dr. Rebecca N.Angka M.

Biomed
Lokasi primer 5-year survival

Paru 13%
Mulut 53%
Gastrointestinal 58%
Prostat 77%
Payudara 79%
(Data di Amerika Serikat)
SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), 2007; US cancer incidence and mortality rates
LAKI-LAKI PEREMPUAN
1. NASOFARING 1. LEHER RAHIM
2. PROSTAT 2. PAYUDARA
3. REKTUM 3. INDUNG TELUR
4. KULIT 4. KULIT
5. KELENJAR LIMFE 5. TIROID
6. KOLON 6. REKTUM
7. KANDUNG KEMIH 7. BADAN RAHIM
8. JARINGAN LUNAK 8. NASOFARING
9. RONGGA HIDUNG 9. KOLON
10. PARU 10. KELENJAR LIMFE
 Kanker pada anak lebih jarang, berbeda
secara biologi dan genetik

 Perbedaan geografik mempengaruhi insiden

jenis keganasan, pengaruh lingkungan penting
contoh: kanker payudara di Amerika ≈ Jepang,
adenokarsinoma gaster

 Faktor sosioekonomi ≈ pajanan karsinogen

Neoplasma selalu berkembang dari ekspansi klonal
sebuah sel.
Semua solid tumor mengandung komponen stroma
yang menyokong matriks ekstraseluler . Stroma terdiri
dari pembuluh darah yang penting untuk
pertumbuhan tumor dan infiltrasi limfosit (merupakan
reaksi imun tubuh). Proses di stroma = reaksi
desmoplastik
Meliputi:
• hilangnya diferensiasi
• hilangnya kohesi seluler
• pembesaran inti
• peningkatan aktifitas mitotik
Diferensiasi buruk
Klasifikasi berdasarkan sifat tumor: jinak atau ganas

Klasifikasi berdasarkan histogenetik: asal sel, ada 4

katagori: dari sel epitel, jaringan penunjang, limfoid
dan hematopoetik
Tumor jinak dapat menimbulkan masalah:
• tekanan pada jaringan sekitarnya
ct. Tumor jinak meningeal sebabkan epilepsi
• obstruksi cairan
ct. Tumor jinak epitel yang menyumbat saluran
• produksi hormon
ct. Tumor jinak tiroid sebabkan tirotoksikosis
• transformasi menjadi tumor ganas
ct. Polip adenomatos menjadi adenokarsinoma
• ansietas
 Gambaran Jinak Ganas

Percepatan tumbuh Lambat Relatif cepat

Mitosis Jarang Sering, atipikal
Kemiripan histologi Baik Variabel, sering jelek
dengan jaringan normal
Morfologi inti Sering normal Biasanya hiperkromatik, batas
ireguler, inti multipel dan
pleomorfik
Invasi Tidak Ya
Metastasis Tidak pernah Sering
Batas Teratur atau berkapsul Ireguler
Nekrosis Jarang Biasa
Ulserasi Jarang Biasa pada kulit atau
permukaan mukosa
Arah pertumbuhan Sering eksofitik Sering endofitik
pada kulit atau
permukaan mukosa
Cell cycle control and genetic instability
Oncogenes and proto-oncogenes
Tumor supressor genes
Microsatellite instability
Other pathways involved in cancer
Gene amplification
Chromosomal translocation
Epigenetic change
 Cell cycle control and genetic instability
Replikasi diatur oleh aktivitas enzim telomerase
yang mempertahankan panjang telomer
(TTAGGGn) pada ujung kromosom.

Telomeres are stained yellow above

Pada setiap pembelahan sel, aktifitas telomerase
berkurang  sebabkan pengurangan panjang
telomer secara progresif di sel anak.
Dengan berkurangnya telomer, fusi kromosom dan
abnormalitas lain dapat terjadi dan memicu
apoptosis pada sel normal atau mutasi pada sel
anak.
Pada sel kanker, enzim telomerase akan mencegah
pemendekan telomere dan panjang telomere
dipertahankan di atas ambang batas kritis 
menyebabkan sel dapat membelah atau
berproliferasi tanpa batas.
Harus terjadi akumulasi kelainan genetik.

Ini dimungkinkan karena mutasi pada satu

gen menyebabkan instabilitas genetik dan
memudahkan terjadinya mutasi gen yang lain.
Fase G1: fase persiapan sel untuk melakukan replikasi DNA,
terjadi pembentukan berbagai RNA dan protein yang
berperan dan diperlukan dalam proses replikasi.
Fase S: jumlah DNA keseluruhan bertambah dari diploid
(2n) hingga replikasi komplit (4n).
Fase G2: waktu antara akhir fase S sampai terjadinya mitosis
atau pembelahan, sel mempersiapkan diri untuk membelah
dan mempersiapkan 2 set kromosom.
Fase M: fase tersingkat dimana terjadi pemecahan DNA yang
telah berduplikasi secara komplit, menghasilkan 2 sel anak
dengan kromosom diploid (2n)
Fase G0: fase dimana sel dalam keadaan istirahat tidak aktif
melakukan proses proliferasi
Kontrol Siklus Sel

M- cyclin , bergabung
dengan Cdc-P pada fase
G2, diperlukan untuk
masuk fase M

G1-cyclin, bergabung
dengan Cdc-P pada fase
G1, diperlukan untuk
masuk ke fase S.
The G1S cell cycle checkpoint penting untuk
mengontrol proliferasi sel dan mencegah sel
dengan abnormalitas gen bereplikasi.

