidro-SH-dibenzosiklohepten SS 1 Nortriptilin (R =H) 120 Amitriptilin (R= CH3) _ 16 ee o. © CHCHCH,— NER CHs b. Modifikasi pada cincin trisiklik _ Z 1) Adanya substituen 3-Cl, 10-metil dan 10,11-dimetil dapat meningkatkan aktivitas. i 2) Jembatan pada posisi 10,11 dapat terbentuk dari’ -CH2-CH)- (dihidrodibenzazepin, misal desipramin), -CH=CH- (dibenzazepin) atau -S- (fenotiazin, misal desmetilpromazin) dan ketiganya aktif - ,Sebagai antidepresi. Hilangnya jembatan 10,11 (difenilamin) juga tidak, menghilangkan aktivitas antidepresi. Diduga bahwa jembatan pada posisi 10,11 tidak penting untuk aktivitas antidepresi.: eredees HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG SISTEM SARAF PUSAT 321 @ Dipindai dengan CamScanner3) Atom N cincin pada desipramin dapat diganti dengan atom C (nortriptilin) dan tetap aktif sebagai antidepresi. Penghilangan salah satu cincin benzen akan menghilangkan aktivitas antidepresi, 4) Dari 20 turunan fenotiazin, setelah diuji hanya desmetilpromazin dan desmetiltriflupromazin yang aktif sebagai antidepresi. + Imipramin dan amitriptilin adalah pra-obat, aktivitasnya relatif rendah, dalam tubuh mengalami metabolisme (N-demetilasi) membentuk metabolit aktif desipramin dan nortriptilin dengan potensi relatif yang cukup tinggi (lihat Tabel 9.5). Contoh: 1. Imipramin HCI (Tofranil), digunakan untuk pengobatan depresi endogenik dan psikogenik. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat walaupun tidak sempurna (+ 50%). Di hati secara cepat mengalami N-demetilasi menjadi metabolit aktif desipramin. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 0,5-1 jam setelah pemberian oral, waktu paro imipramin + 16 jam sedang waktu paro desipramin + 18 jam. Dosis: 100-200 mg/hari, dalam dosis terbagi. Desipramin HCl, mempunyai awal kerja yang lebih cepat dibanding imipramin tetapi aktivitasnya lebih rendah. Dosis: 150 mg/hari, dalam dosis terbagi. 2. Klomipramin HCI (Anafranil), efektif tethadap semua gejala depresi dan mempunyai aktivitas yang lebih tinggi dibanding turunan antidepresan trisiklik lain. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat dan sempurna, pengikatan oleh protein plasma + 97,6%, awal kerja obat cepat dan waktu paro plasma + 21 jam, Dosis awal: 10 mg/hari, kemudian ditingkatkan sampai 50-100 mg/hari dalam dosis terbagi. 3. Amitriptilin HCI (Laroxyl), digunakan terutama untuk pengobatan depresi endogenik, mencegah migrain dan mengontrol rasa nyeri yang tetap. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat. Di hati secara ekstensif obat mengalami N-demetilasi menjadi-metabolit aktif nortriptilin. Awal kerja obat lambat, kadar'plasmia tertinggi dicapai dalam 6 jam setelah pemberian oral, waktu paro amitriptilin + 15,1 jam sedang waktu paro nortriptilin + 26,6 jam. Efek obat berakhir setelah 1-3 minggu. Dosis: 100-200 mg/hari, dalam dosis terbagi. Nortriptilin HCI, mempunyai sifat antidepresi dan tranquilizer serupa dengan amitriptilin, Efek samping antikolinergik lebih rendah dibanding amitriptilin tetapiymasih dapat digunakan untuk pengobatan glaukoma. Tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak. Dosis: 20-100 mg/hari, dalam dosis terbagi. 