Referat

Peran Vitamin D pada Asma

Zaki Akbar
Divisi Alergi Imunologi

Pembimbing
dr. Gartika Sapartini, Sp.A(K), MKes
PENDAHULUAN

Asma merupakan permasalahan global

Penyakit kronis yang paling sering terjadi pada anak

Akut : peningkatan eosinophil, degenerasi

sel mast, dan peningkatan IgE

Kronis : airway remodeling

Boulet LP, et al. Eur Respir J. 2012
Holt PG, et al. The Journal of allergy and clinical immunology. 2010
Shifren A, et al. Journal of allergy. 2012
PENDAHULUAN

Vitamin D berperan penting sebagai faktor

protektif terhadap penyakit alergi

Penelitian menunjukan kadar vitamin D

yang rendah pada anak dengan asma.

Vitamin D banyak dikaitkan dengan asma

karena adanya efek imunomodulator

Shifren A, et al. Journal of allergy. 2012

Nurmatov U, et al. The Journal of allergy and clinical immunology. 2011
Tolppanen AM, et al. Epidemiology. 2013
ASMA

Penyakit respiratori kronis yang ditandai dengan inflamasi dan

hiperresponsif saluran napas yang menyebakan gejala seperti
sesak napas, wheezing, rasa berat di dada, dan batuk terutama
pada malam atau dini hari
-Global Initiative for Asthma (GINA)

Boulet LP, et al. Eur Respir J. 2012

VITAMIN D

Calcidiol
(25-hydroxyvitamin D [25OHD]) Cholecalciferol
bentuk vitamin D yang tersimpan (vitamin D3)
sumber dari hewani

Bentuk
utama
vitamin D
Ergocalciferol
Calcitriol (vitamin D2)
(1,25-dihydroxyvitamin D sumber dari nabati
atau 1,25[OH]2D)
bentuk aktif dari vitamin D

Misra M, et al. Pediatrics. 2008

VITAMIN D

Infant (aterm) – 400 IU (10 mcg) /hari.

Bayi dengan ASI ekslusif membutuhkan
suplementasi vitamin D untuk
mencapai target tersebut, termasuk
Target pada beberapa bayi yang diberikan
susu formula.
Asupan
Vitamin D

Anak usia 1 hingga 18 tahun –

600 IU (15 mcg) /hari.

AAP. Pediatrics. 2012

VITAMIN D
Diagnosis
Rekomendasi standar untuk menentukan kadar vitamin D pada anak dan
remaja yang sehat, berdasarkan kadar 25(OH)D :

Sufisiensi Insufisiensi Defisiensi

20 - 100 ng/mL 12 - 20 ng/mL <12 ng/mL
(50 - 250 nmol/L) (30 - 50 nmol/L) (<30 nmol/L)

Misra M, et al. Pediatrics. 2008

Munns CF, et al. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2016
PATOGENESIS

Faktor Genetik

Faktor genetik dan lingkungan berpengaruh pada patogenesis asma

Beberapa polimorfisme telah diidentifikasi pada pathway vitamin D, seperti

VDR, vitD 25 hydroxylase (CYP2R1 and CYP27A1), 1 alpha hydroxylase
(CYP27B1), 24 hydroxylase (CYP 24A1) and VDBP (GC)

Sebagian besar penelitian memfokuskan pada single nucleotide polymorphisms

(SNP) gen VDR

Batmaz SB, et al. Int J Hum Genet. 2017

Bosse Y, et al. Respiratory research. 2009
PATOGENESIS

Faktor Genetik

Penelitian pada anak yang menilai efek vitamin D gen polimorvisme (VDR, CYP2R1,
CYP27A1, CYP27B1, CYP24A1 and GC) pada terjadinya asma, skor kontrol asma, dan
kadar vitamin D.

Hasil :
• Anak dengan F allel pada VDR1 berisiko 2.97 kali terjadinya asma
• Terdapat hubungan antara kadar vitamin D dengan derajat kontrol asma terutama
pada VDR Ff genotype

Penelitian oleh Hou di China tahun 2017 pada 70 anak dengan asma menunjukan
terdapat hubungan antara gen polimorvisme VDR dengan menurunnya fungsi paru anak
dengan asma (P<0.05).