Beberapa faktor pertumbuhan mengikat reseptor

tirosin kinase (RTKs)  mengaktifkan jalur sinyal
yang memicu siklus sel.

Menghambat apoptosis mendorong sel dengan

kerusakan DNA lolos dari program kematian sel
di G1S dan menyebabkan mutasi pada sel anak
pada tumorigenesis atau progresi tumor.
Protein yang mengikat protein siklin spesifik untuk
membentuk kompleks aktif yang sebabkan
fosforilasi molekul target spesifik.
• CDK4 mengikat siklin D pada transisi G1S
sehingga aktif dan memfosforilasi protein Rb
• CDK2 mengikat siklin E di akhir G1 dan bersama
siklin A di fase S untuk memediasi transisi G2M
• CDK1 mengikat siklin B di G2M
• Normal: Rb terikat pada faktor transkripsi E2F
• Fosforilasi Rb sebabkan E2F lepas dan terikat
pada target transkripsi  hasilkan sintesis DNA
dan progresi siklus sel
• Keseimbangan aktivitas ini penting untuk
mempertahankan stabilitas genetik selama dan
setelah replikasi DNA
• Aktivasi p53 pada G1S sebabkan progresi siklus
sel terhambat melalui penghambatan langsung
CDK4. Bila ada kerusakan DNA, p53 aktifkan
jalur apoptosis.
• p16 penting sebagai penghambat CDK4
p16 diaktifkan melalui jalur sinyal TGF-β
mutasi p16 dapat sebabkan familial melanoma

• hilangnya fungsi dari 1/> jalur-jalur ini sebabkan

ketidakstabilan genetik tingkat tinggi dan
resisten terhadap apoptosis yang merupakan ciri
neoplasma ganas.
Adapted from Lewin B, Genes VII, 2000
Reference: 1. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70.
6 perubahan penting pada fisiologi sel yang
secara kolektif mengatur pertumbuhan ganas:

1.Ketidak-bergantungan pertumbuhan sel

kanker pada sinyal pertumbuhan eksogen.
Mutasi pada gen-gen ini mengakibatkan dapat
berlangsungnya stimulasi pertumbuhan tanpa
adanya rangsangan melalui regulator
upstream.
2. Sel kanker tidak sensitif terhadap sinyal
anti-pertumbuhan. Sinyal anti-
pertumbuhan dapat mencegah proliferasi
dengan 2 mekanisme berbeda, yaitu sel
dipaksa untuk keluar dari siklus sel dan
masuk dalam fase G0, atau sel diinduksi
untuk secara permanen meniadakan
kemampuan proliferasinya dengan cara
diinduksi masuk ke dalam fase pasca-
mitotik.
3. Kemampuan apoptosis yang menurun

4. Potensi proliferasi tidak terbatas (limitless)

5. Kemampuan angiogenesis yang terus

menerus

6. Kemampuan invasi dan metastasis.

Proto-onkogen: gen normal yang mengkode
protein yang berperan dalam mengatur
proliferasi, pertumbuhan dan diferensiasi sel.
Mutasi pada proto-onkogen menyebabkan
ketidakteraturan proliferasi sel.

Onkogen: proto-onkogen yang mengalami

modifikasi dan mengkode protein yang
menyebabkan peningkatan malignansi sel tumor
Jenis-jenis onkogen selular dapat dikelompokkan
menjadi 8 :
1. Faktor tumbuh, mis :HSTF/HST-1, INT-2
2. Protein Tirosine Kinase :
a. Receptor like tyrosine kinase, mis :
EGFR/ERBB, KIT, HER2/NEU
b. Non receptor tyrosine kinase, mis : ABL1,
FPS/FES
c. Membrane associated non receptor tyrosine
kinase, mis : SRC dan SRC related kinase
3. Protein Serine Kinase sitoplasmik, mis : BCR,
RAF/MIL, MOS
4. Protein G terikat membran, mis : HRAS, KRAS, NRAS
5. Protein Serine, Threonin-(and Tyrosine) Kinase,
mis : AKT1, AKT2
6. Regulator siklus sel, mis : Cyclin D1, CDC25A, CDC25B
7. Faktor transkripsi, mis : E2F1, ERBA, MYB, MYC, TAL1
8. Faktor Intracellular membran, mis : BCL2
1. Ekspresi berlebih faktor pertumbuhan
2. Mutasi reseptor faktor pertumbuhan
3. Ekspresi berlebih reseptor faktor pertumbuhan
4. Mutasi protein sinyal transduksi
5. Ekspresi berlebih faktor transkripsi
6. Ekspresi berlebih protein pengatur siklus sel
Gen yang dalam keadaan normal mencegah
pertumbuhan tumor
Gen Kromosom Tumor Tumor Lokasi kerja Mekanisme
herediter sporadik kerja
P53 17p31 Li-Fraumeni Kandung kemih, Nukleus Faktor transkripsi
family syndrome payudara, regulator
esofagus, hepar,
ovarium, paru,
sarkoma, otak,
limfoma, lekemia
Rb 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, Nukleus Regulator
payudara, transkripsi
esofagus, paru

