Review Article

The Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction

during the
Pathogenesis of Diabetic Retinopathy
Meng-Yu Wu ,Giou-Teng Yiang, Tzu-Ting Lai , and Chia-Jung Li
Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity
2018

Dipresentasikan oleh :
Elva Katharina Simamora
1708435991
BAGIAN ILMU PENYAKIT MATA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS RIAU
RSUD ARIFIN ACHMAD PEKANBARU
2019
 Pendahuluan

- Diabetes Melitus merupakan penyakit metabolik yang

ditandai hiperglikemia akibat defek sekresi insulin dan
resistensi insulin
- Retinopati Diabetik (DR) terdapat perubahan patologis
meliputi inflamasi retina, peningkatan permeabilitas vaskular
dan angiogenesis abnormal di permukaan retina
Pendahuluan

Peningkatan
kadar Aktivasi
Aktivasi Aktivasi jalur
Induksi Jalur advanced protein
jalur Angiotensin
Hexosamine glycosylation kinase C
Poliol II
end product (PKC)
(AGE)

5 CLASSIC
Stres Oksidatif
PATHWAYS
dan Kerusakan
mitokondrial
Pendahuluan

• Penelitian tahun 1980 menunjukkan laser

fotokoagulasi efektif mencegah kehilangan
penglihatan pasien proliferatif DR (PDR) atau
diabetik makular edema (DME)
• Modalitas seperti optical coherence
tomography (OCT) dan fluorescein
angiography (FA) sebagai monitoring dan
diagnosis progres penyakit dan komplikasi
Pendahuluan

• Penggunaan agen anti-vascular endothelial

growth factor (VEGF) intraokular merupakan
penanganan DR, berpotensi mengembalikan
penglihatan. Sebagai first-line therapy pada
DR proliferatif.

• Pada review article ini dirangkum penelitian

mengenai mekanisme dan penanganan DR.
 Gambaran Klinis DR

• Stadium DR dibagi menjadi: ringan, sedang,

nonproliferatif berat dan proliferatif DR.

• Nonproliferatif: terdapat mikroaneurisma,

perdarahan intraretina, flame-shape
hemorrhage, intraretinal microvascular
abnormalities (IRMA) dan perubahan kaliber
vena.
Gambaran Klinis DR

• Proliferatif: terdapat neovaskularisasi, dibagi

berdasarkan lokasi pembuluh darah baru.

• Neovaskularisasi biasanya disertai perdarahan

vitreus, traction retinal detachment,
neovaskularisasi iris (rubeosis), dan
neovaskularisasi sudut dengan peningkatan
tekanan intraokular (neovaskular glaukoma).
 Blot hemorrhage

Cotton wool spots

Microanurysm Neovascularization
or hemorrhage

Hard Exudate

Blot Hemorrhage
 Mekanisme Dasar Perkembangan DR

DR ditandai adanya hiperglikemia, leukostasis,

kerusakan mikrovaskular, mikroinflamasi, peningkatan
permeabilitas vaskular, oklusi vaskular, iskemia lokal
dan neurodegenerasi.

Persisten Hiperglikemia  ketidakseimbangan

metabolisme selular termasuk oksidasi glukosa
berlebihan, produksi ROS, inflamasi lokal dan
kematian sel endotelial
Mekanisme Dasar Perkembangan DR

• Mekanisme dasar adanya akumulasi stres oksidatif

belum sepenuhnya dipahami. Stres oksidatif
mengaktivasi inflamasi lokal dan kematian jaringan.

• Sel endotel yang berperan dalam menyeimbangkan

permeabilitas vaskular rusak akibat hiperglikemia,
sehingga terjadi kebocoran cairan dan akumulasi di
retina akibat kerusakan tight junction antar sel
Mekanisme Dasar Perkembangan DR
Apoptosis sel endotel
Nekrosis
Nekroptosis
Mitosis

Inflamasi lokal dan Disfungsi

mikrovaskular (oklusi
mikrovaskular) sinyal iskemia

Neovaskularisasi yang rapuh

dengan struktur abnormal
Hemoragik
Mekanisme Dasar Perkembangan DR

Ekspresi VEGF
Inflamasi Kronik
Hemoragik
progresif Neurodegenerasi BLINDNESS
Retina
Ilustrasi menunjukkan mekanisme dasar retinopati diabetik yang
berbeda
 PERAN STRES OKSIDATIF pada
PATOGENESIS DR

• Stres oksidatif berperan penting dalam proses DR.

