Bioavailabilitas dan bioekivalensi

konsep-konsep umum dan gambaran

APA ITU???

KENAPA SIH???

BAGAIMANA ITU???

PERATURAN VERSUS FARMASI COMP.

 Produk Obat generik: Definisi
bahan aktif yang sama (s)
kekuatan yang sama
bentuk sediaan yang sama
Sama dengan administrasi
indikasi yang sama
 NDA vs ANDA Proses Ulasan
Obat asli Obat generik
Persyaratan NDA Persyaratan ANDA
1. Kimia 1. Kimia
2. pabrik 2. pabrik
3. kontrol 3. kontrol
4. pelabelan 4. pelabelan
5. pengujian 5. pengujian
6. Studi hewan 6. Bioekivalensi Studi (In Vivo, In
7. Studi klinis vitro)
(Bioavailabilitas)
Catatan: aplikasi obat generik disebut "Disingkat" karena mereka umumnya
tidak diwajibkan untuk menyertakan praklinis (hewan) dan klinis (manusia) Data untuk membangun keamanan dan efektivitas.
Sebaliknya, pelamar generik harus ilmiah menunjukkan bahwa produk mereka adalah bioekuivalen
(Yaitu, melakukan dengan cara yang sama seperti origina; obat).
FDA Definisi Digunakan dalam bioekivalensi
Penentuan
 FDA Penentuan bioekivalensi
Syarat utama

setara farmasi
alternatif farmasi
setara terapi
bioavailabilitas
bioekivalensi
 Setara farmasi
produk obat dianggap setara farmasi jika mereka
mengandung bahan aktif yang sama (s), memiliki
bentuk sediaan yang sama dan rute pemberian, dan
identik dalam kekuatan atau konsentrasi
produk setara mengandung jumlah yang sama dari
bahan dalam bentuk sediaan yang sama tetapi
mungkin berbeda dalam karakteristik, seperti bentuk,
mekanisme pelepasan, dan kemasan
 Alternatif farmasi
produk obat dianggap alternatif farmasi jika mereka berisi
bagian terapi yang sama, merupakan garam yang berbeda,
ester, atau kompleks dari bagian yang sama, adalah bentuk-
bentuk sediaan yang berbeda, atau kekuatan yang berbeda
alternatif farmasi lainnya
bentuk sediaan yang berbeda dan kekuatan dalam lini produk tunggal
dengan produsen tunggal
formulasi diperpanjang-release bila dibandingkan dengan immediate-
atau standar-release formulasi
 Setara terapi
produk obat dianggap setara terapi jika mereka semua dari
berikut
setara farmasi
bioekuivalen
Disetujui sebagai aman dan efektif
memadai berlabel
Diproduksi sesuai dengan peraturan Praktek Good Manufacturing saat ini
setara terapi diharapkan memiliki efek dan keselamatan
klinis profil yang sama
 bioavailabilitas
(mengkuantifikasi = PENYERAPAN ?, Alasan miskin F)

Tingkat dan tingkat di mana bagian aktif

disampaikan dari bentuk farmasi dan menjadi
tersedia dalam sirkulasi sistemik
farmakokinetik
pekat. vs waktu
Pekat. (Mg / L)

0.0
0 25
Waktu (h)
 Mengapa kita peduli KETERSEDIAAN
HAYATI?
The dosis yang benar bukanlah obat tertelan;
TAPI adalah obat tersedia untuk mengerahkan efeknya.
Pembubaran
Penyerapan
survive metabolisme
Mungkin memiliki obat dengan bioavailabilitas yang sangat
rendah
bentuk sediaan atau obat mungkin tidak dilarutkan
Obat mungkin tidak mudah melintasi biologis
membran (yaitu diserap)
Obat dapat dimetabolisme secara luas selama
Proses penyerapan (pertama-pass, usus dinding, hati)
komponen penting dari keseluruhan variabilitas
 Tingkat dibandingkan Tingkat Penyerapan

Tingkat penyerapan tercermin AUC

Tingkat penyerapan, ka, tercermin Tmax
Kedua Rate dan Tingkat penyerapan mempengaruhi Cmax

Menghasilkan 4 skenario yang mungkin relatif:

(R) cepat, (E) Penyerapan Lengkap
menghasilkan Tmax pendek, tinggi Cmax, tinggi AUC
(R) cepat, (E) penyerapan lengkap
menghasilkan Tmax pendek, rendah Cmax, rendah AUC
(R) Lambat, (E) penyerapan lengkap
menghasilkan Tmax panjang, tinggi Cmax, tinggi AUC
(R) Lambat, (E) penyerapan lengkap
menghasilkan Tmax panjang, rendah Cmax, rendah AUC
 FAKTOR MEMPENGARUHI KETERSEDIAAN HAYATI:
Tiga faktor yang berbeda yang terlibat untuk mempengaruhi bioavailabilitas.
Ini adalah:
Faktor 1.Pharmaceutical:
sifat fisikokimia obat.
Ukuran 1. Partikel
Struktur 2. Crystalline
3. bentuk Salt
Perumusan dan manufaktur variabel.
1.Disintegration dan pembubaran waktu
bahan 2.Pharmaceutical
pelapis 3.Special
 2. faktor pasien terkait:
faktor fisiologis.
1.Variations pH cairan GI
2.Gastric tingkat mengosongkan
3. usus motilitas
4. presystemic dan metabolisme lintas pertama
5. Usia, jenis kelamin
6. negara Penyakit
Interaksi dengan zat lain.
1. Makanan
Volume 2. Cairan
3. Obat lain
3. Jalur administrasi:
administrasi 1.Parentral
administrasi 2.Oral
administrasi 3.Rectal
administrasi 4.Topical
 bioekivalensi
Sebuah perbandingan bioavailabilitas dari dua atau lebih
produk obat.
Dua produk atau formulasi yang mengandung sama
bahan aktif yang bioekuivalen jika tarif mereka
dan luasan penyerapan adalah sama
Bioekivalensi dapat ditunjukkan melalui in vivo atau in
vitro metode tes, uji klinis komparatif, atau studi
farmakodinamik
 bioekivalensi
90
80
Concentration (ng/mL)

70
60
Tes t/Generic
50
R eference/B rand
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30
Time (hours)
 Bioekivalensi peraturan: An Overview
Jelas- Biowaivers diberikan
Solusi eksipien kondisi-tidak mengubah penyerapan
(data historis)
Skorsing
Pra-1962 DESI Obat: In Vivo
SUPAC-IR (1995)
Kunyah, dll. evaluasi untuk bio-masalah
Pembubaran-IR
obat (TI, PK, P-Chem)
BCS
Konvensional Post-1962 Obat: Umumnya
(pra / pasca
tablet In Vivo - beberapa pengecualian persetujuan)
kapsul (IVIVC..)

SUPAC-MR
MR Produk dalam VIVO
IVIVC
 Bioekivalensi: IR Produk
Setara farmasi
produk
Referensi Uji
mungkin Perbedaan
Ukuran partikel obat, ..
eksipien
subyek sehat yang normal
proses manufaktur desain Crossover
Peralatan semalam cepat
Segelas air
Situs pembuatan
90% CI dalam 80-125%
ukuran Batch .... dari Ref. (Cmax & AUC)
didokumentasikan bioekivalensi
= Kesetaraan terapi
(Catatan: Umumnya,Ajaz Hussain, FDA
pembubaran sama spek.)
 Metode FDA untuk Menentukan
bioekivalensi
produsen obat generik harus menunjukkan
bahwa obat adalah bioekuivalen untuk produk
obat referensi
Dalam rangka preferensi FDA, metode yang
digunakan untuk mendefinisikan bioekivalensi
studi farmakokinetik
studi farmakodinamik
uji klinis komparatif
Dalam studi vitro
 Studi farmakokinetik
Pengukuran kunci
Studi Compound AUC
Senyawa referensi Area di bawah kurva waktu concentration-
Cmax Cmax
konsentrasi maksimum
Perbedaan lebih besar dari 20% di Cmax atau
AUC merupakan perbedaan yang signifikan
Konsentrasi

antara senyawa studi dan referensi

Tmax
Waktu untuk konsentrasi maksimum

AUC

Tmax Waktu
 Studi farmakodinamik Perbandingan
Tidak dianjurkan bila:
bahan aktif diserap ke dalam sirkulasi sistemik
studi farmakokinetik dapat dilakukan
aksi lokal / tidak ada penyerapan sistemik
misalnya. : Kortikosteroid topikal

Hanoi, 2006-19-01
 Studi klinis komparatif
profil farmakokinetik tidak mungkin
Kurangnya endpoint farmakodinamik cocok

misalnya. : (Nasal suspensi)

Hanoi, 2006-19-01
 Desain studi

-Dosis tunggal, dua arah desain Crossover

- dosis tunggal, desain paralel

-Studi beberapa dosis ( dalam hal:

-Obat terlalu kuat / beracun
Diperpanjang / dimodifikasi produk rilis
 Crossover vs Desain Paralel
desain Crossover disukai
Intra-subjek perbandingan
variabilitas yang lebih rendah
Umumnya mata pelajaran lebih sedikit diperlukan
desain paralel mungkin berguna
Obat dengan paruh yang sangat panjang
desain Crossover tidak praktis

Hanoi, 2006-19-01
 Disadv. dari menyeberang desain
Masalah utama dengan cross over desain adalah:
carry over efek ......... !?
 Berpuasa vs Desain Fed

Desain penelitian berpuasa disukai

Meminimalkan variabilitas tidak disebabkan formulasi
Lebih mampu mendeteksi perbedaan formulasi

Hanoi, 2006-19-01
 Studi Fed Desain dapat digunakan saat:

gastrointestinal signifikan (GI) gangguan yang

disebabkan oleh administrasi berpuasa
pelabelan produk membatasi administrasi negara
fed

Hanoi, 2006-19-01
 Ketika studi kesetaraan TIDAK diperlukan
(Biowaivers)

solusi parenteral berair

Solusi untuk penggunaan oral (sirup, eliksir, tincture &
bentuk larut lainnya tetapi tidak suspensi)
Pdrs untuk pemulihan sebagai solusi
Otic atau tetes mata larutan
larutan air topikal
penarikan nebulizing berair atau semprotan hidung
 B. Untuk beberapa produk bioekivalensi dapat
dibuktikan dengan bukti yang diperoleh in vitro
bukan data in vivo:
Produk obat dalam bentuk sediaan yang sama, tetapi
dalam kekuatan yang berbeda, dan proporsional
serupa dalam bahan aktif dan tidak aktif untuk produk
lain oleh produsen yang sama yang ditemukan menjadi
bioekuivalen.
 Untuk zat obat potensi tinggi, bahan-bahan aktif
yang sama digunakan untuk semua kekuatan, dan
perubahan kekuatan apapun diperoleh dengan
mengubah jumlah bahan aktif dan satu atau lebih
dari ingerdients tidak aktif berada dalam batas-
batas yang ditetapkan oleh SUPAC pedoman
(sampai tingkat II).
 Waiver of Bioavailabilitas dan
bioekivalensi Studi untuk Segera-Release
Padat Bentuk Dosis Oral Berdasarkan
Sistem Klasifikasi Biopharmaceutics
(BCS)
 Klasifikasi BCS
Menurut BCS, zat obat diklasifikasikan
sebagai berikut:

Kelas I - Permeabilitas tinggi, larut Tinggi

Kelas II - Permeabilitas tinggi, larut Rendah
Kelas III - Permeabilitas Rendah, Daya larut Tinggi
Kelas IV - Permeabilitas rendah, larut Rendah
 Kelarutan
Sebuah zat obat dianggap sangat larut ketika
kekuatan dosis tertinggi larut dalam 250 ml atau
kurang dari media air selama rentang pH 1-7,5
(WHO, pH: 1,2-6,8)
 permeabilitas
Sebuah zat obat dianggap sangat permeabel ketika
tingkat penyerapan pada manusia ditentukan
menjadi 90% atau lebih dari dosis yang diberikan
(WHO, 85%).
 Kondisi untuk BCS Bio-
keringanan
Perusahaan dapat meminta keringanan pengujian
in vivo untuk Kelas 1 zat narkoba
produk obat harus memenuhi kriteria ini:
padat bentuk sediaan oral segera-release
Sangat larut, zat obat yang sangat
permeabel
Cepat in vitro pembubaran

Catatan: Keringanan tidak berlaku untuk sempit rentang terapi berbagai

terapi (Digoxin, Lithium, fenitoin, warfarin) obat
Sebuah produk obat dianggap cepat
melarutkan kapan > 85% dari jumlah
berlabel dari zat obat larut dalam
waktu 30 menit dengan menggunakan
aparat USP I atau II dalam volume <
900 ml larutan buffer.
 BCS Kelas I: Pembubaran
USP Aparatur I (100 rpm) atau II (50 rpm)
tiga Media
0,1 N HCl atau SGF USP tanpa enzim 0,1 N
HCl atau SGF USP tanpa enzim
pH 4,5 penyangga pH 4,5 penyangga
pH 6,8 penyangga atau SIF USP tanpa enzim
KSI 85% larut dalam waktu 30 menit
Faktor kesamaan (f2) Untuk tes (T) v.
Referensi (R) perbandingan profil harus>
50
TERIMA KASIH