BRCA1 17q21 Payudara, ovarium Testis, timus, Nukleus Faktor transkripsi

payudara, ovarium
BRCA2 13q12 Payudara Payudara, ovarium Nukleus Faktor transkripsi
Caretaker genes: mempertahankan integritas
genom dengan memperbaiki kerusakan DNA

Gatekeeper genes: menghambat proliferasi atau

mendorong sel-sel dengan kerusakan DNA untuk
apoptosis
Mikrosatelit: rangkaian DNA yang terdiri dari
bagian pengulangan nukleotida yang identik atau
sama tersebar di genom.
Ketidakstabilan mikrosatelit berhubungan dengan
banyak kanker sporadik dan familial, ada
hubungan dengan mutasi pada mismatch repair
genes.
Ketidaknormalan jalur perbaikan mutasi sebabkan
akumulasi mutasi di banyak gen berbeda.
Wnt signaling pathway
TGF-β signaling pathway
Von Hippel-Lindau (VHL) gene and angiogenesis
• mengatur β-catenin di inti dan sitoplasma
• β-catenin terikat pada protein membran integral E-
cadherin
• β-catenin bebas cepat diinaktifkan melalui aktifitas
protein APC. Degradasi ini mencegah β-catenin
translokasi ke inti (yang memicu ekspresi c-myc dan
siklin D1 untuk mendorong masuk siklus sel dan
progresi)
• pengikatan dengan ligan WNT melepaskan β-catenin
dari E-cadherin dan memfasilitasi translokasi β-catenin
ke dalam inti
• E-cadherin (calcium-dependent adherence proteins)
adalah komponen penting sambungan erat
(desmosom) antara sel dan hilangnya fungsi E-
cadherin pada tumor sebabkan penyatuan sel-sel
tumor buruk

• ketidaknormalan β-catenin dan E-cadherin dapat

sebabkan aktivasi jalur WNT dan meningkatkan
siklus sel
• TGF-β penting untuk menghambat masuk siklus sel
atau progresi dan dapat menghambat pertumbuhan
tumor
• sinyal TGF-β melalui reseptor membran diaktifkan
oleh fosforilasi protein SMAD2  aktifkan SMAD4
• SMAD4 aktifkan banyak inhibitor siklus sel di G1S
termasuk p16 dan p27
• SMAD2, SMAD4 dan reseptor TGF-β dapat
menginaktifkan sel-sel tumor
• protein VHL mengatur ekspresi HIF-1 yang sudah
teroksidasi dengan mentargetkannya ke proteosom
untuk penghancuran, dengan cara mengikat
ubiquitin pada residu lisin di protein HIF-1

• inaktivasi VHL sebabkan peningkatan konsentrasi

HIF-1 intraseluler
• penyakit von Hippel-Lindau (VHL): autosomal
dominant

• gen supresor tumor VHL terlibat dalam pengaturan

angiogenesis yang diinduksi oleh hipoksia 
mengontrol produksi sitokin angiogenik (VEGF dan
PDGF) dan EGFR (epidermal growth factor receptor)

• HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1): sensor metabolik

untuk kadar oksigen
• keadaan abnormal 1/> kopi gen pada sel yang tidak
membelah (beberapa gen secara normal mempunyai
>1 kopi per diploid genome, ct. α-globin

• biasanya menghasilkan peningkatan ekspresi gen

yang teramplifikasi

• amplifikasi proto-onkogen merupakan mekanisme

penting pada proses progresi beberapa tipe tumor.
• dapat terjadi in situ: homogeneously staining
region (HSR) pada kromoson normal atau double
minute chromosomes (kromosom ekstra bagian
DNA yang terdiri dari beberapa kopi gen yang
teramplifikasi)

• amplifikasi gen lebih mudah terjadi pada sel-sel

tumor yang sudah membawa ketidakstabilan
genetik melalui perubahan di jalur cell cycle
checkpoint; dapat juga terjadi sebagai artefak
ketika sel-sel tumor di kultur in vitro
Cytogenetic changes:
Double minutes chromosome
Homogenously staining region
Frequently occur in drug resistance gene 10-5 – 10-3 (normal
<10-9)
DHFR
MDR
Amplification in:
Oncogen
Regulator of DNA replication
Regulator of cell cycle progression
Will followed by over expression and ultimately malignant
transformation
• Petanda diagnostik yang berguna.
• Dapat menghasilkan fusi 2 gen yang berbeda 
novel chimeric protein (fusion protein), tidak ada
pada sel manusia normal. Chimeric proteins
mempunyai fungsi baru dan abnormal  sebagai
faktor transkripsi
• Sering pada neoplasma hematopoeitik, beberapa
neoplasma pada anak dan sarkoma.
Translokasi proto-onkogen bcl2 ke
Ig heavy chain gene locus pada
follicular non-Hodgkin’s
lymphoma (NHL)  sebabkan
ekspresi berlebih protein BCL
yang menghambat apoptosis sel-
sel tumor
 BM; CML (predominantly immature
granulocytes).
kromosom Philadelphia
 Acute promyelocytic leukemia with
t(15;17)/PML-RARα: bone marrow aspirate
stained with the anti-PML (PG-M3)
monoclonal antibody. Leukemia
promyelocytes show clear “microgranular”
positivity for PML protein (double arrow)
characterized by very numerous nuclear dots
that are difficult to count. In contrast, normal
residual hematopoietic cell display a speckled
PML positivity (single arrow) characterized
by a few nuclear dots that can easy to count.
Immunoalkaline phosphatase tehnique

Cytogenetic analysis reveals chromosome

translocation t(15;17). Fluorescence in situ
hybridisation (FISH) of abnormal promyelocytic
cells with a translocation of chromosome 15 and 17
(nucleus in blue, PML gene in red, RAR? in green
and arrow shows fused signals at translocation 15
and 17).