322 KIMIAMEDISINAL _ 2 @ Dipindai dengan CamScanner4, Opipramol (Insidon), merupakan turunan 5-H-dibenzazepii ) > 4 HT pin, terut digunakan untuk antidepresi endogen dan antipsikotik. Dosis: 50.mg ey ¢, Antidepresan Tetrasiklik Contoh: maprotilin, mianserin, dan amoksapin. 1. Maprotilin HCl (Ludiomil), dapat menghambat secara ‘selektif uptake norepinefrin saraf dan mempunyai efek antikolinergik, sedatif dan kardiotonik yang rendah. Maprotilin digunakan untuk pengobatan berbagai macam depresi, seperti depresi endogen, psikogenik, somatogenik dan depresi sesudah henti haid yang berat. Absorpsi obat dalam saluran cerna lambat tetapi sempurna, + 90% diikat oleh protein plasma. Kadar darah tertiriggi dicapai setelah 4-8 jam, dengan waktu paro plasma + 45 jam. Dosis: 25 mg 3 dd. - Mianserin (Tolvon), strukturnya tidak berhubungan- dengan antidepresan trisiklik, yang aktif adalah gugus piperazinoazepin. Mianserin bekerja dengan memblok reseptor 0, ay-adrenergik, histamin dan serotonin. Efek obat pada sistem uptake serotoninergik atau noradrenergik rendah, dan tidak menimbulkan efek antikolinergik. Mianserin digunakan’untuk meringankan gejala depresi. Obat segera diabsorpsi dalam saluran cerna, +£90% terikat oleh protein plasma. Mianserin mengalami metabolisme di hati menjadi senyawa aktif N-desmetilmianserin dan 8-hidroksimianserin. Kadar darah tertinggi abat dicapai setelah 3 jam, dengan waktu paro plasma + 16 jam. Dosis: 10-30 mg 3 dd, : . Amoksapin (Asendin), bekerja sebagai antidepresi dengan. menghambat reuptake norepinefrin dan serotonin (5-HT>) pada sistem saraf pusat. Senyawa juga mampu memblok respons reseptor dopamin dalam membentuk dopamin. Absorpsi dalam saluran cerna cepat. Dosis:.100 mg 1dd.- LS co ote ¢ Maprotilin Mianserin ‘Amoksapin. nv HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG SISTEM SARAF PUSAT 323 @ Dipindai dengan CamScanner4, Mirtazapin (Remeron), adalah turunan tetrasiklik piperazinoazepin, bekerja sebagai antidepresi dengan meningkatkan aktivitas noradrenergik’ and serotonergik melalui pemblokan reseptor @2-adrenergik pada pusat presinaptik, Digunakan untuk pengobatan semua tipe depresi. Absorpsi dalam saluran cema cepat, setelah kadar plasma tertinggi dicapai setelah 2 jam pemberian oral, Pengikatan protein plasma 85%, diekskresikan melalui urin dan feses, waktu paro eliminasi 20-40 jam. Dosis: 15-45 mg | dd, sebelum tidur. d., Golongan Lain-lain 1, Trazodon (Trazone), merupakan turunan triazolopiridin, mekanisme kerja antidepresi pada manusia masih belum jelas, tetapi pada percobaan dengan binatang dapat menghambat uptake serotonin. Trazodon mudah diabsorpsi dalam saluran cerna, + 90% obat terikat oleh protein plasma, kadar darah tertinggi dicapai setelah 1-2 jam. Eliminasinya melalui 2S fasa, fasa pertama dengan waktu paro 3-5 jam, fasa selanjutnya dengan waktu paro 6-9 jam, Dosis: 50-100 mg 3 dd. . Amineptin HCI (Survector 100), bekerja sebagai antidepresi dengan menghambat reuptake dopamin, terutama bersifat sebagai noradrenergik dan serotoninergik. Amineptin cepat diabsorpsi dalam saluran cerna, kadar darah tertinggi dicapai setelah | jam. Eliminasi melalui 2 fasa, fasa yang cepat waktu paro.