Biotransformasi

Metabolisme Xenobiotik

Prof. Dr.Suhartati, dr., MS

PRINSIP DASAR XENOBIOTIK DIBAGI :

1.Golongan OBAT-OBATAN:
anti biotik, anti piretik/analgetik, suplemen, obat
jantung, dll
2. KARSINOGEN:
Zat pewarna makanan, penyedap,
nitrosamin, alkohol, pemanis (sakarin), dll
3. BAHAN KIMIA/ POLUTAN LINGKUNGAN :

Jenis pencemaran ini ada > dari 200.000 jenis

misalnya HC terhalogenasi, aromatik, pestisida, PCB, PAH, lignin.

Industri petrokimia: / industri migas, kilang, dan produksi bahan

kimia dasar misalnya vinyl klorida dan benzena

Industri plastik:
- Terkait erat dengan industri petrokimia
- Menggunakan sejumlah senyawa organik kompleks seperti anti-
oksidan, plasticizer, cross-link agen
Industri pestisida: paling sering ditemukan pusat struktur adalah
benzena dan turunannya benzena, sering diklorinasi dan sering
heterosiklik

Industri Cat : bahan utama adalah pelarut, xilena, toluena, metil

etil keton, metil isobutil keton dan pengawet

Lain-lain: industri elektronik, industri tekstil, industri kertas,

Kosmetik dan Farmasi dll
Contoh bahan kimia yang terkandung di dalam rokok
 BAHAN KIMIA
OBAT

DARI MANA
MEREKA DATANG?

KANKER
 Metabolisme Xenobiotik
Metabolisme Xenobiotik adalah satu set jalur
metabolisme yang memodifikasi struktur kimia dari
senyawa asing ( obat2-an & racun) menjadi senyawa
normal
Jalur ini dikenal juga dengan nama bio transformasi
(biotransformation)
Proses reaksi ini sering menyebabkan detoksifikasi
senyawa racun, tetapi beberapa kasus hasil senyawa
antara (the intermediates in xenobiotic metabolism) dapat
menyebabkan efek toksik.
 Absorpsi senyawa xenobiotik

Xenobiotik Darah
 Xenobiotik

Absorpsi Xenobiotik Metabolit

xenobiotik dalam darah

Urina

Distribusi Jaringan Ekskresi

jaringan lain (cairan)
lain
Nasib senyawa xenobiotik

Racun/toksik
Metabolit racun /
toksik
Aktivitas
Metabolit aktif berubah

Aktivitas
Xenobiotik Metabolit inaktif meningkat

Kehilangan
Metabolik yang aktivitas
reversibel
Aktivitas
memanjang
 Phases of detoxification
The metabolism of xenobiotics is often
divided into three phases:
modification, conjugation, and
excretion. These reactions act in
concert to detoxify xenobiotics and
remove them from cells.
 Xenobiotic metabolism is divided into three phases.

In phase I, enzymes such as cytochrome P450

oxidases introduce reactive or polar groups into
xenobiotics.
These modified compounds are then conjugated to
polar compounds in phase II reactions. These
reactions are catalysed by transferase enzymes such
as glutathione S-transferases.
Finally, in phase III, the conjugated xenobiotics may
be further processed, before being recognised by
efflux transporters and pumped out of cells.
 Phase I reactions Table 6.1

Oxidation
Hydroxylation (addition of -OH group)
N- and O- Dealkylation (removal of -CH side chains)
Deamination (removal of -NH side chains) O epoxide
Epoxidation (formation of epoxides) C C
Oxygen addition (sulfoxidation, N-oxidation)
Hydrogen removal

Reduction
Hydrogen addition (unsaturated bonds to saturated)
Donor molecules include GSH, FAD, NAD(P)H
Oxygen removal

C O
Hydrolysis
Splitting of C-N-C (amide) and C-O-C (ester) bonds

See also Chapter 6 of Casarett and Doulls Toxicology

Sitokrom P450 mitokondria
flavoprotein NADPH-,
adrenodoxin reduktase,
zat besi nonheme-sulfur protein,
adrenodoxin
Contoh lain senyawa yang berfungsi induksibel:
Obat-obatan : barbital, etanol, steroid dan nikotin

Kimia industri :alkohol, khlordan, DDT dan khloroform

Hidrokarbon poliaromatik (polyaromatic hydrocarbon)
:benzopyrenes,dibenzanthrazena
 Metabolic enzymes
1. Microsomal:
1. CYP450 monooxygenases
2. Flavin monooxygenase
2. Non-microsomal
1. Alcohol dehydrogenase
2. Aldehyde dehydrogenase
3. Monoamine and diamine oxidases
3. Both
1. Esterases and Amidases
2. Prostaglandin synthase
3. Peroxidases
Converting lipophilic to water
soluble compounds
Lipophilic
Xenobiotic (non-polar)
Phase I - Activation

Reactive intermediate

Phase II - Conjugation

Conjugate
Water soluble
Excretion (polar)
 Keracunan asetaminofen
Patofisiologi :
Asetaminofen di metabolisir enz sitokrom P450 menjadi
produk yang merugikan N-asetil benzoquinoneimin
(senyawa tidak stabil) merusak protein, DNA, RNA dan
lemak

Mekanisme 1 :

Asetaminofen dapat disingkirkan tanpa efek toksik ke

organisme
 Mekanisme 2

Asetaminofen dapat dikonyugasi dengan sulfat organik

yaitu 5 fosfoadenosin 3fosfosulfat (PAPS), dengan
enzim fenolsulfotransferase menjadi asetaminofen sulfat
dan senyawa ini dapat dikeluarkan

Apabila dosis berlebihan, akan terjadi mekanisme ke tiga

 Mekanisme 3

Metabolisme oksidatif dari asetaminofen oleh sistem

sitokrom P450seperti CYP2E1 yang menghasilkan N-asetil
benzoquinoneimin yang tidak stabil dapat bereaksi dengan
makromolekul selulerlisis hepatosit
Glutation dengan gugusan sulfhidril melindungi
makromolekul asetaminofen glutation tidak toksik dan
dapat diekskresi
 Glutathione

-glutamyl-cysteinyl-glycine

Active site of a GST:

GSH conjugation of
acetaminophen
Cooxidation of
acetaminophen
by prostaglandin
endoperoxide
synthetase

Compare to fig. 6-2

 Benzene trasformation to
leukemia-causing metabolite