Promyelocytic leukemia
Retinoic acid receptor
Perubahan status fenotip yang tidak didasarkan pada
perubahan genotip, ada perubahan ekspresi gen yang
tidak disebabkan oleh perubahan sekuen DNA.

Bersifat reversibel tetapi tetap stabil selama

pembelahan sel sehingga perubahan epigenetik ini
diwariskan kepada sel anak saat pembelahan sel.
Salah satu contoh perubahan epigenetik adalah
metilasi DNA: penambahan kovalen gugusan metil
pada basa sitosin dalam DNA. Metilasi DNA
abnormal: hipermetilasi (menyebabkan gene
silencing melalui hipermetilasi daerah promoter
pada gen supresor tumor) dan hipometilasi
(menyebabkan delesi/translokasi dan juga
rearrangement kromosom).

Merupakan mekanisme yang biasa terjadi di mana

mismatch repair genes diam pada sporadic MSI
tumors.
Effects of DNA methylation and
chromatin structure on gene
transcription in normal and tumor
cells
Ovals with black asterisks, nucleosomes
with histones having deacetylation of key
histone amino acids such as lysine 9 of
histone H3 and methylation of this same
residue (both marks of inactive
transcription); ovals with light asterisks,
nucleosomes with acetylation of lysine 9
of histone H3 and methylation of lysine 4
of H3 (both marks of active
transcription); white circles, CpG sites;
black circles, hypermethylated sites;
arrow with X, transcriptional repression;
curved arrows, transcriptional activity.
CA, transcriptional coactivators; CR,
transcriptional corepressor; DNMTs,
DNA methyltransferases; HAT, histone
acetyltransferase; HDAC, histone
deacetylase; MBPs, methylcytosine-
binding proteins; TF, primary
transcription factors. Massachusetts
Medical Society.
 genetik epigenetik

fungsi onkogen level onkogen

fungsi penekan tumor level penekan tumor

onkogenesis

tumor
 Perubahan Genetik Suseptibilitas Genetik
Faktor Lingkungan

Faktor Diet Kelainan Ekspresi Gen

Perubahan Epigenik

Kanker
Proses di mana sel normal berubah menjadi sel tumor.
Radiasi
Kimia
Virus
Inflamasi
Genetik
Pengaruh gen dan lingkungan terhadap
perkembangan kanker
Karsinogen dapat diidentifikasi melalui:
• studi epidemiologi
• perkiraan resiko pekerjaan
• paparan langsung
• efek karsinogenik di laboratorium binatang
• efek transformasi pada kultur sel
• percobaan mutagenik pada bakteri
Perubahan genetik dan epigenetik yang terjadi selama
proses karsinogenesis cenderung ke 7 target jalur
seluler :
•proliferasi,
•reseptor tirosin kinase,
•WNT,
•perbaikan mutasi,
•apoptosis,
•TGFB
•angiogenesis
Inisiasi: proses yang reversibel, biasanya
berlangsung cepat dan karsinogen mengakibatkan
lesi DNA permanen

Promosi: proses di mana sel-sel yang mengalami

inisiasi berubah menjadi sel-sel preneoplastik,
biasanya berlangsung lama (periode laten),
umumnya ireversibel, sebelum terbentuk sel
pertama yang tumbuh secara automon menjadi sel
preneoplastik

Progresi: terjadi evolusi sel preneoplastik menjadi

sel neoplastik
 Perubahan genetik dan epigenetik akibat zat perusak DNA berakibat karsinogenesis

Lingkungan: agen perusak DNA:

Sel normal
Kimia, Radiasi, Virus
DNA repair berhasil
Kerusakan DNA

kegagalan DNA repair mutasi diwariskan pd

gen DNA repair,
mutasi gen dalam sel pertumbuhan dan
somatik apoptosis

aktivasi growth inaktivasi gen

promoting oncogenes supressor tumor

ekspresi produk gen yg

perubahan
amplifikasi gen rusak, kehilangan produk
epigenetik
gen regulator

ekspansi klonal

tambahan mutasi (progresi)

heterogenitas tumor

neoplasia malignan
• menimbulkan radikal bebas yang dapat
menghancurkan DNA dan sebabkan perubahan
genetik yang herediter
• high levels of ionizing radiation sebabkan double-
strand DNA breaks
• radiasi UV dari matahari sebabkan dimerisasi residu
timidin di DNA  mutasi. Melanin dapat menyerap
radiasi UV untuk melindungi DNA
 DNA
Radiasi

