HISTAMIN & ANTIHISTAMIN

Histamin
Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh ( sel mast
& basofil ).
Berperan thd berbagai proses fisiologis penting yaitu
mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi
seperti rhinitis, asma, urtikaria, pruritis dan anafilaksis.
Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang
mengalami dekarboksilasi .
CH2CHCOOH CH2CH2NH2
+ CO2
HN N NH2 HN N
 CH2CH2NH2

Histamin HN N

Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi

oksidasi, N-metilasi, dan asetilasi.
Penderita yang sensitif thd histamin atau
mudah terkena alergi karena jumlah enzim
yang dapat merusak histamin di tubuh
(histaminase & diamino oksidase) lebih
rendah dari normal.
REAKSI ALERGI
Mediator reaksi hipersensitivitas : antibodi IgE

terikat pd sel sasaran, yaitu

basofil, platelet, dan sel mast

melepaskan mediator kimia seperti

histamin
eosinofil kemostatik faktor
slow reacting substance (SRS)
serotonin
bradikinin
asetilkolin
RESEPTOR HISTAMIN

H1 Receptor: Endothelial and smooth muscle cells, adrenal

medulla, brain; histamine increases Ca2+ intake.

H1 receptor is the target of Antihistamines

H2 Receptor: Gastric mucosa cells; histamine induces gastric acid

released.

H3 Receptor: CNS neurotransmitter properties as a neural

presynaptic receptor; may somehow regulate histamine release.

H4 Receptor: Found in immune active cells

Efek Histamin + reseptor H1
Kontraksi otot polos usus & bronki
Meningkatkan permeabilitas
vaskular
Meningkatkan sekresi mukus
peningkatan cGMP dl sel.
Vasodilatasi arteri permeabel
thd cairan & plasma protein
sembab,
pruritik, dermatitis, & urtikaria.
Efek ini diblok oleh antagonis-H1
Efek Histamin + reseptor H2
Meningkatkan kecepatan kerja jantung
Meningkatkan sekresi asam lambung
penurunan cGMP dl sel & peningkatan cAMP dl
sel tukak lambung
Efek ini diblok oleh antagonis-H2
Efek Histamin + reseptor H3

Mengontrol sintesis & pelepasan histamin,

mediator alergi lain & keradangan.
Efek ini diblok oleh antagonis-H3
DIAGNOSIS
DIAGNOSIS OF SPECIFIC CAUSE OF ANAPHYLAXIS

Skin tests
 CH2CH2NH2

HN N

Histamin tidak digunakan dl pobatan, garam

fosfatnya digunakan u :
Mengetahui ber (-)nya sekresi asam lambung

Diagnosis karsinoma lambung

Kontrol + pd uji alergi kulit.

Betazol.2 HCl : isomer histamin yg bsifat sbg agonis

histamin.
Penggunaannya = histamin fosfat, tapi ES-nya lebih
rendah. CH CH NH
2 2 2

N
N
H
ANTIHISTAMIN
Obat yang dapat mengurangi a/ menghilangkan
kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme
phambatan bersaing pada sisi reseptor H1 dan H2
Antagonis-H1
u pobatan gejala 2x akibat rx alergi.

Antagonis-H2
u mengurangi sekresi asam lambung pd
pobatan tukak lambung
Cardiovascular (small blood vessels)

Histamine effects:
Dilation
Increased permeability
(allowing substances to leak into tissues)

Antihistamine effects:
Prevent dilation of blood vessels
Prevent increased permeability
Immune System
Histamine effects:
Mast cells release histamine and other substances, resulting
in allergic reaction.

Antihistamine effects:
Bind to histamine receptors, preventing histamine from causing
the allergic response.

Smooth Muscle
Histamine effects:
Stimulate salivary, gastric and bronchial secretions.
Antihistamine effects:
Prevent salivary, gastric and bronchial secretions.
Antihistamines effects

Skin:
Block capillary permeability
itching

Anticholinergic:
Drying effect that reduces nasal, salivary, and lacrimal gland
secretions (runny nose, tearing, and itching eyes)

Sedative:
Some antihistamines cause drowsiness (1st generation
antihistamines)
 Antagonis-H1
Management of:
Seasonal allergic rhinitis (Hay fever)

Nasal allergies

Allergic reactions to food, microbes, dust, etc.

