ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS

DAN ANTAGONIS ANALGETIK

Dr. Pudjono, SU, Apt.

Oktober 2013
Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan
fungsi saraf pusat secara selektif dengan
meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.

Analgetika digunakan untuk mengurangi rasa sakit

tanpa mempengaruhi kesadaran.
 Struktur senyawa analgetik
CH3
N 17 Gugus N tersier

16
Cincin Piperidin
10 9
1 11 14
15 8
Cincin aromatik Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7 R1
12
6
3 4 5 5 6 R2
HO O OH Gugus hidroksi
alkohol 4 N1 R4
Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol R3 3 2

Turunan Morfin Turunan Fenilpiperidin

C2 H5

C=O
R1
N CH2-CH2-
C CH3 CH2 N
CH3
R2
Turunan Metadon Propilanilida
Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf
pusat secara selektif sehingga berguna untuk
mengurangi rasa sakit karena: penyakit kanker;
serangan jantung akut; sesudah operasi; kolik
usus/ginjal.

Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan mental,

konstipasi, kontraksi pupil, nausea dan toleransi.
Penghentian pemberian obat secara tiba-tiba
menyebabkan sindrom abstinence atau gejala
withdrawal.

Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena

terjadi depresi pernafasan.
Analgetika mempunyai karakteristik sebagai sebagai
berikut :

a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yang

tidak mengikat atom H.
b. Pada atom pusat ini langsung mengikat cincin
aromatik
c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat
dengan perantaraan 2 atom C.
RESEPTOR OPIAT
Dua penta-peptida yang menyebabkan aktivitas
senyawa opioid, yakni:

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin) dan

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).
Umumnya , aksi opioid pada
reseptor mu-, delta-, dan kappa- Receptor Location Effects
pada neuron CNS menghasilkan: type

Analgesia melaluipembebasan
transmiter neural yang
diturunkan.

Kenaikan nilai ambang sakit

Brain,
spinal
Analgesia, respiratory
depression, euphoria,
sehingga menurunkan cord addiction, ALL pain
kesadaran otak dari sakit.
messages blocked

Brain,
spinal
Analgesia, sedation, all
non-thermal pain
cord messages blocked

Brain Analgesia,
antidepression,
dependence
reseptor opioid delta sebagai reseptor OP1,
reseptor opioid kappa sebagai reseptor OP2
dan reseptor opioid mu sebagai reseptor OP3.
Sampai sekarang morfin merupakan analgetika yang
paling kuat. Morfin diperoleh dari opium yang berasal
dari getah kering tan. Papaver somniferum. Opium
mengandung kurang lebih 30 alkaloida, antara lain :
morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan
narsein. Narsein tak begitu penting dalam pengobatan.
2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :
a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi pada
susunan saraf pusat
b. benzil isokinolin (papaverin) yang mempunyai aksi
sebagai antispasmodik otot polos.
TIPE / KERANGKA ALKALOID % ISI
OPIUM
Morfinan/Fenantren
Morfin 2-23 %
Kodein 0,3 3 %
Tebain 0,3 1,0 %

Benzilisokinolin
Papaverin 0,8 1,5 %
Noskapin
(=Narkotin) 2 12 %
Narsein 0,1 0,2 %
Mekanisme kerja :

Efek analgetika karena adanya pengikatan obat

dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak
dan spinal cord.
Rangsangan ini juga menimbulkan efek euphoria
dan perasaan mengantuk.
Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan
morfin mempunyai 3 sisi untuk menimbulkan
aktivitas analgetika, yaitu :
a. Struktur bidang datar yang mengikat cincin
aromatik obat melalui ikatan van der Waals.
b.Tempat anionik yang mampu berinteraksi
dengan pusat muatan positif obat
c. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk
menampung bagian CH2 dari proyeksi cincin
piperidin yang terletak di depan bidang yang
mengandung cincin aromatik dan pusat
dasar.
 CH3

N 17 Gugus N tersier

16
Cincin Piperidin
10 9
1 11
Cincin aromatik 15 14 8
Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7
12
6
3 4 5
HO O OH Gugus hidroksi alkohol

Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol
Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:

a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksi fenol akan

menurunkan aktivitas analgetik meningkatkan
aktivitas anti batuk dan meningkatkan efek kejang
b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian
gugus hidroksil alcohol dengan halogen atau
hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgetik,
meningkatkan efek stimulan, tetapi juga
meningkatkan toksisitasnya.
c. Pengubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke
posisi 8 menurunkan aktivitas analgetik secara
drastis.
d. Pengubahan konfigurasi hidroksi pada C6 dapat
meningkatkan aktivitas analgetik.
e.Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan
efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.
f. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi
aktivitas analgetik.
g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan
menurunkan aktivitas.
h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan
aktivitas.
i. Demetilisasi pada C17 dan perpanjangan rantai
alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan
aktivitas.
Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan
senyawa bersifat antagonis kompetitif.
Tabel : Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin.

