Jurnal Reading

Randomized pharmacodynamic and

pharmacogenetic trial of dronabinol effects on
colon transit in irritable bowel syndrome diarrhea

Oleh:
Astri Faluna 1102009044

Pembimbing:
Dr. Eny Ambarwaty Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

PERIODE 3 AGUSTUS 2015 – 10 OKTOBER 2015
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
RUMAH SAKIT TK.II MOH. RIDWAN MEURAKSA
KESDAM JAYA
JAKARTA
 Abstrak
latar belakang

Variasi genetik dalam metabolisme endocannabinoid dikaitkan dengan

waktu transit usus pada irritable bowel syndrome (IBS) dengan diare (IBS-
D). Cannabinoid nonselektif (CB) agonis reseptor, dronabinol (DRO),
mengurangi motilitas kolon pada non- konstipasi IBS.
Tujuan penulisan adalah:
• Untuk membandingkan efek dosis terkait dari DRO dengan plasebo (PLA) di
waktu transit usus pada IBS-D,
• Untuk menilai pengaruh dari variasi genetic pada mekanisme Cannabinoid
nonselektif (CB) pada efek dronabinool (DRO).
 Metode
• Tiga puluh enam relawan IBS-D secara acak (double-blind, alokasi
tersembunyi) untuk dua kali per hari PLA (n = 13), DRO 2,5 mg (n =
10), atau DRO 5 mg (n = 13) selama 2 hari .
• Menilai lambung, usus kecil, dan waktu transit di kolon.
• Divalidasi radioscintigraphy dan genotipe yang polimorfisme
nukleotida tunggal CNR1 dan FAAH.
 Kesimpulan
• Secara keseluruhan, DRO 2,5 atau 5 mg dua kali per hari
selama 2 hari tidak berpengaruh pada usus transit di IBS-
D.
• Ada pengobatan dengan genotipe efek, dimana DRO
istimewa pada penundaan transit usus pada mereka
dengan CNR1 CT / TT genotipe.
• Studi lebih lanjut dari pharmacogenetics CB dapat
membantu mengidentifikasi subset dari IBS-D pasien
yang paling mungkin memperoleh manfaat dari terapi
agonis CB.
 Pengantar
• Reseptor cannabinoid tipe 1 (CB1) diidentifikasi dalam
mukosa kolon dan lapisan neuromuscular, mereka juga
dinyatakan dalam sel plasma dan pengaruh pada
mukosa peradangan.

• Sistem endocannabinoid terdiri dari CB1 dan

CB2 reseptor

• Aktivasi CB1 reseptor digabungkan dengan motor

neuron kolinergik akan menghambat transmisi saraf
rangsang pada otot kolon .
 Pengantar

• Kami berhipotesis bahwa DRO yang menghambat waktu

transit kolon di IBS, dan bahwa efek penghambatan
yang dimodulasi oleh variasi dalam gen untuk
CB 1 reseptor (CNR1) dan FAAH.
 Bahan dan metode
Desain studi
• Design studi ini adalah double-blind, acak, terkontrol
plasebo, studi kelompok-paralel (terdaftar di
ClinicalTrials.gov, identifier NCT01253408) dari efek
farmakodinamik dari DRO pada lambung, usus kecil,
dan transit kolon peserta sehat dengan IBS-D dengan
kriteria Roma III.
• Usia mereka antara 18 dan 69 tahun, dan indeks massa
tubuh antara 21 dan 56 kg m2, dengan BMI> 40 kg m -2
• Penelitian dimulai pada Oktober 2008 dan selesai pada
April 2011
 Peserta
• Peserta menyelesaikan kuesioner penyakit usus
divalidasi (BDQ, termasuk yang sesuai dengan kriteria
Roma III).
• Peserta yang memenuhi kriteria kelayakan untuk
penelitian. Dan pemeriksaan fisik sebelum pendaftaran
 Desain eksperimental
• Tiga puluh enam peserta dengan IBS-D yang terdaftar
dan sesuai pada protokol dengan pengukuran lebih dari
48 jam.
• Peserta secara acak oral plasebo, DRO 2,5 mg, atau
DRO 5 mg, diminum dengan air putih dua kali per hari
selama 2 hari, di pusat studi di bawah pengawasan staf
studi.
Gambar 1. Desain eksperimental yang menunjukkan waktu obat studi
dan pengukuran scintigraphic.
 Farmakologi dari Dronabinol