Motion sickness

Sinus congestions

Sleep disorders
Hubungan struktur dan aktivitas
antagonis-H1:
Struktur umum : mengandung
- gugus etil amin
- gugus amina tertier
- mengikat 2 cincin aromatik
X = O, adl tur. aminoalkil eter (etanolamin),
mtimbulkan efek sedasi yg besar.
X = N, adl tur. etilendiamin, lebih aktif, tetapi
juga lebih toksik. Efek sedatif ringan
X = C, adl tur. alkilamin, efek antihistamin
kuat, dan toksisitasnya lebih rendah.
 Atom X kiral :
mningkatkan potensi & selektivitas pd reseptor H1
Bila pusat asimetrik terletak pada atom C dimana
terikat ggs dimetilamino, aktiv.nya hilang.
Cincin aromatik mbentuk ikatan hidrofob dg reseptor H1.
Potensi max : 2cincin aromatik tidak terletak pada
bidang yg sama
Monosubstitusi ggs yg mpy efek induktif (-),seperti Cl
atau Br,pada posisi para cincin aromatik :
mningkatkan aktivitas
Disubstitusi pada posisi para : mnurunkan aktivitas
Substitusi pada posisi orto atau meta : mnurunkan
aktivitas
 Aktivitas optimal:
atom N ujung brp amin tersier, dimana bermuatan (+) pd
pH fisiologi yang mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.
N-dimetil : aktivitas tinggi & perpanjangan atom C :
mnurunkan aktivitas
Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik :aktivitas tinggi.
Kuarternerisasi dr N rantai samping tdk selalu mhasilkan
senyawa yang kurang aktif
Aktivitas optimal:
atom X dan N dipisahkan oleh 2 atom C & jarak antara
pusat cincin aromatik dan N alifatik =5,6 oA karena serupa
jarak rantai samping molekul histamin
Perpanjangan atom C atau adanya percabangan pd
rantai samping : aktiv turun
Bila gugus2 pd X dan N mbentuk konformasi trans : lebih
aktif dibanding konformasi cis.
 NH3 =
NH2- =

NH- =
\
\
N- =
\
 Struktur senyawa antagonis-H1 & senyawa pemblok kolinergik
mpy persamaan yg menarik shg antagonis-H1 dapat
menunjukkan aktiv. antikolinergik dan sebaliknya.
Digunakan dalam bentuk garamnya untuk meningkatkan
kelarutan dalam air.
Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi 6 kelompok:
Turunan amino alkil eter/ etanolamin
Turunan etilen diamin
Turunan alkil amin
Turunan piperazin
Turunan fenotiazin
Turunan piperidin
Mberikan aktivitas antikolinergik&sedatif
Turunan fenotiazin & etanolamin mberikan efek antiemetik
 1st Generation or Traditional
antihistamines
2nd Generation or Non-sedative
antihistamines
Older drugs

Work both peripherally and centrally

Have anticholinergic effects, and in some cases more

effective than nonsedating agents

Examples:
diphenhydramine (Benadryl),
chlorpheniramine (Chlor-Trimeton)
Different Classes:

1. Alkylamines - (Chlor Trimeton)

2. Ethanolamines - Diphenhydramine HCl (Benadryl)
3. Ethylenediamines
4. Piperazines Hydroxyzine HCl (Atarax)
5. Phenothiazines - Promethazine HCl (Phenergan)
6. Piperidines - Azatadine (Optimine)
 Turunan Amino Alkil Eter CHOCH2CH2N(CH3)2

Struktur umum : R

Ar(Ar)CH-OCH2CH2-N(CH3)
Hubungan struktur dan aktivitas :
Substitusi ggs Cl, Br, dan OCH3 pd R=H : Difenhidramin
posisi para cc Ar : aktiv mningkat & ES R=Cl : Klordifenhidramin
R=Br :
turun.
Bromodifenhidramin
Substitusi ggs CH3 pd posisi para cc Ar : R=CH3 :
aktiv. mningkat, tapi substitusi pd Metildifenhidramin
posisi orto : aktiv. antagonis-H1 hilang R=OCH3 : Medrilamin
& mningkatkan aktiv. antikolinergik. R=H,garam 8-
Mpy aktiv antikolinergik yg cukup kloroteofilinat :
bermaknA, k strukturnya mirip dg dimenhidrinat
aminoalkohol eter, suatu pemblok
kolinergik.
 ES :mengantuk, ES pada sal. cerna relatif rendah.
Studi yg dilakukan o Kutter & Hansch mtunjukkan
bahwa sifat lipofil dan sterik mpengaruhi aktiv.
antihistamin & pengaruh sifat sterik lebih dominan
dibanding sifat lipofil.
Contoh : difenhidramin HCl (Benadryl),
dimenhidrinat (Dramamin, Antimo), karbinoksamin
maleat (Clistin), klorfenoksamin HCl (Systral),
klemastin fumarat (Tavegyl)
Turunan Etilen diamin
Struktur umum : Ar(Ar-CH2)N-CH2-CH2-N(CH3)2
Mrp antagonis-H1 dg keefektifan yg cukup tinggi,
meskipun efek depresan SSP & iritasi lambung cukup
besar.
Hubungan struktur dan aktivitas :

