ONCOLOGY JOURNAL READING

ERICK CORPUTTY

Pembimbing:
Dr. dr. Victor Pontoh SpB(K)Onk
LATAR BELAKANG
• Adanya metastasis kelenjar getah bening (KGB) di kanker
payudara secara keseluruhan berkaitan dengan kelangsungan
hidup yang buruk, penelitian terbaru menunjukkan bahwa invasi
pembuluh limfatik adalah bentuk yang utama dari invasi
limfovaskular daripada invasi pembuluh darah pada tahap awal
kanker payudara invasif.
• Sitokin terkait-makrofag memainkan peran penting dalam
metastasis kanker
• Namun, fungsi interleukin 6 dan 10 dalam perkembangan dan
metastasis kanker payudara masih belum jelas.
• IL-6 adalah sitokin pleiotropik yang memainkan peran
penting dalam respon imun, peradangan, dan
hematopoiesis. Diproduksi oleh berbagai sel normal
termasuk monosit dan makrofag, tetapi juga
diekspresikan oleh beberapa jenis jaringan tumor,
seperti payudara, prostat, kolorektal dan kanker
ovarium. IL-6 mungkin juga memainkan peran penting
dalam berbagai aspek perilaku tumor, termasuk
apoptosis, proliferasi sel pertumbuhan tumor, migrasi
dan invasi, angiogenesis dan metastasis
• IL-10, awalnya disebut ‘inhibitor sintesis sitokin’atau 'faktor
penghambatan sitokin' karena tindakan penghambatannya pada
produksi sitokin oleh sel T helper, diproduksi oleh hampir semua
leukosit, serta banyak sel tumor manusia termasuk payudara,
ginjal, usus besar, pankreas, melanoma ganas dan
neuroblastoma. IL-10 sangat penting untuk menekan tumor
yang mempromosikan mediator inflamasi, Namun, IL-10
mungkin memainkan potensi peran dalam mengatur
angiogenesis tumor.
• IL-6 bersifat proinflamasi sedangkan IL-10 bersifat anti-
peradangan dan menekan ekspresi dari sitokin lain
oleh sel imun.
• Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efek IL-6
dan IL-10 pada migrasi sel kanker payudara dan adhesi
endotel, untuk memeriksa efek diferensial pada darah
vs endotelium limfatik, serta menilai signifikansi
prognostik ekspresi IL-6 dan IL-10 dalam kohort besar
pasien kanker payudara.
METODE
• Dalam penelitian ini peran IL-6 / IL-10 diselidiki dalam
mengatur invasi vaskular dan signifikansi prognostik
mereka pada kanker payudara.
• Migrasi MDA-MB-231 dan MCF-7 (± IL-6 atau IL-10)
dinilai dengan uji luka goresan.
• Adhesi sel kanker pada IL-6 / IL-10 merangsang darah
dan endotel limfatik sel (EC) diselidiki.
SAMPEL PASIEN
• Sebanyak 1380 pasien dengan kanker payudara invasif tahap
awal
• Dirawat di Nottingham University Hospitals antara 1988-1998
dengan follow up jangka panjang
• Data pada berbagai macam penanda klinikopatologi, reseptor
status, dan banyak biomarker yang berbeda termasuk invasi
limfovaskular telah dijelaskan sebelumnya.
• Usia rata-rata pasien adalah 55 tahun (mulai 18 hingga 70
tahun).
• Pasien menjalani mastektomi atau eksisi luas lokal diikuti
dengan radioterapi.
• BC-specific survival (BCSS) didefinisikan sebagai waktu interval
(dalam bulan) antara awal operasi primer sampai kematian pada kanker
payudara.
• Disease-free survival (DFS) time didefinisikan sebagai interval waktu
(dalam bulan) antara operasi primer dan kekambuhan pertama kanker.
• Mean survival time kohort pasien adalah 225,4 bulan.
• Studi ini dilaporkan sesuai dengan kriteria REMARK.
• Ethical approval diberikan oleh Nottingham Research Ethics Komite 2
dengan judul 'Pengembangan molekul klasifikasi genetik kanker
payudara '(C202313) dan oleh Nottingham Research Ethics Committee
dengan judul 'Penanda tumor darah pada kanker payudara'.
• Ekspresi tinggi IL-6 / IL-10 dikaitkan dengan kriteria
klinikopatologi (misalnya status reseptor hormon, semua P
<0,05), meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit
(DFS; P <0,05) dan meningkatkan kelangsungan hidup spesifik
kanker payudara (BCSS; hanya IL-6, P = 0,017).
• IL-6 atau IL-10 adalah faktor prognostik independen dari
analisis multivariat.
• Dalam subkelompok kanker payudara, IL-6 dan IL-10 adalah
prognostikator yang baik dalam hal DFS di non-basal, non-
triple-negatif (non-TN), ER-positif, PgR-positif (hanya IL-10),
dan Her-2-negatif (hanya IL-6) kanker payudara (semua P
<0,05). IL-6 dikaitkan dengan peningkatan BCSS di non-basal,
