JORNAL READING

SHORT-COURSE TREATMENT FOR MULTIDRUGRESISTANT

TUBERCULOSIS: THE STREAM TRIALS

Pembimbing :
dr. Riana Sari, Sp. P
Disusun oleh :
Mega Ayu Saptaningrum, S. Ked J510181021
Corina Fiqilyin, S. Ked J510181040
Dewinta Kesuma Alam, S. Ked J510181054

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT PARU

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2018
 ABSTRAK

• Tuberculosis (TB) Multidrug-resistant (MDR)

merupakan ancaman besar terhadap
pengendalian TB secara global.
• Penelitian Kohort dilakukan di Bangladesh dimana
peneliti menilai rejimen baru yang memiliki waktu
pengobatan lebih pendek daripada
menggunakan obat TB yang tersedia saat ini
 PENDAHULUAN

• Meningkatnya TB yang resistan terhadap beberapa

obat (MDR), didefinisikan sebagai TB yang resistan
terhadap isoniazid dan rifampisin (dua obat inti dari
rejimen TB yang peka terhadap obat) hal tersebut
mengancam program pengendalian TB di seluruh
dunia
• Pada 2014, diperkirakan 480.000 orang menderita
TB-MDR secara global [1]. Namun, hanya sekitar
26% (123.000 orang) yang terdiagnosis dan bahkan
lebih sedikit (111.000, ∼23%) yang dapat memulai
pengobatan.
 PENDAHULUAN

• Damien Foundation untuk melakukan serangkaian

enam studi kohort observasional prospektif selama
12 tahun di Bangladesh untuk menilai hasil
menggunakan rejimen berbasis fluoroquinolone
• Regimen 9 bulan yang digunakan dalam penelitian
kohort terakhir dari 206 pasien, memiliki tingkat
kesembuhan bebas kambuh 87,9% [4]. Rejimen ini
termasuk kuinolon generasi keempat, gatifloxacin,
dan isoniazid yang diberikan dengan dosis lebih
tinggi dari biasanya
 PENDAHULUAN

• Rejimen 9 bulan juga terbukti sangat hemat biaya,

biayanya hanya lebih dari € 200 menggunakan
formulasi obat generik, dibandingkan dengan
biaya pengobatan TB-MDR dan TB yang resistan
terhadap obat secara luas di Eropa, yang baru-
baru ini diperkirakan setinggi € 82.000
• Pembaruan dari penelitian kohort ini pada >500
pasien menunjukkan bahwa 84% memberikan hasil
yang baik
 STREAM TAHAP 1

Tujuan
• 1) untuk menilai apakah proporsi pasien dengan hasil
keefektifan yang menguntungkan 132 minggu setelah
pengacakan rejimen 9 bulan berdasarkan yang
digunakan di Bangladesh tidak kalah dengan rejimen
MDR-TB yang disetujui WHO ( rejimen kontrol); dan
• 2) untuk membandingkan proporsi pasien yang
mengalami efek samping tingkat 3 atau lebih besar
(dinilai sesuai dengan kriteria keparahan divisi AIDS
untuk kejadian yang buruk), selama pengobatan atau
tindak lanjut, pada rejimen 9 bulan bila dibandingkan
dengan kontrol rejimen
 PILIHAN REJIMEN

• Regimen B terdiri dari moksifloksasin, klofazimin,

etambutol, dan pirazinamid yang diberikan selama
9 bulan (40 minggu) dengan kanamisin, isoniazid,
dan prothionamid yang diberikan selama fase
intensif 4 bulan (16 minggu). Fase intensif dapat
diperpanjang 4 atau 8 minggu jika terjadi konversi
dahak yang tertunda. Dosis rejimen diresepkan
menurut weight bands, seperti di Bangladesh (tabel
1).
 TEMPAT

 Negara-negara yang dipilih untuk berpartisipasi

dalam percobaan STREAM dinilai pada kriteria
yang telah ditetapkan seperti yang diuraikan
sebelumnya [12].
 STREAM tahap 1: dua situs di Ethiopia (Addis
Ababa), tiga di Afrika Selatan (Durban,
Pietermaritzburg dan Johannesburg), di Vietnam
(Ho Chi Minh) dan Mongolia (Ulaanbaatar).
Kriteria kelayakan
pasien
• Pasien dewasa dengan MDR-TB yang
setuju untuk berpartisipasi dalam uji coba
direkrut jika mereka memenuhi kriteria
screening STREAM (tabel 2).
Desain penelitian, rencana analisis statistik, rencana pemantauan
medis, persetujuan etis dan ekonomi kesehatan penilaian

• Proses perekrutan, desain penelitian, rencana

pemantauan medis, proses persetujuan etika dan
rencana analisis statistik telah dijelaskan dalam
artikel sebelumnya, Seperti komponen ekonomi
kesehatan substudi dari tahap 1 [12].
 STATUS

Rekrutmen total terdapat

pada tahap 1 424 pasien
selesai pada dipilih secara
bulan Juni 2015 diacak

hasilnya
follow up
diharapkan
sedang
awal tahun
berlangsung
2018
 STREAM TAHAP 2

Setelah tahap 1 berhasil para peneliti diminta untuk

mempertimbangkan apakah dapat menyertakan
rejimen tambahan.