+2 jam dan fasa yang lambat + 24 jam. Dosis: 100 mg.2 dd. mae NON 4 CR sea soNcy SNL Sco mr ‘Trazodon Amineptin N .. Moklobemid (Aurorix), bekerja sebagai antidepresi dengan menghambat isoenzim monoamin oksidase tipe A secara reversible sehingga meningkatkan ketersediaan serotonin, epinefrin, and norpinefrin, untuk pengobatan gejala depresi. Absorpsi dalam saluran cerna cepat dan hampir lengkap (98%), kadar plasma tertinggi dicapai 1 jam’setelah pemberian oral. Pengikatan protein plasma 50%, diekskresikan sebagian besar melalui urin (95%), dan waktu paro eliminasi 1-2 jam. Dosis: 150 mg 2 dd. : . Flaveksamin maleat (Luvox), adalah turunan aralkilketon, bekerja sebagal antidepresi dengan menghambat reuptake serotonin, terutama untuk pengobata depresi endogen, Absorpsi dalam saluran cerna cepat Pengikatan protein plasm? 80%, diekskresikan sebagian besar melalui urin, dan waktu paro eliminasi 5 jam. Dosis: 50 mg 2-4 dd. 324 KIMIAMEDISINAL_2 @ Dipindai dengan CamScannerw a 2 2 "OCH; C1 0, Sy eile ei N NHe (ye oe ee 4 Fluvoksamin Moklobemid FC’ Sertralin HCI (Zoloft), bekerja sebagai antidepresi dengan menghambat reuptake serotonin (5-HT) secara selektif, meningkatkan kadar 5-HT pada synaptic clefts, sehingga efek pada sisi reseptor postsinaptik berkelanjutan dan aktivitas antidepresinya meningkat. Absorpsi dalam saluran cerna lambat, kadar plasma tertinggi dicapai 4,5-8,5 jam setelah pemberian oral. Pengikatan protein plasma 98%, waktu paro eliminasi 26 jam. Dosis: 50 mg 1 dd, bersama makanan. Fluoksetin (Prozac), bekerja sebagai antidepresi dengan menghambat reuptake serotonin secara selektif. Senyawa mudah diabsorpsi dalam saluran cerna, + 90% obat terikat oleh protein plasma, kadar darah tertinggi dicapai setelah 6-8 jam, waktu paro 2-3 hari. Dosis: 20 mg | dd. Paroksetin (Serovat), bekerja sebagai antidepresi dengan menghambat uptake serotonin (5-hidroksitriptamin) secara selektif. Efek terhadap neurotransmiter Jain, seperti reseptor muskarinik, rendah. Digunakan untuk pengobatan semua tipe depresi. Absorpsi dalam saluran cera cepat, kadar plasma tertinggi dicapai 5 jam setelah pemberian oral. Pengikatan protein plasma 95%, diekskresikan sebagian besar melalui urin (64%), waktu paro eliminasi 21 jam. Dosis: 20 mg dd. IG GO Sertralin Fluoksetin * Paroksetin . Duloksetin (Cymbalta), bekerja sebagai antidepresi dengan menghambat uptake serotonin (5-hidroksitriptamin) secara selektif. Efek terhadap neurotransmiter lain, seperti reseptor adrenergik, muskarinik, kolinergik, histaminergik, opioid, -glutamat, MAO dan GABA sangat rendah. Digunakan untuk pengobatan semua tipe depresi. Absorpsi dalam saluran cerna cukup baik, ketersediaanhayatinya 32-80%, kadar plasma tertinggi dicapai +6 jam setelah pemberian oral. Pengikatan protein plasma 96%, diekskresikan sebagian besar melalui urin, waktu paro eliminasi 8-17 jam. Dosis: 60 mg 1-dd. HUB JUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG SISTEM SARAFPUSAT 325 Dipindai dengan CamScanner | | |9. Eskitalopram (Cipralex), bekerja sebagai antidepresi dengan menghambat neuronal reuptake serotonin (5-hidroksitriptamin) pada sistem saraf pusat dan meningkatkan efek serotonergik: Efek terhadap. norépinefrin dan-neuronal reuptake dopamin sangat rendah. Digunakan untuk pengobatan semua tipe ‘aépresi. Awal kerja obat-1-2 jami.setelah pemberian oral. Absorpsi dalam saluran cerna cepat, pengikatan protein