• Dronabinol adalah delta-9-tetrahydrocannabinol sintetis (Δ9 -THC ).

• Agonis CB yang selektif, dengan afinitas untuk kedua CB1 dan
CB2 reseptor.
• Onset kerja di 0,5-1 jam setelah pemberian oral, dan efek puncak
pada 2-4 jam.
• Tahap eliminasi mengikuti model dua kompartemen, dengan paruh
awal sekitar 4 jam dan waktu paruh terminal 25-36 jam.
• Ekskresi bilier adalah rute utama dari eliminasi
 Prosedur eksperimental

• Semua peserta menjalani prosedur berikut: dokumentasi kelayakan,

kuesioner skrining, dan pemeriksaan fisik dalam bulan sebelumnya.
• Hari pengobatan berhubungan dengan hari-hari pengujian
scintigraphic (hari 1 dan 2) dengan peserta yang menerima obat
mereka secara acak.
• Pada hari 1 dan 2 , dosis obat pagi diminum di laboratorium
penelitian , dengan peserta puasa.
 Prosedur eksperimental

• Pada hari 1 , dosis pagi obat diberikan bersama-sama

dengan Indium charcoal (in capsule) yang digunakan
untuk menilai transit kolon.
• Pada hari 2 , pagi hari dosis obat akan diberikan setelah
24 jam scan.
• Dosis malam, pada hari 1 dan 2 diminum pada saat
sebelum tidur dirumah mereka. Waktu ini dipilih untuk
mengurangi potensi efek samping seperti mengantuk
dan pusing,
 Pemilihan calon polimorfisme genetik
endocannabinoid

• Untuk mengatasi dampak pharmacogenetics pada

respon transit DRO, kami memilih dua varian genetik:

1. CNR1 adalah pengkodean gen untuk CB 1 reseptor.

2.FAAH adalah enzim untuk metabolisme

endocannabinoid, anandamide.
 Gastrointestinal dan transit kolon
• Sebuah metode scintigraphic divalidasi digunakan untuk mengukur
lambung, usus kecil, dan transit kolon.
• Sebuah kapsul berlapis metakrilat yang larut dalam pH basa dari
ileum distal digunakan untuk mengevaluasi angkutan kolon pada
scan.
• Titik akhir primer untuk analisis adalah transit usus pada 24
jam. Titik akhir sekunder adalah transit usus pada 48 jam.
Pengosongan kolon asendingT 1/2; pengosongan lambung T 1/2; dan
pengisian kolon pada 6 jam (pengganti untuk usus kecil waktu
transit).
• Peserta dan kepatuhan dengan obat

13 relawan
secara acak
menerima
plasebo BID

Tiga puluh enam

Satu pasien di relawan IBS
kelompok DRO 10
memenuhi kriteria
5mg dihentikan menerima
obat karena suatu masuk disaring,
DRO 2,5
peristiwa yang acak, dan
mg BID
merugikan menyelesaikan
studi

13
menerima
DRO 5 mg
BID
Tidak ada perbedaan klinis penting dalam usia, jenis kelamin, dan indeks massa
tubuh yang diamati antara kelompok
Efek farmakodinamik dari dronabinol pada
lambung, usus kecil dan transit kolon
 Pharmacogenetics: pengobatan dengan efek
interaksi genotipe untuk seluruh kelompok IBS