1) apakah bisa dilakukan percobaan rejimen oral

yang efektif selama 9 bulan pada MDR-TB untuk
menghindari masalah-masalah administrasi dan
toksisitas terhadap obat suntik; dan

2) mendapat perawatan lebih disingkat hanya 6

bulan  mengevaluasi dua rejimen jangka pendek
tambahan, yang keduanya termasuk bedaquiline di
tahap 2 dari percobaan STREAM.
• Penggunaan bedaquiline sebagian besar
didasarkan pada program yang diberikan selama 6
bulan untuk pasien MDR-TB di samping pemberian
rejimen dasar yang dioptimalkan sesuai pedoman
WHO.
• Melihat keterbatasan Informasi yang tersedia,
penting untuk melaksanakan tahap 2 dari STREAM
agar mendapatkan data yang lebih kuat
mengenai keamanan penggunaan jangka
panjang dan keberhasilan bedaquiline [18, 19].
 REGIMEN TAHAP 2

• Rejimen C merupakan rejimen 9 bulan dengan pengobatan

oral di mana bedaquiline menggantikan kanamisin dan
diresepkan selama 9 bulan penuh, levofloxacin
menggantikan moksifloksasin.
• Durasi fase intensif dan sisa pengobatan selanjutnya sama
seperti pada rejimen B.
• Regimen D rejimen 6 bulan di mana bedaquiline, klofazimin,
pirazinamid dan levofloxacin diresepkan selama 28 minggu,
dilengkapi dengan isoniazid dan kanamisin pada 8 minggu
pertama.
• Penambahan moksifloksasin untuk levofloxacin perlu untuk
mengurangi risiko perpanjangan QT dengan bedaquiline dan
moksifloksasin.
• Dampak  sumber daya kesehatan juga akan dinilai dalam
tahap 2, sebagai bagian dari substudy ekonomi kesehatan
STREAM.
TUJUAN UTAMA STREAM TAHAP 2

Tujuan utama: untuk menilai apakah keadaan

pasien dengan hasil keberhasilan rejimen C
lebih baik dari pada rejimen D dan tidak kalah
dengan rejimen B selama 76 minggu.

Tujuan sekunder: untuk membandingkan

keadaan pasien yang mengalami grade 3
atau efek samping yang lebih besar (dinilai
sesuai dengan Divisi kriteria keparahan AIDS
untuk efek samping), selama pengobatan.
 KRITERIA KELAYAKAN PASIEN

Kriteria kelayakan dari tahap 1 akan tetap sama,

dengan beberapa kriteria tambahan.
Kriteria eksklusi tambahan untuk tahap 2 :
- faktor risiko untuk prolong QT
- pasien yang telah menerima pengobatan MDR-TB
sebelumnya
- Jumlah CD4 <50 sel
- kerusakan hati atau ginjal berat atau tingkat kalium
yang tidak normal, magnesium atau kalsium
 ALOKASI PENGOBATAN

-Pasien yang memenuhi syarat akan dialokasikan ke

rejimen yang saat ini disetujui oleh WHO (rejimen A)
-9 bulan rejimen yang dipelajari pada tahap 1 (yang
menjadi kontrol rejimen baru untuk tahap 2: rejimen
B) atau salah satu dari dua rejimen studi baru (C atau
D), dengan rasio masing-masing 1: 2: 2: 2.
-Pengacakan akan dikelompokkan berdasarkan
letak, status HIV dan jumlah CD4 (<350 atau 50350 sel
· mm - 3).
DURASI FOLLOW UP DAN PENILAIAN
HASIL PRIMER

- Perbandingan utama pada tahap 2 adalah antara rejimen

studi baru, C dan D, masing-masing dengan rejimen kontrol
untuk tahap 2, rejimen B, dan tidak dengan rejimen A,hasil
utama untuk tahap 2 adalah pada titik waktu awal 76 minggu
dari pengacakan (36 minggu setelah selesai pengobatan untuk
rejimen B dan C, dan 48 minggu untuk rejimen D).
- Ini diharapkan untuk menangkap mayoritas kekambuhan yang
mungkin terjadi terjadi pasca perawatan berdasarkan bukti dari
percobaan pada penyakit yang peka terhadap obat.
- Seperti pada tahap 1, pasien akan terus ditindaklanjuti hingga
132 minggu dari pengacakan, ketika perbandingan sekunder
akan dilakukan antara rejimen C dan D, dengan rejimen B dan
dengan rejimen A.
 ASUMSI UKURAN SAMPEL