plasma, 56%, diekskresikan sebagian besar mélalui urin, waktu paro eliminasi-27-32 jam. Dosis: 10:mg 1 dd. a oe ay foes hth i > Hyc~ > CO 40 OD Duloksetin * Venlafaksin ; Eskitalopram F a w 10. Venlafaksin (Efexor) dan metabolit aktifnya O-desmetilvenlafaksin, bekerja . sebagai: antidepresi dengan menghambat neuronal reuptake serotonin (5-hidroksitriptamin) dan norepinefrin pada sistem. saraf pusat. Efek terhadap neuronal reuptake dopamin, receptor muskarinik, histamin, dan a:]-adrenergik sangat rendah. Digunakan sebagai antidepresi standar karena efek samping antikolinergik, sedatif dan efek pada sistem kardiovaskular sangat kecil. Absorpsi dalam saluran cerna cepat, ketersediaanhayatinya + 45%. Waktu paro plasma venlafaksin 2 jam dan O-desmetilvenlafaksin 4 jam. Pengikatan protein plasma venlafaksin 27% dan metabolit aktifnya 30%, diekskresikan sebagian besar melalui urin, waktu paro eliminasi venlafaksin 5 jam dan metabolit aktifnya 11 jam. Dosis: 75 mg 1 dd. D. HALUSINOGEN Halusinogen adalah senyawa yang dapat merangsang sistem saraf pusat, mengubah suasana hati, pikiran, persepsi dan tingkah laku, serta menimbulkan ilusi dan halusinasi yang mirip dengan keadaan psikosis. Halusinasi ditandai dengan terjadinya eksitasi, euforia dan hilangnya identitas diri. Efek halusinogenik juga dapat dihasilkan oleh penggunaan dosis tinggi dari obat-obat seperti bromida, amfetamin, kokain dan skopolamin. Penggunaan halusinogen sangat berbahaya karena dapat menimbulkan reaksi yang berat, seperti kepanikan akut, ketegangan kronik, depresi berat, pérubahan fisik dan mental serta psikotik. Di bawah pengaruh obat,keinginan untuk melakukan kejahatan dan bunuh ‘diri besar. Kematian dapat terjadi karena depresi pemdpasan. Meskipun demikian konsumsi ilegal dari halusinogen semakin besar dan merupakan masalah serius di beberapa negara. Di-Indonesia hampir semua halusinogen dilarang beredar. 326 “KIMIA MEDISINAL_2 @ Dipindai dengan CamScannerpasar farmakologis dan fisiologis dari éfek halusinogenil i f I aM , genik masih b il i secara jelas sehingga mekanisme kerja pada tingkat molekul ines ieee Halusinogen dibagi menjadi tiga kelompok yaitu turunan feniletilamin, turunan inde dan turunan marihuana. 4, Turunan Feniletilamin Turunan feniletilamin (R = H) yang aktif sebagai halusinogen hanyalah 3,4-dimetoksi, 3,4,5-trimetoksi (Meskalin) dan 2,3,4,5-tetrametoksifeniletilamin. , Meskalin, diisolasi dari bagian batang kaktus Lophophora williamsii dan Tricocereus SPs dahulu digunakan sebagai halusinogen untuk upacara sakramen orang Indian. Hubungan struktur dan aktivitas Struktur kimia dan aktivitas turunan feniletilamin dapat dilihat pada Tabel 9.6. abel 9.6 Struktur kimia dan aktivitas turunan feniletilamin (Lemke et al., 2008) Ry Ry R, 2 . NH) Struktur umum: ale Rs o Ry R, R R; Ry Rs Nama obat —Poténsi relatif H H OCH; OCH; OCH; Meskalin 1 CH; OCH; OCH OCHs H. TWA DB CH; OCH; H OCH; H 5 ch ocH, HH OCH 8 cH oH OCH; OCH; H <1 CH) OCH; OCH; OCH H <2 cH, OCH; oH” OCH; OCHS TMA2 " CH =«o#H -O-CH-O- .H MDA 3 . ch «oH OCH, -O-CHr-O- * . MMDA. 10 CH; OCH; H —OC;Hs;_- OCH 15 Cis OCH) H CHy, OCHS DOM 40 CHy OCH; =H GH; OCH 150 HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG SISTEM SARAF PUSAT 327 Dipindai dengan CamScannerHubungan