• Pada fase iskemik  peningkatan stres oksidatif,
superoxide dismutase, glutathione, lipid peroxide, dan
malondialdehyde (MDA) dan penurunan kadar
antioksidan  oksidatif merusak retina
• Peningkatan kadar superoksida disertai kadar hidrogen
peroksida di sel retina
• Stres oksidatif merusak integritas sel membran 
apoptosis, kerusakan mikrovaskular dan kerusakan
barier  DR
AKTIVASI JALUR POLIOL
AKTIVASI JALUR HEXOSAMINE
 AKTIVASI JALUR PKC

Hiperglikemia Akumulasi ROS dan

sintesis Pelepasan NO, ET-1
(PKC -α, -β, -δ, dan Diacylglycerol dan VEGF
-ε ) (DAG)

Stres oksidatif
yang dipicu
diabetes Permeabilitas
menurunkan Makular Edema vaskular retina
inhibitor PKC-β Aliran darah
 AKUMULASI AGE
Hiperglikemia

Peningkatan glikosilasi
nonenzimatik

Metilgioksal dan glioksal

AGEReceptor AGE

Terakumulasi di microvessel retina

Peningkatan kadar ROS, pelepasan sitokin,

apoptosis pericyte

Permeabilitas endotel, memicu

inflamasi
 Angiotensin II (ANG-II) Induces Retinal
Oxidative Damage.
• ANG-II diproduksi oleh renin-angiotensin system (RAS)
terlibat pada regulasi tekanan darah lokal, aterosklerosis
dan patogenesis diabetes.
• Molekul ini memicu vasokonstriksi, inflamasi, stres oksidatif,
disfungsi selular, angiogenesis dan fibrosis  NADPH
enzyme  produksi ROS, kerusakan sel endotel
• ANG-II memicu produksi peroksinitrit di sel endotel
aktivasi PARP aktivasi NF-κB dan pelepasan sitokin
inflamatori  kerusakan sel endotel
• Efek ini dapat dicegah dengan penggunaan NADPH
oxidase inhibitors.
Peran Disfungsi Mitokondrial pada Patogenesis DR
 Peran Angiogenesis dan VEGF pada
Patogenesis DR

• Subtipe VEGF2 menstimulasi proliferasi dan migrasi sel

endotel untuk membentuk pembuluh darah baru yang
dapat menyebabkan kebocoran mikrovaskular pada
Proliferatif DR (PDR).

• Studi terkini menemukan jalur molekular yang berkaitan

dengan VEGF  ketidakseimbangan angiogenesis
intravitreal  peningkatan ekspresi placental growth factor
(P1GF) di kavitas vitreus
Peran Angiogenesis dan VEGF pada Patogenesis DR

Ekspresi connective tissue growth factor (CTGF) di kavitas

vitreus berperan dalam proses fibrogenesis di membran
neovaskular dan pelepasan retina.

VEGF  peningkatan intracellular adhesion molecule-1

(ICAM-1)  stasis dan agregasi leukosit di retina dan
perlahan merusak barier retina  kerusakan sel endotel 
pembentukan area tanpa perfusi

Kadar VEGF dan ICAM-1 memicu migrasi endothelial

progenitor cells (EPCs) dari sumsum tulang ke retina 
memicu pelepasan stem cell factor (SCF) neovaskularisasi
Peran Angiogenesis dan VEGF pada Patogenesis DR

Kadar VEGF dipengaruhi keseimbangan tissue plasminogen

activator (t-PA) dan plasminogen activator inhibitor (PAI).
Ekspresi berlebih t-PA dan PAI  destruksi matriks intrasel
adan degradasi membran basal

VEGF  ekspresi faktor inflamasi (transforming growth

factor beta-1 (TGF-β1), interleukin 6 (IL-6)  PDR

Abu et al. Menunjukkan kadar heparanse meningkat pada

pasien PDR dimana heparanase menyebabkan dekomposisi
heparan sulfat dan destruksi barier darah-retina. PDR sulit
dikontrol dengan terapi VEGF pada pasien berusia muda.
 Strategi Penanganan DR
1. LASER FOTOKOAGULASI

• Panretina fotokoagulasi menjadi terapi standar PDR dan

DME. Prinsip berdasarkan efek termal yang mengurangi
iskemia retina dan regulasi sirkulasi hemodinamik retina
 regresi neovaskularisasi dan makula edema akibat
pengurangan kadar VEGF dan faktor inflamasi lain.