Batmaz SB, et al. Int J Hum Genet. 2017

Hou C, et al. Experimental and therapeutic medicine. 2018
PATOGENESIS

Gambar 1. Sel imun bawaan dan mediatornya yang diperantarai oleh Th2
Sumber : Barrett NA, et al
PATOGENESIS
Aero-alergen pemicu asma

histamin,
leukotriene
and other
mediator

Gambar 2. Mekanisme reaksi imunologis diperantarai sel Th2 pada asma dan peran vitamin D
Sumber : Pfeffer, et al
PATOGENESIS
Kerusakan Epitel dan Pelepasan Sitokin Alarmin

eosinophil
cationic
protein and
other
mediator

Gambar 3. Mekanisme kerusakan epitel dan peran vitamin D

Sumber : Pfeffer, et al
PATOGENESIS
Asma Resisten Steroid dan IL-17

Stimulation e.g. bacteria, pollution

neutrophil
elastase
and other
mediator

Gambar 4. Mekanisme imunologis pada asma resisten steroid dan peran vitamin D
Sumber : Pfeffer, et al
PATOGENESIS

Gambar 5. Inflamasi saluran napas, konstriksi otot polos, dan remodeling saluran napas
Sumber : Barrett NA, et al
PATOGENESIS
Remodeling saluran napas

Efek akhir dari respon imun pada asma adalah penyempitan

saluran napas

Pada fase akut : konstriksi otot polos dan sekresi mukus

Jangka panjang : remodelling dan fibrosis saluran napas

Vitamin D mempunyai peran menghambat proliferasi otot polos

saluran napas
Damera G, et al. British journal of pharmacology. 2009
Gupta A, et al. American journal of respiratory and critical care medicine. 2011
HUBUNGAN VITAMIN D DENGAN ASMA

Hubungan antara asma dan vitamin D belum diketahui

dengan jelas

Beberapa penelitian crossectional menyebutkan

terdapat hubungan antara asma dan vitamin D

Penelitian uji klinis : suplementasi vitamin D berperan

sebagai faktor protektif pada pasien asma

Baeke F, et al. Current opinion in pharmacology. 2010

Urashima M, et al. The American journal of clinical nutrition. 2010
Majak P, et al. Journal of allergy and clinical immunology. 2011
Yadav M, et al. Indian journal of pediatrics. 2014
HUBUNGAN VITAMIN D APADA ASMA

Penelitian Crossectional pada 75 anak asma di Italia :

prevalensi defisiensi vitamin D sebesar 53.3%
• Chinellato I, et al. The Journal of pediatrics. 2011

Penelitian cohort : kadar 25(OH)D serum yang rendah saat usia

6 tahun, dapat menjadi faktor prediktor gejala asma (asma
yang tidak terkontrol dan fungsi paru) pada usia 14 tahun
• Freishtat RJ, et al. The Journal of pediatrics. 2010
HUBUNGAN VITAMIN D DENGAN ASMA

Kadar vitamin D maternal juga dikaitkan

dengan risiko terjadinya asma pada anak.

Defisiensi vitamin D pada ibu hamil

berhubungan dengan kejadian asma pada
anak laki-laki saat usia 6 tahun

Baeke F, et al. Indian journal of pediatrics. 2014

HUBUNGAN VITAMIN D DENGAN ASMA

Tantangan utama yang dihadapi terkait asma adalah eksaserbasi

asma dan resistensi terhadap terapi yang biasa digunakan

Penelitian selanjutnya ditujukan untuk menilai peran vitamin D

pada aspek tersebut

Urashima M, et al. The American journal of clinical nutrition. 2010

Majak P, et al. Journal of allergy and clinical immunology. 2011
Yadav M, et al. Indian journal of pediatrics. 2014
Hollams EM, et al. Eur Respir J. 2011
VITAMIN D SEBAGAI TERAPI PADA ASMA

Vitamin D tidak hanya berperan pada

pencegahan asma, namun juga mencegah
eksaserbasi asma

Penelitian crossectional pada 616 anak asma

(usia 6 - 14 tahun) di Costa Rica : prevalensi
defisiensi/insufisiensi vitamin D sebesar 28%

Peningkatan kadar vitamin D berhubungan

dengan penurunan frekuensi eksaserbasi
asma dan angka kunjungan ke IGD

Brehm JM, et al. American journal of respiratory and critical care medicine. 2009
VITAMIN D SEBAGAI TERAPI PADA ASMA

Penelitian pada 1024 anak dengan asma ringan-sedang di Amerika

Utara. Hasil : semakin rendah kadar vitamin D (<30ng/mL)
meningkatkan risiko eksaserbasi asma 1.5 kali.(OR: 1.5; 95% CI: 1.1-
1.9)
• Brehm JM, et al. The Journal of allergy and clinical immunology. 2010