Kerusakan DNA

Antitumor
p53 Apoptosis
Instabilitas genetik Immunity

p21 cdk inhibitor

Mutasi / Aktivasi
onkogen
G1 S

G1 arrest
M G2

DNA Repair
• karsinogen kimia ada pada lingkungan berupa
produk alam atau sintetis.
• dosis dan seringnya pajanan sangat berpengaruh
• beberapa karsinogen masuk ke tubuh dalam bentuk
inaktif dan perlu diaktifkan oleh enzim sitokrom P-
450 di hati
Lingkungan Karsinogen detoksikasi

metabolisme Ekskresi
Electrophylic detoksikasi
intermediates

Inisiasi
Mengikat DNA, DNA repair Sel
RNA, Protein Normal
Replikasi DNA
Apoptosis
Lesi DNA permanen
Initiated cell
? ?

Promosi
& Sel preneoplastik
Progresi

Kanker
Zat kimia Tumor
Polycyclic aromatic hydrocarbons Kanker paru
(ct. 3,4-benzpyrene) Kanker kulit
Aromatic amines Kanker kandung kemih
(ct. beta-naphthylamine)
Nitrosamines Kanker usus
Azo dyes Kanker kandung kemih dan hati
(ct. 2-acetylaminofluorene)
Alkylating agents Lekemia
(ct. cyclophosphamide)
Kimia organik lain Angiosarkoma hati
(ct. vinyl chloride)
Arsenic and arsenic compounds Kanker paru, kulit, hemangiosarcoma
Asbestos Kanker paru, mesothelioma;
gastrointestinal tract
Cadmiun and cadmiun compounds Kanker prostat
• Hepatitis B dan C ≈ karsinoma hepatoseluler

• Limfotrofik: Human T-cell lymphotrophic virus type

1-HTLV-1; retrovirus ≈ lekemia sel T/limfoma dan virus
Epstein-Barr ≈ limfoma Burkitt’s dan karsinoma
nasofarink

• Human Papillomavirus
• E6 berikatan
dengan protein
p53 sebabkan
hilangnya fungsi
normal p53
• E7 langsung
berikatan dengan
protein Rb
• lepasnya E2F
dari Rb sebabkan
sintesis DNA
dimulai
• ekspresi E6 dan E7 sebabkan peningkatan proliferasi
sel dan ketidakstabilan genetik  sebabkan
perubahan morfologi displasia  kanker invasif
• HPV 16,18 sebabkan karsinoma serviks
• HPV sebabkan karsinoma larink dan kavum oral
• sebabkan terbentuknya radikal bebas  kerusakan
DNA  mutasi
• inflamasi  kematian sel  pembelahan dan
proliferasi sel meningkat
• inflamasi  sitokin dan faktor pertumbuhan 
perumbuhan sel-sel abnormal
• Helicobacter pylori ≈ limfoma gaster
• Alfatoxin B1 dari Aspergillus flavus ≈ karsinoma
hepar
• Schistosoma haematobium ≈ karsinoma kandung
kemih
• Clonorchis sinensis dan Opisthorchis viverrini ≈
adenokarsinoma kandung empedu
(cholangiocarcinoma)
• estrogen eksogen ≈ payudara, endometrium
• makanan mengandung prokarsinogen atau
karsinogen
• makanan tidak mengandung faktor protektif
• waktu transit di usus sebabkan pajanan faktor
karsinogen terhadap mukosa usus
• gen p53  Li-Fraumeni
• gen retionoblastoma  familial retinoblastoma
• gen BRCA 1 dan BRCA 2  kanker payudara dan
ovarium
• gen supresor tumor NF-1  neurofibroma (sebagian
kecil menjadi sarkoma)
• gen supresor tumor APC (adenomatous polyposis coli)
 Contoh perubahan genetik dan
epigenetik pada karsinogenesis
Perubahan Gen terkena Akibat Jenis kanker
Translokasi bcr dan abl Fusion protein CML dan ALL
Homozygote NF1 Deregulated p21 Neurofibrosarkoma
deletion
Frameshift APC Disfungsi TSG Kolorektal
mutation
Amplifikasi gen EGFR Aktivasi autokrin Banyak
Substitusi single P53 Kontrol checkpoint Banyak
base hilang
Polimorf H-ras Predisposisi kanker Banyak
minisatelite
Simple repeat, hMSH2 dan Instabilitas genetik Kanker kolon,
polymorph, hMLH1 SCLL
hypermutability
Neoplasma ganas dari sel epitel (ektoderm dan
endoderm) melalui proses multistep.
Neoplasma ganas dari sel mesenkim (mesoderm).
Berkembang dari jaringan lunak dalam
Invasif lokal.
Morfologi: terdiri dari sel spindle.
Pertumbuhan lokal sarkoma menyebabkan
kematian bila mengenai struktur vital.
Metastasis umumnya hematogen, jarang limfogen.
 Gambaran Karsinoma Sarkoma