Gugus Modifikasi Nama obat Akt. analgetik

Morfin 100
Hidroksi Fenol -OH
-OCH3 Kodein 15
(+ antibatuk)
-OCH2CH3 Etilmorfin 10
(Dionin) (+kemosis)

Hidroksi Alkohol -OH

-OCH3 Heterokodein 500
- OC2H5 240
-OCOCH3 Asetilmorfin 420
=O Morfinon 37
Alisiklik tidak jenuh -CH = CH- -CH2-CH2- Dihidromorfin 120

Jembatan eter = C O CH- =C-OH H2C- 13

N-tersier N-CH3 N-H Normorfin 5

N-R antagonis morfin
(R= allil, propil,iso-
butil)
N+(CH3)3 1
(+efek kurare kuat)
N-CH2-CH2- C6H5 1400

Substitusi pada cincin -NH2 (pada posisi 2) aktivitas turun

aromatik - Cl / Br (pada posisi 1) 50
-CH3 (pada posisi 6 ) 280
 Alkaloid Isoquinolin N

Morfin diperoleh dari opium 1803 (Morpheus: gresk svngud) Isoquinoline

HO O OH

Derivative of phenantrene

Analog morfin, terikat pada reseptor opiopeptida (endorfin / enkefalin)

S
O
HO
N N
N H
O
OH O NH
H H
O N N
O
H2 N O
HO O
OH
OH Met-enkefalin
Morfin Tyr N-terminal
OH hos opiopeptide r
Naturally occuring and semisynth analgetic opioides
Morphine
Codeine
N
N also against cough
slow metabol. to morphine
HO O OH O
O OH
Small amounts in opium, semisynth from morphine

CH3 CH3 CH3

N N H3C CH3 N
N OH
Base H3C
Ph

HO O OH O O OH H3C O O OH

CH3-I
I CH3
OH OH CH2
CH3 N
N N CH
3 Hoffman CH3
pKa=10.0 pKa ca 17 CH3-I elim

H3C O O OH H3C O O OH O
H3C O OH
 Total synthetic analgetic opioides Model of morphine bound to
m-reseptor
SAR - morphine Anion
N
OH
Must be tert N.
cavity
N-CH3: agonist
N-R (3-4 C, unsat. or ring): antagonist HO O O H
N-R (large): agonist: Ph-CH2CH2 10X more active enn -CH3 Nalokson N
Antidote Lipophilic area

N
CH3 OH increase (often)activity H-bind acceptor

HO O OH
N
HO O OH
OH

O
Ether bridge not neccesary
Morfin OH

Petidin (Meperidin)
Ketodur,Ketorax Fenantyl Ketobemidon
Fenantyl, Leptanal Ketodur,Ketorax
N
(anestetica) Ketogan
O
O N
N
N
in vivo O O

OH
HN Moscow theatre
O
O
CNS eksitering
 N Dekstropropoksyfen Metadon
OH Aporex
O N
N
Morfin OH
O O

O
m-Agonist
analgetc, not euphoria,
(+) most active
Buprenorfin Long duration
less adict. than M.
Temgesic, Subutex Good oral availabil.

CH3
N
HO

N
O
O
O HO O OH
O

OH Less active m-agonist

More potent than M. (pain)

N N
Partiell m-agonist:
Antagonister high doses
Naloxon effects (dysfori etc) O O in vivo O
O O O HO O O

Heroin bether m-agonist than morphine

increased BBB penetration
bad m-agonist
 Naturally occuring and antitussiva opioides
O Papaverine
Biosynthetic routes in Papaver somniferum O
N (against spasms)
O

NH2 O

CO2H NH HO O
NH O N
HO OH HO
OH O O
O
Tyr
HO OH OH Noskapin O
OH
Norlaudanosoline (not analgetic, O
not adiction)