struktur dan aktivitas turunan feniletilamin dijelaskan sebagai berikut, . Adanya percabangan metil pada rantai samping (isopropil) dapat meningkatkan : eae anihgeibe wish saraf pusat dan halusinogenik. TMA (3,4,5. trimetoksiamfetamin) dan TMA-2 (2,4,5-trimetoksiamfetamin) mempunyaj aktivitas yang lebih tinggi dibanding meskalin. : a Metoksilasi pada cincin benzen dapat meningkatkan aktivitas. Aktivitas optimal didapat bila ada gugus metoksi atau alkil pada posisi para (4). Substitusi gugus metoksi pada posisi meta secara umum dapat menurunkan atau tidak mempengaruhi aktivitas, sedang substitusi pada posisi orto atau para akan meningkatkan aktivitas. és c. Adanya gugus metilen dioksi pada cincin juga meningkatkan aktivitas. MDA (3,4- metilendioksiamfetamin) dan MDMA (4,5-metilendioksi-3-metoksiamfetamin = Ekstasi) mempunyai aktivitas yang lebih tinggi dibanding meskalin dan senyawa ini sering digunakan secara ilegal sebagai halusinogen pengganti LSD. s R=H : MDA R=CH3 > MDMA (Ekstasi) . DOM [1-(2,5-dimetoksi-4-metilamfetamin)] mempunyai aktivitas 80 kali lebih besar dibanding meskalin dan lebih kurang sepertiga kali aktivitas LSD. 2. Turunan Indol ‘Turunan indol dibagi menjadi tiga kelompok yaitu turunan indol sederhana, turunan asam lisergat dan golongan marihuana, a. Turunan Indol Sederhana Beberapa halusinogen mempunyai struktur 3-(B-aminoetil)-indol, yaitu struktur umum dari serotonin (5-hidroksitriptamin) dengan’ penambahan turunan N,N- dimetil. Struktur amin tersier ini, karena:sifat lipofilnya, memudahkan penetrasi senyawa pada sistem saraf pusat.dan mencegah reaksi metabolik deaminasi oksidatif sehingga memperpanjang masa kerja obat. Struktur kimia dan aktivitas beberapa turunan indol sederhana dapat dilihat pada Tabel 9.7. b. Turunan Asam Lisérgat Turunan asam lisergat merupakan halusinogen yaiig sangat kuat, didapat terutam! dari Claviceps purpurea, suatu jamur parasit pada gandum. 328. KIMIAMEDISINAL_2 @ Dipindai dengan CamScannerabel 9.7 Struktur kimia dan aktivitas beberapa turuinan indol sederhana (Lemke etal, 2008) - Hy Power Ry Ry Struktur umum: \ “a Rv q R R, Ry Ry Nama obat Potensi relatif N(CH3)2 H H H Dimetiltriptamin ~_ 4 N(CH): OH H H Psilosin heen gr BB N(CH3)2 H OCH; H _ Butofenin*) tok N(CH3)2 H OH -.H — 5-Metoksidimetitriptamin’ >) N(GHs, - H H H _ Dietiltriptamin. >4 N(CHs)2 H H OH — 6-Hidroksidietiltriptamin _ 25 a ee nial spas ine ripe het Keterangan : *) aktivitas masih kontroversial Hubungan struktur dan aktivitas a Struktur kimia dan aktivitas beberapa turunan asam lisergat dapat dilihat pada Tabel 9.8. Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam lisergat dijelaskan sebagai berikut’ a. Adanya atom C asimetrik, seperti pada C, dan Cs, dapat evdipasitin empat diastereoisomer, yaitu d dan J-asam lisergat serta d dan |-asam isolisergat. Dari keempat i isomer ini hanya d-asam lisergat yang mempunyai aktivitas. halusinogen. b. Turunan N-asetil dalam tubuh akan terhidrolisis menjadi senyawa-induk aktif, ¢, Hidrogenasi pada ikatan rangkap C,-C, akan menurunkan aktivitas lebih kurang : ae kali, sedang hidrogenasi pada Cy-Cj9 dapat menghilangkan ivitas, HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG SISTEM SARAF PUSAT 329 @ Dipindai dengan