Asal sel Epitel Jaringan penunjang

Sifat Ganas Ganas

Frekuensi Biasa Relatif jarang

Metastatis Limfe Darah

Fase in situ Ya Tidak

Usia Biasa > 50 tahun Biasa < 50 tahun

 Contoh tatanama tumor
tipe jinak ganas
Epitel
Sel skuamosa Papiloma sel skuamosa Karsinoma sel skuamosa
Transisional Papiloma sel transisional Karsinoma sel transisional
Sel basal Papiloma sel basal Karsinoma sel basal
Glandular Adenoma Adenokarsinoma
Mesenkim
Otot polos Leiomioma Leiomiosarkoma
Otot lurik Rhabdomioma Rhabdomiosarkoma
Jaringan lemak Lipoma Liposarkoma
Pembuluh darah Angioma Angiosarkoma
Tulang Osteoma Osteosarkoma
Tulang rawan Chondroma Chondrosarcoma
Mesotel Mesotelioma jinak Mesotelioma ganas
Sinovia Sinovioma Sarkoma sinovia
Beberapa tumor sesuai penemu:
• burkitt’s lymphoma: limfoma sel B ≈ virus Epstein-
Barr
• ewing’s sarcoma: tumor ganas tulang
• hodgkin’s lymphoma: limfoma ganas khas dengan
adanya sel Reed-Sternberg
• kaposi’s sarcoma: tumor ganas dari endotel
pembuluh darah berhubungan dengan AIDS dan
infeksi virus herpes-8
Papiloma: tumor jinak epitel non-granular atau non-
secretory

Adenoma: tumor jinak epitel glandular atau sekretori

Karsinoma: tumor ganas epitel

Adenokarsinoma: tumor ganas epitel glandular

• tumor yang terdiri dari 3 lapisan sel induk:
ektoderm, mesoderm dan endoderm
• biasa terjadi di gonad
• teratoma ovarium hampir selalu jinak dan kistik
• teratoma testis hampir selalu ganas dan relatif solid
Berasal dari neural crest cells (=the fourth germ
cell layer), dari sel-sel yang mensekresi hormon
peptida yang disebut juga sel-sel APUD (amine
content and/or precursor uptake and
decarboxylation = apudomas)
Derajat rendah (carcinoid tumors) hingga tinggi
(malignant small-cell undifferentiated carcinomas)
dimana seringkali penyebaran sudah terjadi saat
diagnosa pertama ditegakkan.
Tumor neuroendokrin yang menghasilkan
hormon peptida spesifik memakai nama “oma”,
ct. insulinoma = tumor sel-sel β dari pulau
Langerhans.
Tumor neuroendokrin saluran pencernaan dan
pernafasan yang tidak menghasilkan hormon
peptida disebut carcinoid tumours

Specific neuroendocrine markers: chromogranin

A, synaptophysin.
 signet-ring carcinoma cells and PAS negative
neuroendocrine tumor

Formalin-fixed, paraffin-embedded neuroendocrine

tumor stained with Synaptophysin
Melanoma:
Gambaran fenotip dan morfologi intermediat
antara karsinoma dan sarkoma (morfologi: sel
spindel dan epiteloid)
Banyak melanoma yang tetap mempertahankan
gambaran melanosit normal
Tumor otak:
Dari neuroektoderm, jarang metastasis.
Banyak tumor neuroektodermal berasal dari sel-sel
glia pada susunan saraf pusat dan bersifat fatal bila
tumor berderajat keganasan tinggi.
Jaringan embrionik primitif
Banyak yang disebut dengan blastoma:
neuroblastoma, nephroblastoma; inti primitif
dengan kromatin halus, ratio inti sitoplasma tinggi.
Primitive cell junction cenderung berkembang
menjadi tubul primitif yang berbeda (rosettes)
Banyak yang disebabkan oleh translokasi kromosom
spesifik  fusi protein baru
 funduskopi

• banyak kasus yang herediter (autosomal dominant)

• defek pada gen Rb, tidak aktif pada 1 alel normal
• protein Rb merupakan pusat kontrol siklus sel di G1S
checkpoint  abnormalitas dari protein ini sebabkan sel
yang abnormal berproliferasi dan tumor berkembang
• gen penghambat tumor

A. Left leukocoria in a 2 year-old child.

B. A typical macular endophytic retinoblastoma with another
small tumor nasal to the optic disc.
C. A Flexner-Wintersteiner rosette with a clear lumen at the
centre of the figure.
D. Fleurettes within a well-differentiated retinoblastoma.
Knudson hypothesis
Sel hematopoitik normal mengekspresikan
reseptor permukaan sel, mempunyai sitoskeleton
yang memungkinkan melakukan diapedesis dan
pindah dari endotelial ke dalam jaringan (tidak
disebut sebagai metastasis).
Cenderung berkembang dari sel induk atau sel
progenitor yang mempunyai kapasitas replikasi.
Berhubungan dengan displasi berat tanpa invasi
melalui membran basal.
Displasia
Perubahan displasia menjadi karsinoma jelas pada
kanker serviks dan dapat diperiksa dengan pap smear.
Neoplastic polyps
Polip: pertumbuhan eksofitik dari kulit atau
membran mukos, lesi heterogen: sebagian
neoplasma murni, sebagian proses inflamasi.
Polip adenoma dari kolon:
• lesi neoplasia  adenokarsinoma invasif.
• mutasi dari gen APC
• terdiri dari komponen stroma jinak dan epitel
neoplastik
• dapat tumbuh di vili (papillary) atau tubuler
(sama dengan kripta kolon normal)
 Lesi premaligna dan kondisi premaligna
Lesi/kondisi Resiko kanker