Penilaian efikasi primer tahap 2 adalah perbandingan non

inferioritas, seperti pada tahap 1.
Dengan asumsi hasil kemanjuran yang menguntungkan
pada minggu 76 dalam rejimen B 75% (konsisten dengan
stadium 1), dan outcome hasil non inferioritas yang sama
dalam rejimen C dan D, diberi batas non inferioritas 10%
dan asumsi bahwa sebagai sebanyak 10% pasien tidak
akan dinilai dalam analisis primer, maka total 990 pasien
(330 masing-masing untuk rejimen B, C dan D) akan
diminta untuk menunjukkan noninferioritas, dengan daya
80% dan Signifikansi 2,5% (satu sisi). 165 pasien akan diacak
bersamaan dengan rejimen A.
 ANALISIS TITIK AKHIR PRIMER

Untuk analisis efikasi primer, perbedaan dalam

proporsi hasil yang menguntungkan antara rejimen C
dan B, dan antara rejimen D dan B, dengan interval
kepercayaan 95% dan nilai-p, akan diperkirakan
menggunakan analisis bertingkat/ statified analisis
atas perbedaan dari masing-masing strata
menggunakan bobot Cochran – Mantel – Haenszel.
Analisis ini akan dikelompokkan berdasarkan status
HIV, dan, jika HIV-positif, dengan jumlah CD4 <350
atau 50350 sel · mm − 3..
 Selain hasil noninferiority, jika rejimen C atau D
ditentukan menjadi noninferior terhadap B di waktu
primer yaitu 76 minggu dari pengacakan, maka
keunggulan rejimen C atau D dibandingkan dengan B
akan dinilai.
- Analisis efikasi sekunder : 132 minggu setelah
pengacakan, dan akan mencakup perbandingan
antara rejimen C dan D dengan rejimen A dan B.
- Jika rejimen B tidak ditemukan lebih rendah daripada
rejimen A pada tahap 1 atau dalam tahap 2, rejimen B
dan C akan dinilai dibandingkan dengan rejimen A
menggunakan kriteria yang sama untuk noninferioritas
seperti dijelaskan di atas.
 PEMANTAUAN MEDIS

Seperti pada tahap 1, pemantauan

keselamatan pasien merupakan aspek penting
dari uji coba karena beberapa obat yang
digunakan berpotensi toksik.
Selain itu, karena pengalaman klinis dengan
bedaquiline terbatas, tahap 2 melibatkan
pemantauan ketat keamanan reaksi obat
yang merugikan, interaksi obat-obat, kelainan
QT dan hati, toksisitas ginjal dan pankreas.
 STATUS

Perekrutan untuk tahap 2

dijadwalkan akan dimulai pada
awal 2016, dengan pendaftaran
diperkirakan akan berlanjut 3 tahun.
Hasil primer diharapkan pada tahun
2020, dengan hasil sekunder akan
tersedia pada tahun berikutnya.
 DISKUSI

Regimen suboptimal dan toksik yang saat ini

direkomendasikan untuk TB-MDR telah menghambat
keberhasilan manajemen pasien yang terkena,
mengakibatkan hasil pengobatan yang buruk terkait
dengan penyakit ini sehingga sebagian besar
penyakit terabaikan.

Selain itu, tidak adanya data dari uji RCT untuk TB-
MDR mencegah WHO untuk dapat menghasilkan
rekomendasi yang kuat untuk memandu
pengobatan TB-MDR.
• Studi kohort yang dilakukan di Bangladesh menunjukkan
bahwa hasil pengobatan yang lebih baik dimungkinkan
untuk digunakan rejimen alternatif yang lebih pendek
dari obat yang tersedia saat ini.
• Namun, meskipun hasilnya menjanjikan dalam
penelitian kohort di Bangladesh, desain penelitian
observasional ini menunjukan banyak yang
mempertanyakan generalisasi dari hasil ini, dan
menjamin penelitian lebih lanjut dari rejimen ini dalam uji
coba secara acak. Selanjutnya, potensi toksisitas obat
MDR-TB sangat penting untuk pasien dan program
perawatan.
 DISKUSI

STREAM stadium 1 adalah uji coba terkontrol acak

pertama untuk mengevaluasi rejimen TB-MDR
alternatif di beberapa tempat dengan prevalensi
tinggi. Jika rejimen studi berhasil, diharapkan untuk
memberikan standar baru perawatan untuk TB-MDR.
Namun, batasan potensial dari rejimen adalah
bahwa keberhasilannya dapat merugikan
dipengaruhi oleh prevalensi tinggi resistensi
fluoroquinolon dan pirazinamid di beberapa tempat
tersebut
sebuah hal yang saat ini sedang dalam pengawasan
oleh WHO: Tahap 2 membandingkan keefektifan dari
dua rejimen baru jangka pendek yang mengandung
bedaquiline, semua rejimen oral dan rejimen 6 bulan
yang lebih pendek. Jika ini terbukti tidak inferior atau
lebih unggul dari studi rejimen tahap 1, ini akan
mewakili kemajuan yang lebih besar untuk pasien
dengan TB-MDR dan program kontrol TB secara
global.