Penelitian crossectional pada 560 anak dengan asma (usia 6 -14

tahun di Puerto Rico : anak dengan insufisiensi vitamin D mempunyai
risiko 2.6 kali lebih besar terjadinya eksaserbasi asma

• Brehm JM, et al. American journal of respiratory and critical care medicine. 2012
VITAMIN D SEBAGAI TERAPI PADA ASMA

Penelitian RCT selama 6 bulan : anak yang diberi

suplementasi vitamin D 500IU/hari mempunyai
risiko lebih kecil terjadi eksaserbasi asma yang
dipicu oleh infeksi saluran napas akut

Penelitian RCT lainnya yang dilakukan oleh

Urashima dkk pada 217 anak sekolah yang diberi
suplementasi vitamin D juga menunjukan hasil
serupa

Majak P, et al. Journal of allergy and clinical immunology. 2011

Urashima M, et al. The American journal of clinical nutrition. 2010
VITAMIN D SEBAGAI TERAPI PADA ASMA

Penelitian tahun 2016 : 89 anak asma,

dibagi 2 kelompok

54 anak diberi suplementasi vitamin D

dan 35 anak diberi placebo

Asma terkontrol secara signifikan pada

kelompok yang mendapatkan
suplementasi vitamin D setelah 2 bulan

Tachimoto H, et al. Allergy. 2016

VITAMIN D SEBAGAI TERAPI PADA ASMA

Menurunkan kejadian eksaserbasi

(p=0.011)
Uji klinis : 100 anak
asma diberikan Menurunkan penggunaan steroid
suplementasi 600 IU (p=0.013)
vitamin D
Menurunkan kunjungan ke IGD
(p=0.015)

Freishtat RJ, et al. The Journal of pediatrics. 2010

RANGKUMAN

Asma merupakan penyakit inflamasi kronis

yang paling sering ditemukan pada anak

Kadar vitamin D yang rendah didapatkan

pada anak dengan asma

Suplementasi vitamin D menurunkan risiko

terjadinya asma dan eksaserbasi asma
TERIMAKASIH
PATOGENESIS
Fig. 3 Effects of vitamin D on cells
of the innate and adaptive
immune response likely to
promote peripheral tolerance
while maintaining innate immune
mechanisms important for the
defense against infection.

Chambers ES, et al. Current allergy and asthma reports. 2011

 METABOLISME VITAMIN D

Gambar 1. Metabolisme vitamin D

Sumber: Deeb KK.2007
Holick MF et al. J Clin Endocrinol. 2011; 96(7):1911–30
Holick MF et al. J Clin Endocrinol. 2011; 96(7):1911–30
 MEKANISME KERJA VITAMIN D
Vitamin D Reseptor
• Kalsitriol berinteraksi dengan Vitamin D Reseptor (VDR )untuk menimbulkan
respon di berbagai sistem organ
• VDR merupakan reseptor nuklear intraseluler yang aktif pada lebih dari 30
jaringan manusia dan aktivitasnya melibatkan lebih dari 60 gen pada jenis sel
yang berbeda
• Terikatnya 1,25(OH)2D dengan VDR memicu hubungan VDR dengan RXR (retinoid
X receptor) dan interaksi ini penting untuk aktivitas transkripsi VDR
• Kompleks 1,25(OH)2D–VDR–RXR terikat dengan VDRE (vitamin D–response
elements) dalam DNA untuk mengawali transkripsi gen

Deeb KK et al. Nature. 2007;7:684-700

 MEKANISME KERJA VITAMIN D
VDR terdistribusi di berbagai organ dan jaringan :
• sistem kardiovaskuler : kardiomiosit, sel otot polos
• sistem endokrin : sel tiroid C, glandula paratiroid, pulau
Langerhans
• epidermis : folikel rambut, keratosit
• sistem gastrointestinal : lambung, esofagus, intestinal, hati
• sistem imun : timus, limfosit T dan B, sumsum tulang
• sistem ginjal : daerah asenden tubulus Henle, sel jukstaglomerular
• sistem respirasi : epitel alveolar
• sistem osteomuskular : osteoblas, kondrosit, otot stria
• sistem reproduksi : testis, ovarium, dan uterus
• sistem saraf pusat : neuron

Vuolo L et al. Cancer Endocrinology. 2012;3:1-13