• Diabetic Retinopathy Study (DRS) melaporkan

berkurangnya persentase kehilangan penglihatan berat
pasien PDR resiko tinggi dan Non PDR dari 33% menjadi
13% dalam 5 tahun setelah menjalani prosedur ini.
Strategi Penanganan DR

Lanjutan
• Studi Early Treatment Diabetic Retinopathy (ETDRS)
menunjukkan laser fotokoagulasi fokal mengurangi 50%
resiko pengurangan penglihatan sedang pada pasien
dengan DME klinis.

• Panretina fotokoagulasi tetap menjadi terapi andalan dan

secara khusus dipertimbangkan pada pasien dengan
komplians buruk, kontrol metabolik buruk, riwayat bedah
katarak dan perkembangan katarak berat, yang dapat
membatasi aplikasi laser fotokoagulasi. Terdapat
beebrapa efek samping seperti penurunan penglihatan,
skotoma dan neovaskularisasi.
Strategi Penanganan DR
2. Terapi agen VEGF Intraokular

• Pada tahun 2000, injeksi agen VEGF intraokular

diperkenalkan sebagai modalitas terapi baru DME. Obat-
obatannya yaitu: ranibizumab, bevacizumab dan
aflibercept.

• Anti VEGF menjadi terapi lini pertama menggantikan laser

makular fokal. Studi RESTORE melaporkan monoterapi
ranibizumab dan kombinasi dengan laser menunjukkan
perbaikan visual dibandingkan terapi laser saja pada
DME.
Strategi Penanganan DR

• Sekitar 50% mata yang diterapi dengan ranibizumab

intravitreal, tidak memerlukan terapi lanjutan selama 5
tahun. Hal ini menunjukkan terapi anti-VEGF
menurunkan frekuensi injeksi, berkebalikan dengan laser
makular fokal yang sedikit berperan dalam terapi DME.

• The Ranibizumab for Diabetic Macular Edema (RIDE

and RISE) meneliti efek injeksi ranibizumab tiap bulan
pada dosis 0.3mg and 0.5 mg, dengan tahun follow-up
menunjukkan aplikasi awal dan teratur menurunkan
resiko perkembangan PDR.
Strategi Penanganan DR

• Protokol terapi bergantung pada jenis obat, dosis dan

kriteria terapi ulang dan level perbaikan visual. Protokol
DRCR.net Protocol T dan Cai Bressler melakukan
perbandingan bevacizumab, ranibizumab dan
aflibercept, menunjukkan ketiga obat ini dapat
memperbaiki penglihatan dan ditoleransi dengan baik.

• Pemberian bevacizumab lebih rendah dibanding

aflibercept dan ranibizumab. Analisa subgrup
menunjukkan aflibercept memiliki efek lebih tinggi dalam
perbaikan penglihatan dengan inisial baseline BCVA
(<69 kata). Hasil ini signifikan di tahun pertama namun
menurun dalam 2 tahun
Strategi Penanganan DR

• Efek terapi anti VEGF pada PDR resiko tinggi belum

dijelaskan. Saat ini, DRCR.net Protocol S menunjukkan
bahwa injeksi ranibizumab intravitreal tidak inferior
dibanding panretina laser fotokoagulasi pasien dengan
PDR beresiko tinggi.

• Dalam 2 tahun, perbaikan tajam penglihatan rata-rata

setelah pemberian terapi ini sama. Analisa Area under
the curve (AUC) menunjukkan superioritas ranibizumab
daripada panretina fotokoagulasi dengan menurunnya
insiden vitrektomi pada kelompok yang menerima
ranibizumab. Protokol ini menunjukkan terapi anti VEGF
merupakan pilihan terapi PDR tepat.
Strategi Penanganan DR

3. Steroid Intraokular

• Sekresi sitokin proinflamatori (TNF-α, IL-6, dan IL-1β)

sering terdapat pada pasien PDR. Jalur supresi inflamasi
sebagai pilihan DME. Kortikosteroid menurunkan ekspresi
VEGF dengan mengurangi kadar sitokin proinflamatori
dan mengatur aktivitas sel inflamasi.

• ES: perkembangan katarak, peningkatan TIO, resiko

endoftalmitis. Terapi ini hanya dapat diberikan pada
kelompok tertentu yaitu DME kronik.
Strategi Penanganan DR

• Pada sejumlah percobaan, keuntungan triamsinolon

intravitreal lebih inferior dibanding terapi laser selama 3
tahun follow up. DRCR.net melaporkan efek triamsinolon
intravitreal bertahan <1 tahun, dimana tajam penglihatan
tidak superior dibanding laser fotokoagulasi.