CamScannerFabel 9.8. Struktur kimia dan aktivitas beberapa turunan asam lisergat (Lemke er al., 2008) Struktur umum : Ri R Nama obat Potensi relatif H NH, d-Asam lisergat amid 10 H NHC3Hs d-Asam lisergat etilamid 5 CH; NHCHs d-Asam metillisergat etilamid 5 COcH; _ NHC:Hs d-Asam asetillisergat etilamid 5 H NCH), | d-Asam lisergat dimetilamid 10 H NCHs)2 d-Asam lisergat dietilamid 100 (Lisergic acid diethylamide = LSD) CH; NCH3)2 d-Asam metillisergat dietilamid 40 COCH; — N(GHs)2 d-Asam asetillisergat dietilamid 100 LSD merupakan turunan asam lisergat yang banyak disalahgunakan dan termasuk obat terlarang di banyak negara. c. Turunan:Marihuana Marihuana (Candu, Canabis, Hashish, Charas) adalah produk dari tanaman Canabis sativa (Ganja) yang dapat menimbulkan halusinogen dan éuforia, serta banyak digunakan secara ilegal. Penyalahgunaan marihuana kadang-kadang menimbulkan masalah yang cukup serius. Marihuana mengandung turunan kanabinoid bervariasi, tetapi yang dianggap bertanggungjawab terhadap aktivitas biologis adalah kanabidiol, asam kanabidiolat, A?-tetrahidrokanabinol dan asam A9-tetrahidrokanabinolat. 330 KIMIA MEDISINAL_2 Dipindai dengan CamScannerSS 1 = “NF CHy R=H=kanabidiol R=H=A?-tetrahidrokanabinol R=COOH = asam kanabidiolat R= COOH = asam A?-tetrahidrokanabinolat, KEPUSTAKAAN ~ braham, D.J..ed., 2003: Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6% ed., Vol. 6, Nervous System Agents, Hoboken: A Wiley-Interscience Publication. Beale, J.M. and Block, J.H, eds., 2011. Wilson-and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 12h ed., Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. : Brawley, P. and Duffield, J.C., 1972. The pharmacology of hallucinogens. Pharmacol. Rev. 24, 1, 31-66. Brunton, L.L., Chabner, B.A. and Knollmann, B.C. eds:, 2011. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12" ed., New York: The McGraw-” Hill Companies, Inc. ; Budawari, S., O’Neil, M.J., Smith, A. and Heckelman, PE., eds., 2009. The Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14" ed., New York: Merck & Co, Inc. aes Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G. and Posey, L.M. eds., 2014, Pharmacotherapy, A Pathophysiologic Approach, 9" ed., New York: Me Graw Hill Education. a Gringauz, A., 1997. Introduction to Medicinal Chemistry, How Drugs Act and Why. New York: Wiley-VCH. Hecht, A., 2011. Antidepressants and Antianxiety Drugs, Understanding Drugs. New York: Infobase Publishing. Hoffer, A. and Osmond, H., 1967. The Hallucinogens. New York: Academic Press. IAL, Ikatan Apoteker Indonesia, 2012, ISO Indonesia, Informasi Spesialite Obat, Vol. 41. Jakarta: ISFI Penerbitan. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ., 2012. Basic & Clinical Pharmacology, 12"*ed., New York: The McGraw-Hill Companies, Inc. z Kar, A., 2007, Medicinal Chemistry, 4" ed., New Delhi: New Age International (P) Ltd,, Publishers. ‘ake Kenakin, TP, 2014, A Pharmacology Primer, Techniques for More Effective and Strategic Drug Discovery. 4" ed., San Diego: Elseiver Inc. - sound Korolkovas, A., 1988, Essentials of Medicinal Chemistry, 2"4 ed., New York: John Wiley & Sons. a HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS SENYAWA PERANGSANG SISTEMSARAF PUSAT 331 @ Dipindai dengan CamScanner