FARMAKOKINETIKA NONLINIER

Made Asmarani Dira,

S.Farm.,M.Biomed.,Apt.
 PENDAHULUAN
• Model farmakokinetik linier :
parameter farmakokinetik tidak berubah dengan
peningkatan dosis atau pada pemberian berulang
• Model farmakokinetik nonlinier :
perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat
perubahan enzimatis pada proses adsorpsi,distribusi,
atau eliminasi obat, yang menyebabkan terbentuknya
sistem jenuh (penjenuhan)
• umumnya farmakokinetik nonliner terjadi pada
peningkatan dosis, atau pemakaian secara kronis
Faktor Penyebab Farmakokinetik
Nonlinier
• Perubahan patologik dalam proses
- absorpsi
- distribusi
- metabolisme
- eliminasi
Contoh Obat menyebab
farmakokinetika nonlinier
PENYEBAB OBAT
Absorpsi

Kejenuhan transport dalam dinding usus Riboflavin

Obat secara komparatif tidak larut Griseopulvin

Kejenuhan “first pass” metabolisme pada Propanolol,

dinding usus atau hepatik salisilamida

Efek farmakologi pada motilitas saluran cerna Metoklopramida

Klorokuin

Kejenuhan dalam lambung atau saluran cerna Beberapa penisilin

 PENYEBAB OBAT
Distribusi

Kejenuhan ikatan protein plasma Fenilbutazon

Salisilat

Kejenuhan transpor masuk dan keluar jaringan Metotreksat

 PENYEBAB OBAT
Eliminasi ginjal

Sekresi aktif Penisilin G

Reabsorpsi aktif Asam askorbat

Perubahan pH urin Asam salisilat

Kejenuhan ikatan protein plasma Asam salisilat

Efek nefrotoksis pada dosis yang lebih tinggi Aminoglikosida

Efek diuretik Teofilin, alkohol

 PENYEBAB OBAT
Eliminasi selain ginjal

Metabolisme kapasitas terbatas, penjenuhan Fenitoin, teofillin,

enzim atau keterbatasan ko-faktor asam salisilat, alkohol

Induksi enzim Karbamazepin

Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi Asetaminofen

Kejenuhan ikatan protein plasma Fenilbutazon

Perubahan aliran darah hepatik Propanolol

Penghambat metabolit Diazepam

Karakteristik farmakokinetik nonlinier
pada obat dengan reaksi penjenuhan
• Eliminasi obat tdk mengikuti orde kinetika kesatu
• t½ menjadi lebih besar dengan penaikan dosis
• AUC tdk sebanding dengan Σobat dalam sistem
sistemik
• Reaksi penjenuhan dpt diakibatkan oleh
interaksi obat (induksi enzim, kompetisi enzim)
• Komposisi metabolit dpt dipengaruhi oleh
perubahan dosis
Kadar Pada dosis obat yang
dalam
plasma
rendah (kurva B),
a perubahan konsentrasi
dalam tubuh mengikuti
b model farmakokinetika
linier, namun jika
waktu
Dosis ditingkatkan
pada sampai sekian
kali lipat perubahan
a tidak lagi mengikuti
model farmakokinetika
c linier (kurva c) →
melainkan menjadi
nonlinier (kurva A)
PROSES ELIMINASI ENZIMATIS
V
Laju eliminasi =

Cp : konsentrasi obat dalam plasma

Vm Vmax : laju eliminasi maksimum
Km : tetapan Mechaelis

½Vm

Km Cp
SATURASI PROSES
ELIMINASI ENZIMATIK
• PRINSIP 1
Laju eliminasi :

 ketika konsentrasi obat Cp > Km, terjadi

kejenuhan enzim
 nilai Km diabaikan
 laju eliminasi konstan
SATURASI PROSES
ELIMINASI ENZIMATIK
• Prinsip 2
Laju eliminasi :

 ketika konsentrasi obat Cp < Km

 Laju eliminasi menjadi orde reaksi pertama
Pengaruh Km dan Vm pada
Eliminasi Obat
  Dengan peningkatan Vm dari
100 mg/jam menjadi 200
mg/jam u/ menurunkan
konsentrasi menjadi 20 mg
diperlukan waktu lebih singkat
dari 4,93 jam menjadi 2,46 jam
Terdapat hubungan terbalik
dengan waktu yang diperlukan
menurunkan dosis menjadi
suatu jumlah tertentu obat
dalam tubuh dengan Vm
Km = 76 mg

Pada Vm yang sama

Km = 38 mg
peningkatan Km dari 38 mg
menjadi 76 mg akan menaikkan
waktu yang diperlukan untuk
eliminasi obat dari tubuh
Penentuan Vm & Km pada
Penderita
• Pemberian dosis dilakukan sampai mencapai
steady state (Css)
• Asumsi : laju eliminasi obat (V) dianggap
sama dengan laju masuknya obat (R =
dosis/hari)
contoh
jawaban
soal
jawaban
TERIMA KASIH