• Ozurdex (Allergan) merupakan implan biodegradable

yang perlahan melepas 0,7 mg deksametason dalam 6
bulan.
• Studi The Macular Edema: Assessment of Implantable
Dexamethasone in Diabetes (MEAD) menunjukkan
persentase tertinggi pada pasien dengan perbaikan 15-
letter selama 3 tahun. Iluvien (implan intravitreal lain)
memberi efek terapetik hingga 36 bulan dengan
pelepasan mikrogram fluosinolon asetonid secara
lambat.

• Studi The Fluocinolone Acetonide in Diabetic Macular

Edema menunjukkan efektifitas implan fluosinolon dosis
rendah (0.2 μg per hari) dan dosis tinggi (0.5 μg per day)
pada pasien yang telah di laser, menunjukkan perbaikan
>15 kata dibanding kelompok kontrol.
Strategi Penanganan DR

4. Pembedahan

• Vitrektomi merupakan terapi standar pada PDR berat

yang tidak respon terhadap fotokoagulasi panretina,
terapi anti VEGF atau dengan perdarahan vitreus
persisten atau traction retinal detachment. Studi Protocol
D meneliti efektivitas vitrektomi pars plana dan
membrane peeling pasien DME dan traksi vitreomacular
melaporkan 40% pasien menunjukkan perbaikan
penglihatan, sedangkan 22% penglihatan buruk
(perbaikan <10 kata)
Strategi Penanganan DR

• Perdarahan vitreus berkepanjangan dan terlepasnya

retina melibatkan makula merupakan komplikasi PDR
yang memerlukan tindakan bedah. Jika telah dilakukan
fotokoagulasi panretina, diobservasi reabsorpsi
perdarahan, tindakan bedah diindikasikan jika
perdarahan menetap > 6 bulan.

• Menurut hasil studi Diabetic Retinopathy Vitrectomy

Study (DRVS), vitrektomi awal disarankan pada pasien
diabetes tipe I namun tidak dilaporkan adanya
keuntungan pada pasien diabetes tipe II
Strategi Penanganan DR
5. Pandangan Baru pada Terapi Farmakologi DR

• Strategi utama ialah mencegah kerusakan mikrovaskular

retina akibat diabetes. Studi eksperimental menunjukkan
aktivitas PKC menurun setelah turunnya kadar gula
darah. Ruboxistaurin merupakan inhibitor spesifik
terhadap PKC-β1 dan -β2, dapat mencegah mkomplikasi
mikrovaskular dan iskemia-berhubungan
neovaskularisasi pada percobaan hewan dengan
diabetes.

• Aktivitasw somatostatin dihubungkan dengan

perkembangan DR. Studi terdahulu melaporkan terapi
okreotid pasien Non PDR dapat menurunkan kebutuhan
laser fotokoagulasi. Namun efek ini tidak signifikan pada
pasien PDR.
Strategi Penanganan DR

• Terapi sistemik dapadt menurunkan resiko

berkembangnya DR dan untuk modulasi mikrovaskular
retina lewat sistem renin-angiotensin (RAAS) dan
metabolisme lemak.

• Fenofibrate adalah obat fibric acid-derivative lipid-

regulating generasi ketiga yang dapat mencegah
perkembangan DR melalui banyak mekanisme seperti
menurunkan pembentukan lipid, inhibis jalur VEGF dan
menjaga struktur endotel normal.
Strategi Penanganan DR

• Studi The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in

Diabetes (FIELD) melaporkan efek fenofibrate pada
sistem kardiovaskular dan dapat menurunkan kebutuhan
terapi laser fotokoagulasi dan perkembangan DR berat.

• Enalapril (inhibitor angiotensin-converting enzyme (ACE)

dapat menurunkan neovaskularisasi dan progres
komplikasi diabetes namun belum jelas apakah efekk
yang menguntungkan ini akibat aktivitas hipotensif.
Banyak obat-obatan masih pada percobaan klinis tahap I
dan II dan dapat meningkatkan efektifitas terapi DR di
masa yang akan datang.
 KESIMPULAN

Patogenesis DR dan belum sepenuhnya dipahami.

Insidensi dan keparahan penyakit ini tinggi. Metode terapi
terkini bertujuan pada tatalaksana DMR dan PDR stadium
lanjut. Kelebihan dan kerugian terapi tunggal dan
kombinasi yang ada harus dievaluasi. Observasi akumulasi
ROS yang memicu disfungsi neurovaskular akibat
kegagalan mitokondria, inflamasi dan kematian sel
merupakan mekanisme utama dalam perkembangan DR
dan merupakan konsep penting pada pembahasan ini.
Terima Kasih