CH3 CH3 CH3

N N N

H3C O O O CH3 H3C O O OH HO O OH

Thebaine Codeine Morfin

CH3 CH3
CH3 N N
N

HO O OH O
O O OH O OH

Kodein Morfin
Etylmorfin
Cosylan

CH3 CH3
N N
Hydrokon Folkodin
Hydrokon Tuxi
O O O OH
O O
O N
 1. Morfin

Alkaloida ini pertama kali diisolasi oleh Serturner dan

Derasne (1803). Merupakan basa dari tanaman yang
pertama kali dikenal dan diisolasi.
Morfin diperoleh dari buah opium, Papaver somniferum,
resin yang diperoleh dengan menusuk polong yang
belum masak, atau dari jerami buah opium.
Dalam opium kadar morfinnya beragam dari 5 20 %.
Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih, levo
rotatori, tidak berbau, mempunyai rasa pahit.
Hampir tidak larut dalam air (1:5000), eter (1:6250)
atau kloroform (1:1220). Agak larut dalam alkohol
(1:210). Karena adanya gugus fenolat, mudah
larut dalam hidroksida, logam alkali atau alkali
tanah.
Morfin merupakan analgetik yang poten, terhadap
segala penyakit, tetapi mudah menyebabkan
addiksi.
Morfin dapat mengendalikan nyeri yang disebabkan
luka yang serius, neoplasma, migrain, radang
selaput dada, kolik pada ginjal dan empedu, dan
berbagai penyebab lain.
Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.

Morfin diikat oleh protein plasma 20-35 %, dan

mempunyai waktu paro eliminasi : 2,4 - 3,4 jam.

Dosis oral 20 25 mg / 4 jam.

Anorexia
Kehilangan berat
badan
Dilatasi pupil
dingin
Keluar keringat
berlebihan
Abdominal cramps
Muscle spasms
Hyperirritability
Lacrimation
Tremor
Increased heart
rate
Increased blood
pressure
2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol
morfin. Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek anti
batuk yang kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding
morfin dan tidak menimbulkan depresi pernafasan.
Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.
Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5 1,5 jam setelah pemberian
oral, dengan waktu paro plasma 2 4 jam.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 10 mg , 4 kali sehari.
 3. Heroin

Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus

hidroksi dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding
morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek
sampingnya jauh lebih besar dari morfin.
Heroin sering disalah gunakan sehingga dikatagorikan
sebagai obat terlarang.
4. Apomorfin Hidroklorida

Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak berbau,

berkilauan dan peka terhadap cahaya. Dapat dibuat
dengan cara memanaskan morfin HCl pada suhu
140oC dengan HCl 35% dibawah tekanan.
Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi
sehingga mempunyai aksi sebagai emesis dengan
mekanisme sentral murni.
Untuk menghasilkan emesis diberikan secara subkutan,
secara oral tidak efektif. Apomorfin merupakan emetik
yang cepat (10-15 menit) paling efektif dan aman.
Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat, morfin
akan menjadi apomorfin yang mudah teroksidasi
menjadi turunan aril kinon yang berwarna hijau tua
(Reaksi Pellagri)
II. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan

morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena
mempunyai pusat atom C-kuartener,rantai etilen,
gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat
berinteraksi dengan reseptor analgetik.
Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial
lebih disukai namun daya analgetik meperidin lebih
poten bila cincin aromatik pada posisi aksial, karena
pada posisi aksial lebih cocok dengan permukaan
reseptor.

Contoh obat-obat turunan meperidin

 R2
R1
N R4

R3

Struktur dan aktivitas turunan meperidin

R1 R2 R3 R4 Nama obat Aktivitas analgetik

H H COOC2H5 CH3 Meperidin 1

H H COOCH(CH3)2 CH3 Pro peridin 15

H 3-CH3 OCOC2H5 CH3 Alfaprodin 5

H 3,6-diCH3 OCOC2H5 CH3 Trimeperidin 7,5

H H COOC2H5 CH2CH2-C6H5 Feneridin 2,5

H H COOC2H5 CH2CH2-C6H4-NH2 Anileridin 3,5

H H COOC2H5 CH2CH2CN-C(C6H5)2 Defenoksilat konstipan

CON(CH3)2
P-Cl H COOC2H5 CH2CH2C (C6H5)2 Loperamida konstipan
C2 H5 C=O
H H -N-C6H5 CH2CH2-C6H5 Fentanil konstipan
Turunan Meperidin
 1. Meperidin HCl = Pethidine HCl = Dolantin

Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan kodein.