Lesi premaligna

Polip adenomatosa kolon Adenokarsinoma kolon

Displasia epitel serviks Karsinoma serviks

Hiperplasia epitel kelenjar payudara Karsinoma payudara

Kondisi premaligna

Sirosis hepatis Karsinoma hepatoseluler

Xeroderma pigmentosum Kanker kulit

Kolitis ulserativa Adenokarsinoma kolon

Karsinoma kandung empedu
• matrix metalloproteinases: enzim yang disekresi
oleh sel tumor, memungkinkan sel tumor untuk
menghancurkan jaringan pengikat di sekitarnya
• integrin dan molekul adhesi lain (laminin dan
fibronektin) untuk berinteraksi dengan komponen
matriks ekstraseluler
• bila berhasil menembus membran basal 
pembuluh darah baru
Faktor- faktor yang mempengaruhi invasi
tumor:
• motilitas seluler abnormal atau meningkat
• sekresi enzim proteolitik
• menurunnya adhesi seluler
• limfatik, vaskuler dan transcoelomic
• tumor dapat menginvasi perineural (khas untuk
adenokarsinoma prostat dan karsinoma kistik
adenoid dari kelenjar saliva)
The metastatic cascade:
• lepasnya sel-sel tumor dari sekitarnya
• invasi ke jaringan pengikat di sekitarnya untuk
mencapai saluran darah atau limfe
• intravasasi ke dalam lumen pembuluh
• menghindar dari mekanisme pertahanan tubuh
• menempel pada endotel di lokasi yang jauh
• ekstravasasi sel-sel dari lumen pembuluh ke dalam
jaringan sekitarnya
5 tahapan metastasis:
1.Invasi dan migrasi
2.Intravasasi
3.Sirkulasi
4.Ekstravasasi
5.Kolonisasi, proliferasi dan angiogenesis

Gen yang dihubungkan dengan metastasis: nm23

• Metastasis hematogen ke tulang terjadi pada
karsinoma paru, payudara, ginjal, tiroid dan prostat
• Metastasis hematogen bisa ke paru, liver dan otak

• Transcoelomic metastasis ke rongga peritoneal,

pleura dan pericardial sebabkan efusi cairan ke dalam
rongga, cairan kaya protein, mengandung sel-sel
tumor dan mungkin fibrin
Beberapa tumor memberi sindroma khas yang
tidak berhubungan dengan efek massa tumor,
hilangnya parenkim normal atau penyebaran.
Beberapa menghasilkan hormon ektopik atau
peptida baru yang mempunyai aktifitas hormonal.
Karsinoma paru sel kecil tidak berdifferensiasi
hasilkan peptida menyerupai hormon paratiroid 
aktifkan osteoklast  induksi resorpsi tulang 
hiperkalsemia
Sel-sel tumor
menghasilkan TNF-α,
interferon γ atau IL-6
yang mempunyai efek
langsung ke sistem
saraf dan otot. Sitokin
tersebut menghambat
sintesis protein
kontraktil otot dan
meningkatkan
penghancurannya 
sebabkan otot mengecil
• stadium tumor secara klinis dan patologi penting
sebagai faktor prognostik
• T besarnya tumor; N keterlibatan kelenjar getah
bening; M ada tidaknya penyebaran sistemik
• stadium menurut patologi merupakan standard emas
untuk tumor solid
Stadium klinis
Stadium 0 Tis N0 M0 T0 : Tidak ada massa tumor.
Stadium I T1* N0 M0 T1 : Diameter < 2 cm
Stadium IIA T0 N1 M0 T2 : Diameter >2 cm - <5 cm
T1* N1 M0 T3 : Diameter >5 cm
T2 N0 M0
Stadium IIB T2 N1 M0 T4 : +penyebaran ke dinding dada atau
T3 N0 M0 kulit
Stadium IIIA T0 N2 M0
T1* N2 M0 N0 : Tidak ada penyebaran ke kgb
T2 N2 M0 N1 : Penyebaran 1-3 kgb dan/atau
T3 N1 M0 dengan tehnik SNLD ke kgb
T3 N2 M0
Stadium IIIB T4 N0 M0 mammary interna.
T4 N1 M0 N2 : Penyebaran 4-9 kgb atau kgb m.i
T4 N2 M0 N3 : Penyebaran >10 kgb atau kgb m.i
Stadium IIIC Any T N3 M0
Stadium IV Any T Any N M1.
*T1 termasuk T1mic
American Joint Committee on Cancer
 Normal