• Tidak ada perbedaan kualitatif untuk perubahan (Post-Pra) transit

kolon dari nilai-nilai dasar pretreatment berikut placebo atau
pengobatan DRO.
• Dalam subkelompok ini, meskipun tampaknya ada efek pengobatan
diferensial (misalnya, plasebo vs 2,5 atau 5 mg dosis), pengobatan
dengan gen interaksi yang signifikan secara statistik tidak
terdeteksi (P = 0,46).
• Analisis statistik menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan
untuk menyarankan interaksi dosis gen secara pengobatan.
 Diskusi

• Reseptor cannabinoid terletak pada neuron kolinergik di batang

otak, perut, dan usus besar.
• Aktivasi mereka dengan agonis reseptor CB nonselektif, DRO,
menghambat pencernaan dan eksitasi otot kolon dengan
menghambat neuron kolinergik dalam sistem saraf pusat dan
enterik.
 Diskusi

• Hipotesis kami secara keseluruhan adalah bahwa modulasi reseptor

CB adalah target potensial untuk terapi penyakit yang berhubungan
dengan memendeknya waktu transit, seperti dalam peningkatan
fungsi motor kolon diamati pada pasien dengan IBS-D.
• 48% dari pasien dengan IBS-D telah memendeknya waktu transit
usus pada 24 atau 48 jam dibandingkan dengan kontrol yang sehat.
 Diskusi

• Studi ini menunjukkan bahwa stimulasi reseptor CB nonselektif

dengan DRO 2,5 atau 5 mg tidak secara signifikan mengubah
lambung keseluruhan, usus kecil, atau transit usus pada pasien
dengan IBS-D.
• Dalam studi sebelumnya dari gastrointestinal dan transit kolon, kami
telah mengevaluasi efek dari DRO 7,5 mg dan mengamati
penundaan yang signifikan dari pengosongan lambung pada wanita
, tapi tidak ada efek signifikan pada usus kecil atau transit kolon baik
pada wanita ataupun pria.
• Tidak adanya efek pada pengosongan lambung pada pasien IBS-D
dalam penelitian ini mungkin mencerminkan dosis rendah DRO
digunakan (5 mg bukan 7,5 mg).
 Diskusi

• Dalam studi saat ini, kami memilih untuk menggunakan

dosis maksimum yang lebih rendah DRO 5mg karena
efek samping sentral mengantuk dan pusing diamati
dalam penelitian kami sebelumnya dengan dosis tunggal
7,5mg
 Diskusi

• Kelebihan dari penelitian ini meliputi divalidasi metode

pengukuran transit saluran pencernaan dan kolon.
• Signifikansi klinis ( jumlah dan konsistensi buang air
besar ) dari pengukuran digunakan sebagai Titik akhir
primer, dan inklusi analisis farmakogenetik untuk menilai
apakah efek DRO mungkin dipengaruhi oleh variasi
genetik di CB sinyal atau metabolisme.
• Kelemahan dari penelitian ini meliputi penilaian dari
hanya empat dosis DRO lebih dari 2 hari dan sifat
selektif dari DRO untuk CB 1 dan CB 2 reseptor
 Kesimpulan
• Penelitian ini menunjukkan bahwa agonis reseptor CB nonselektif,
DRO, tidak secara signifikan mempengaruhi transit usus.
• DRO dapat menghambat transit kolon dalam subset dari pasien
IBS-D, berdasarkan variasi genetik tertentu di CB 1.
• Sebuah CB1 agonis selektif mungkin memiliki potensi sebagai terapi
pada pasien IBS- domina
• Penelitian lebih lanjut untuk menilai peran terapeutik agonis reseptor
CB selektif dalam IBS. Uji klinis dapat ditingkatkan dengan
dimasukkannya stratifikasi berdasarkan CNR1 genotipe atau
menggunakan variasi genotipe sebagai kovariat dalam analisis
hasil.
TERIMA KASIH