ERpositive dan non TN kanker payudara (semua P <0,05).
HASIL
• IL-6 tidak memiliki pengaruh signifikan pada
migrasi sel
• IL-10 memiliki efek penghambatan pada
migrasi in vitro
• IL-6 dan IL-10 tidak mempengaruhi sel tumor-
endothelial adhesi
EKSPRESI IL-6 DAN IL-10 PADA SPESIMEN
TUMOR PAYUDARA
• IL-6 dan IL-10 menunjukkan pewarnaan sitoplasma positif
dalam sel kanker payudara dengan pola pewarnaan heterogen
antara, serta di dalam inti tumor tertentu bervariasi dari yang
lemah sampai intens.
• Fotomikrograf pewarnaan Intensitas IL-6 dan IL-10 ekspresi
dalam kanker payudara ditampilkan pada Gambar. 3a – f.
• Kekhususan dari IL-6 dan IL-10 antibodi dikonfirmasi
menggunakan pemblokiran rIL-6 atau rIL-10 seperti yang
masing-masing ditunjukkan pada Gambar 3g, h, j, k.
EKSPRESI IL-6 / IL-10 TINGGI DIKAITKAN
DENGAN PENINGKATAN KELANGSUNGAN HIDUP
• Analisis survival menunjukkan bahwa ekspresi IL-6 yang tinggi
terkait dengan DFS yang lebih baik (P = 0,007) (Gambar 4a).
Ekspresi IL-6 juga dikaitkan dengan BCSS yang lebih baik (P =
0,017) (Gambar 4b) Demikian pula, ekspresi IL-10 yang tinggi
dikaitkan dengan DFS yang lebih baik (P = 0,027) (Gambar 4c)
• Namun, ekspresi IL-10 tidak terkait dengan BCSS (P = 0,150)
(Gambar 4d).
• Ekspresi IL-6 tidak independen faktor prognostik untuk DFS
• Demikian pula, ekspresi IL-10 bukan faktor prognostik
independen untuk DFS
DISKUSI
• Arus in vitro data mendukung temuan data IHC di mana tidak ada
asosiasi ditemukan antara ekspresi IL-6 dan metastasis KGB atau
kepositifan invasi limfovaskular.
• Dalam murine model kanker payudara dan melanoma IL-10
menunjukkan efek anti-metastatik.
• Ekspresi IL-10 berhubungan dengan tingkat kelangsungan hidup
pasien yang membaik pada kanker kolorektal dan kanker payudara,
tetapi dengan kelangsungan hidup yang buruk pada kanker paru-paru
dan kanker lambung.
• IL-6 telah dikaitkan dengan keganasan di sejumlah jenis tumor,
berhubungan dengan aktivasi STAT3.
• Dalam penelitian ini, ekspresi IL-6 yang tinggi dikaitkan
dengan variabel prognostik yang baik, yaitu tumor yang
lebih rendah ukuran, nilai rendah, dan nilai NPI yang
lebih rendah.
• Kurangnya hubungan yang signifikan antara ekspresi
IL-6 dengan metastasis KGB sudah sesuai dengan
studi sebelumnya. Studi pasien kanker payudara (n =
149).
• Baru-baru ini dilaporkan hubungan yang signifikan
antara IL-6 (ekspresi total pada tumor dan stroma) dan
status KGB negatif dan hasil tersebut mendukung
asosiasi IL-6 dengan penanda prognostik baik pada
kanker payudara.
• Dalam hal analisis survival IL-6, ekspresi tinggi terkait dengan
peningkatan DFS dan BCSS; Penelitian baru-baru ini telah
menunjukkan bahwa ekspresi IL-6 yang tinggi adalah penanda
independen prognostik dalam hal kelangsungan hidup yang
lebih lama secara keseluruhan dan Desease Free Survival pada
kanker payudara.
• Dalam penelitian ini, ditemukan hubungan yang kuat antara IL-
10 yang tinggi dan tingkat tumor yang lebih rendah, tingkat
Nothingham Prognostic Index (NPI) yang lebih rendah, status
ER dan PgR positif, ekspresi Her-2 negatif begitu juga dengan
tipe non-Triple Negative (TN).
• Ekspresi IL-10 yang tinggi adalah penanda prognosis yang lebih
baik dalam ER-positif, non-basal-like, non-TN.
HASIL
• Hasil yang disajikan di sini memberikan
wawasan tentang peran IL-6 dan IL-10 dalam
perkembangan kanker payudara.
• Hasilnya menunjukkan konsentrasi tinggi IL-10
dapat mengurangi migrasi in vitro, tetapi tidak
mempengaruhi adhesi terhadap sel darah atau
limfatik.
HASIL
• Ekspresi tinggi IL-6 atau IL-10 dalam jaringan kanker payudara
secara signifikan terkait dengan beberapa kriteria klinikopatologi
dan juga terkait dengan peningkatan DFS (Disease-free
survival) dan BCSS (Breast cancer-specific survival) pada uni
variat tetapi tidak dalam analisis multivariat.

• Kesimpulannya, banyak temuan kontroversial masih harus

dijelaskan dan lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk
memahami jalur sinyal hilir yang diinduksi oleh IL-6 dan IL-10
untuk menjelaskan multifungsi peran IL-6 / IL-10 pada kanker
payudara.
TERIMA KASIH