Hyperplasia

Dysplasia

Adenoma

Carcinoma

Metastasis

Figure 2.16b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Berguna untuk: deteksi dini tumor, menilai
pertumbuhan atau penyebaran tumor, dan
mengidentifikasi kekambuhan tumor.
Berhubungan dengan protein atau bagian
peptida yang dihasilkan oleh sel-sel tumor.
Di darah atau cairan tubuh lain (urin).
Ct: prostate-specific antigen (PSA)
α-fetoprotein (AFP)
carcinoembryonic antigen (CEA)
Tumor Marker
Myeloma Monoclonal Ig
Bence Jones protein
Hepatocellular carcinoma Alpha-fetoprotein (AFP)
Gastrointestinal Carcinoembryonic antigen
adenocarcinomas (CEA)
Neuroendocrine tumours Peptide hormone (ct.
insulin, gastrin)
Phaeochromocytoma Vanillyl mandelic acid
(VMA)
Carcinoid 5-Hydroxyindole-acetic acid
(5-HIAA)
Choriocarcinoma Human chorionic
gonadotrophin (hCG)
Malignant teratoma AFP
hCG
Comment
Darah
Ig light chain di urin
Testicular teratoma
False + keadaan non
neoplastik
Produksi hormon >>>
timbulkan efek klinik
Metabolit katekolamin di
urin
Metabolit 5-
hidroksitriptamin (5-HT)
di urin
Darah atau urin
Darah
Darah atau urin
Immunohistochemical markers
• formalin-fixed, paraffin-embedded tissue
• deteksi antigen spesifik
• tehnik imunoperoksidase indirek
• informasi penting untuk pengobatan

o
Serum biomarkers
• produk sel tumor
• ekspresi ektopik protein normal oleh sel tumor
• reaktivasi ekspresi protein yang normal hanya aja
saat periode embriogenesis atau fetal (AFP oleh
hepatosit maligna pada karsinoma hepatoseluler)
• indeks kasar untuk besarnya tumor
• tehnik enzyme-linked immunoadsorption assay
(ELISA)
• untuk skrining individu berisiko tinggi dan
memonitor kekambuhan penyakit
• spesifisitas tinggi (false-positive rendah)
• sensitivitas tinggi (false-negative rendah)
• PSA hanya diekspresikan oleh sel epitel prostat.
Bila tinggi  biopsi prostat
• hCG (human chorionic gonadotropin) 
beberapa tumor testikuler
• CA125  karsinoma ovarium dan proses
inflamasi pada rongga peritonium
• banyak digunakan pada keganasan hematopoeitik
untuk melihat klonalitas dan translokasi
kromosom/amplifikasi gen spesifik
• PCR dan DNA microarrays
• artinya adanya sisa tumor pada pasien yang telah
diobati
• diharapkan sisa tumor yang ada, tidak dapat
dideteksi dengan pemeriksaan klinis, radiologi dan
patologi
• tipe tumor
• derajat diferensiasi
• stadium tumor
• adanya perubahan genetik molekuler spesifik
(mutasi gen p53 pada NHL ≈ survival pendek)
• berhubungan dengan respon pengobatan
• ct: ekspresi berlebih HER-2 pada kanker
payudara ≈ pengobatan target antibodi
monoklonal terhadap reseptor protein
tersebut
Karsinoma Payudara Invasif
Faktor prognostik/prediktif klasik Petanda Molekuler dan
1. Ukuran Tumor Ekspresi Gen
2. Status Kelenjar Getah Bening Reseptor Hormon Steroid
3. Jenis Histologi (ER/PR)
4. Derajat Keganasan Histologi Onkogen ERBB2/HER2
5. Proliferasi Sel Tumor Mutasi TP53
6. Invasi Pembuluh Darah dan Loss of heterozygosity (LOH).
Limpatik Amplifikasi DNA
7. Nekrosis Tumor EGFR,TGFa, Bcl2.
8. Perluasan Karsinoma InSitu Topoisomerasi-IIalfa
9. Stroma Tumor
10. Kombinasi Faktor-Faktor
BRCA1 & BRCA2
Prognostik berdasarkan Morfologi
11. Invasi Perineural
 • imunitas seluler dan humoral
• imunitas innate (sel NK) dan limfosit sel T
Hypothesis

The innate immune

system first recognises
tumour cells and
produces IFN-

Inflammatory cascade
causes limited
tumour cell death and
dendritic cells then
transport tumour
products to the
draining lymph node

(Dunn et al., Nature

Immunol Nov. 2002)
The natural immune system
controls tumour while
specific T cells develop
in the lymph nodes

Specific T cells (mostly CD8)

infiltrate the tumour and
destroy cells expressing
appropriate tumour antigens
1) Melindungi individu dari perkembangan tumor
yang diinduksi virus dengan mengeliminasi atau
menekan virus bersangkutan
2) Mengeliminasi patogen dan meredakan inflamasi
secepatnya sehingga dapat mencegah tumor
3) Sistem imun dapat mengidentifikasi secara spesifik
dan mengeliminasi sel tumor berdasarkan ekspresi
antigen atau molekul spesifik tumor yang
terbentuk akibat perubahan sel yang menjadi
ganas
= sistem imun mempunyai peran mencegah dan
membatasi pertumbuhan tumor
1. Underwood JCE, Cross SS. General and Systemic
Pathology. 5th ed. Churchill Livingstone Elsevier; 2009:
434-67
2. King TC. Elsevier’s Integrated Pathology.
Philadelphia: Mosby Elsevier; 2007: 247-61
3. Weinberg RA. The biology of cancer. New York: Garland
Science, Taylor & Francis Group, LLC; 2007.
4. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Hariington L. The Basic
Science of Oncology. 4thed. The McGraw-Hill
Companies, Inc; 2005.
5. Kresno SB. Ilmu dasar onkologi. Ed 2. FKUI; 2011