Substitusi isosterik ggs fenil dg gugus 2-piridil, seperti
pd tripelenamin : aktivitas meningkat, toksisitas
turun.
Substitusi ggs metoksi pada posisi para ggs benzil
tripelenamin, seperti pada pirilamin : aktivitas
meningkat & masa kerja obat lebih panjang.
Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik, mis. pada
antazolin : aktivitas tinggi.
 N
N

N
NCH2CH2N(CH3)2
NCH2

CH2
CH2
R R

Antazolin R=H : Tripelenamin

R=OCH3 : Pirilamin
N

N NCH3

CH2
R

Mebhidrolin

Contoh : tripelenamin HCl (Azaron, Tripel),

antazolin HCl (Antistine), mebhidrolin nafadisilat
(Incidal, Histapan), dan bamipin HCl (Soventol).

Turunan Alkil amin
Struktur umum : Ar(Ar)CH-
CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antihistamin dg
indeks terapi (batas
keamanan) cukup besar dg ES
dan toksisitas relatif rendah.
Feniramin, klorfeniramin dan
karbinoksamin mpy
stereoselektivitas thd reseptor
H1. Bentuk isomer dekstro
lebih aktiv dibanding levo.
Aktiv antikolinergik minimal
N
CHCH2CH2N(CH3)2
X=H : Feniramin
X=Cl : klorfeniramin
X=Br : bromfeniramin
X=Cl, isomer d : deksklorfeniramin
Contoh : feniramin maleat
(Avil), klorfeniramin maleat
(Chlor-Trimeton = CTM,
Cohistan, Pehachlor),
bromfeniramin maleat,
deksklorfeniramin maleat
(Polaramine, Polamec),
tripolidin HCl, dimentinden
maleat (Fenistil).
 N
Turunan Piperazin
CH N NCH2R2

R1

Mempunyai efek antihistamin sedang, dg awal kerja

lambat & masa kerja panjang 9-24 jam.
Terutama digunakan u mencegah & mengobati mual,
muntah, & pusing serta u me(-) gejala alergi, seperti
urtikaria
Contoh : homoklorsiklizin (Homoclamin),
hidroksizin HCl (Iterax), oksatomid (Tinzet).
 S

Turunan Fenotiazin
N

CH2CH(CH3)N(CH3)2
S

prometazin
Turunan ini selain mempunyai efek antihistamin
N juga
mempunyai aktivitas transquilizer & antiemetik,
2 3
serta
CH CH(CH )N()CH
32

mengadakan potensiasi dg analgetik dan sedatif.

Secara umum substitusi ggs halogen atau CF3pada posisi 2 &
perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi
propil, akan meningkatkan aktivitas transquilizer &
menurunkan efek antihistamin.
Contoh : prometazin HCl (Camergan, Phenergan, Prome),
siproheptadin HCl (Pronicy), Isotipendil HCl (Andatol).
Turunan Lain-lain

Contoh :
Terfenadin (Hiblorex, Nadane), mrp antagonis H1 yg
selektif, yg relatif tidak menimbulkan efek sedasi &
antikolinergik .
Astemizol (Hismanal, Scantihis), adalah antagonis H1
selektif yg kuat & relatif tidak menimbulkan efek
penekan SSP (sedasi) k tidak mampu menembus sawar
darah otak.
Masa kerja panjang dan tidak menimbulkan efek
antikolinergik.
Nonsedating antihistamines
Developed to eliminate side effects, (sedation)
Bulky and not as lipophilic and thus does not readily cross BBB,
fewer CNS side effects
Longer duration of action (increases compliance)
Better specificity for H1 and/or H2 receptor to block histamines
effects
Examples:
fexofenadine (Allegra)
loratadine (Claritin)
CNS depression (mainly in first generation agents).
Appetite loss,
nausea and vomiting,
constipation or diarrhea.
Insomnia
Tachycardia
dry mouth
blurred vision
Urinary retention
Secreted in breast milk and can cross the placenta.
Antagonis H2

Senyawa yg mhambat secara bersaing interaksi

histamin dg reseptor H2
Mhambat sekresi asam lambung
Pobatan tukak lambung dan usus
ES :Diare, nyeri otot dan kegelisahan
Mekanisme kerja
Mhambat secara langsung kerja histamin pada
sekresi asam (efikasi intrinsik).
Mhambat kerja potensiasi histamin pada sekresi
asam, yg dirangsang o gastrin a/
asetilkolin(efikasi potensiasi)
Ikatan obat dg reseptor H2 :

Cincin imidazol atau CH2CH2NH2

R
bioisoteriknya dg ikatan
4
dipol pada sisi khas
reseptor. HN N 1
3
Rantai samping yg tak
2
bermuatan dg ikatan
hidrofob & van der
Waals pada sisi tidak
khas reseptor.
 Hubungan struktur dan aktivitas
R CH2CH2NH2

Modifikasi pada cincin HN N 1

3

2
Substitusi CH3 pada C2 cincin imidazol:
merangsang reseptor H1 secara selektif.

Substitusi CH3 pada C4 cincin imidazol:
bersifat selektif H2 agonis dg efek H1 agonis
lemah.
Modifikasi yg lain tidak mhasilkan efek H2
agonis yg lebih kuat.
 R CH2CH2NH2

4
HN N 1
3
2
Modifikasi pada rantai samping

Aktivitas optimal : cincin terpisah dari ggs N oleh 4 atom C
atau ekivalennya.
Pemendekan rantai akan menurunkan aktivitas antagonis
H2.
Penambahan panjang ggs metilen pada rantai samping
turunan guanidin akan meningkatkan kekuatan H2-
antagonis, tp senyawa masih mpy efek parsial-agonis yg
tidak diinginkan.
Substitusi 1 ggs metilen pada rantai samping dg isosterik
tioeter (-S-) meningkatkan aktivitas antagonis.
 CH2CH2NHC(NH2)2 (CH2)4NHC(S)NHCH3
guanidin tiourea

HN N HN N
Burimamid
Modifikasi pada gugus N
Substitusi ggs amino rantai samping dg ggs guanidin yg bsifat basa
kuat mhasilkan efek H2-antagonis lemah.
Substitusi ggs guanidin yg bermuatan (+) dg ggs tiourea, seperti
pada burinamid, akan mhilangkan efek agonis & mberikan efek
H2-antagonis yg kuat.
Substitusi ggs tiourea dg ggs N-sianoguanidin, seperti pada
simetidin, aktivitasnya lebih besar dan ES agranulasitosis lebih
rendah, serta penyerapan pada sal. cerna menjadi lebih besar.
CH2SCH2CH2NHC(NCN)NHCH3

sinoguanidin
HN N
Simetidin
 Contoh : Simetidin (Cimet), Ranitidin HCL
(Ranin, Rantin), Famotidin (Facid), Roksatidin
Asetat HCl (Roxan).

Proton pump inhibitors : omeprazol

Pengembangan Seny. Antagonis H2
R CH2CH2NH2
Pemasukan ggs metil pd
4
atom C2 cincin imidazol
selektif reseptor H1 HN N 1
Pemasukan ggs metil pd C4 3
selektif H2 agonis dgn efek 2
H1 agonis lemah
Modifikasi pd cincin tdk
menghslkan efek H2 R=H Histamin
antagonis shg modifikasi pd
rantai samping. R=CH2 4-
metilhistamin
 Ggs amino rantai samping
diganti ggs guanidin CH2CH2NHC(NH2)2
mghslkan efek antagonis H2 guanidin
lemah

Penambahan pjg ggs HN N

metilen pd rantai samping
meningkatkan aktivitas H2
antagonis tp msh punya efek
agonis parsial yg tdk
diinginkan
(CH2)4NHC(S)NHCH3
Ggs guanidin diganti ggs tiourea
tiourea menghilangkan efek
agonis , efek antagonis H2
kuat HN N
Burimamid
 Dibuat turunan yg lipofilik
dgn menambahkan ggs metil
pd atom C4 cincin imidazol &
mengganti 1 ggs metilen pd
rantai samping burinamid
dgn atom S metiamid

Modifikasi ggs tiourea dgn

ggs N-sianoguanidin
simetidin

CH2SCH2CH2NHC(NCN)NHCH3

sinoguanidin
HN N
Simetidin
 Modifikasi
isosterik inti
imidazol
menghslkan
seny.analog yg
khasiatnya lebih
baik dan e.s
rendah
OBAT ANTIKANKER :
RUMUS
STRUKTUR (2D, MEKANISME
3D) KERJA
PROTEIN
RESEPTOR (3D)
HUBUNGAN
INTERAKSI STRUKTUR
OBAT-PROTEIN AKTIVITAS
RESEPTOR (3D)
(KALO ADA)