Meperidin digunakan untuk mengurangi rasa sakit
pada kasus obsetri dan untuk premedikasi pada
anestesi.
Sering digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan penderita kecanduan turunan morfin
karena mempunyai efek analgetik seperti morfin tetapi
kecenderungan ketagihannya rendah.
Mempunyai efek spasmolitik, karena penekanan
langsung menyerupai papaverin pada otot polos.
Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran
yang berat, dan dengan barbiturat atau obat penenang
lain menghasilkan amnesia/kelupaan pada keguguran.
Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat
diikat oleh protein plasma sekitar 40 50%.
Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 2 jam,
dengan waktu paro plasma sekitar 5 jam.
Dosis oral, IM dan SC : 50 100 mg, dapat diulang
setiap 3 4 jam.
 2. Difenoksilat (Lomotil)

Strukturnya berhubungan erat dengan meperidin,

tetapi efek analgetiknya lemah karena adanya
gugus yang besar pada atom nitrogen. Mempunyai
efek penghambatan pergerakan saluran cerna
sehingga digunakan sebagai konstipan pada diare.
Pada dosis normal obat tidak menimbulkan adiksi.
Digunakan untuk pengobatan diarrhae dengan
pelbagai sebab.
Dosis lazim dewasa untuk permulaan 5 mg, 3 4 x
sehari, dengan dosis perawatan sangat rendah
dan ditentukan secara individu.
Obat ini mempertinggi toksisitas barbiturat.
3. Loperamid HCl (Imodium)

Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi efeknya

lebih spesifik, lebih kuat dan lebih lama. Loperamid
mempunyai efek langsung pada otot longitudinal
dan sirkular usus dan menyebabkan konstipasi,
sehingga dapat digunakan sebagai konstipan pada
kasus diare akut dan kronik.
Efek lebih kuat dibandingkan lomotil.
Dosis awal dewasa 4 mg, diikuti dengan dosis
pemeliharaan 2 mg, sampai diare berhenti.
 4. Fentanil

Merupakan analgetik narkotik yang sangat kuat,

yang digunakan sebagai premedikasi pada
anestesi sistemik sebelum operasi.
Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa kerja
yang pendek (0,5 jam).
Umumnya pemakaiannya dikombinasi dengan
droperidol. Dosis IM atau IV : 100 mcg, untuk
premedikasi dikombinasi dengan droperidol
( 2,5 5 mg), dosis IV 50 100 mcg.
Turunan Metadon:

C - C2H5
*
C
N(CH3)2

CH2-CH(CH3)
Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon
Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan
Schaumann telah mensintesis analgetika
metadon dan mengujinya secara farmakologik.
Kerja analgetik ini ditemukan secara kebetulan.
Metadon bersifat optis-aktif dan biasanya
digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun
tidak mempunyai cincin piperidin, tetapi turunan
metadon dapat membentuk cincin bila dalam
larutan atau cairan tubuh karena ada daya tarik
menarik antara basa N dengan gugus karbonil
 O

C - C2H5
C
N(CH3)2

CH2-CH(CH3)
Contoh obat :
1. Metadon

Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin tapi

toksisitasnya 3 10 kali morfin. Turunan metadon
digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan kecanduan turunan morfin, karena
dapat menimbulkan efek analgetik seperti morfin,
tetapi efek addiksinya lebih rendah.
2. Propoksifen

Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam HCl

atau nafsilat. Yang aktif sebagai analgetik adalah
bentuk isomer (+) . Bentuk isomer (-) dan -
diastereoisomer mempunyai aktivitas analgetik
rendah.
Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya
Addiksi dan dibanyak negara termasuk senyawa
analgetika yang paling banyak digunakan.
 2. Butorfanol Tartrat ( Stadol NS)

Merupakan turunan morfinan dengan efek analgetik kuat.

Digunakan dalam bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang
sedang dan kuat. Sediaan semprot hidung : 10 mg / mL
Dosis : 1 mg
 OCH3 CH2-N(CH3)2

HO

Tramadol
1. Tramadol ( Tramal , Seminac )

Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1

0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui
reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan
kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini
diabsorbsi dalam saluran cerna 90 % dengan masa
kerja 4 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari