INTOKSIKASI LOGAM BERAT DAN KELATOR

Tahoma Siregar, MSi., Apt

 Intoksikasi logam berat dan kelator
Keracunan logam
Beberapa logam Dapat terjadi oleh ;
penting •Pertambangan
untuk kehidupan •Pemurnian
seperti besi •Penggunaan logam
berat
•dll

Kelator
untuk
mengikat Penyakit
logam dan
mempermu-
dah ekskresi
2
 Logam diperlukan tubuh
a. Esensial:
Makro: Ca, Na, K, Mg, P
Mikro: Cu, Zn, Fe, Mn, Co, Mo, Se.
b. Non-esensial (toksik): Hg, Pb, Cd, As

3
 Timbal/Lead (Pb)
Sumber Toksik :
– Paparan dari lingkungan di udara (pemakaian
bensin)
– Produksi batery
– Solder
– kabel listrik
– Pelapis PVC (pipa)
– Produksi cat
– air dan makanan
• Timbal tidak memiliki manfaat di tubuh manusia.
4
 Timbal/Lead (Pb)
• Keracunan Pb adalah salah satu penyakit lingkungan
yang berhubungan dengan kerja.
• Orang dewasa dapat terjadi keracunan Pb pada
tempat kerja:
– Polisi lalulintas
– Sopir, kondektur
– Pekerja perbaikan jalan
– Pekerja pabrik listrik
– Pekerja pertambangan

5
 Timbal

Farmakokinetika
Absorbsi
• Pb anorganik diserap melalui saluran nafas (debu
mengandung Pb) dan cerna. Melalui Kulit, tidak
diserap secara baik, tetapi Pb organik diserap
dengan baik (misalnya antiknock gasoline yang
mengandung timbal).
• Saluran cerna adalah jalan masuk utama Pb pada
paparan non industri (tabel 1).

6
 Farmakokinetika Pb
Pb Plasenta

Ekskresi:
Usus Darah Jaringan Urin (90%),
Sal Nap (Pb-eritrosit)
empedu,
t1/2
Lunak ; Keras Kulit
20-30
(keringat),
hari Sum-sum Tulang, Rambut,
tulang, gigi Kuku, dan
otak, Hati t1/2 : Air susu
Ginjal, Puluhan
gonad tahun(10
t1/2 : 1-2 -30)
bulan 7
 Farmakokinetika Timbal

Distribusi
• Setelah diserap, Pb terikat ke eritrosit dan awalnya
didistribusikan secara luas ke jaringan lunak seperti;
sumsum tulang, otak, ginjal, hati, otot dan gonad;
kemudian ke permukaan tulang subperiosteal; lalu
ke matriks tulang. Pb juga menembus plasenta
sehingga potensial berbahaya pada janin.

8
 Farmakokinetika Timbal

Distribusi
• Kinetika klirens Pb di tubuh mengikuti model
multikompartmen (disebagian besar darah dan
jaringan lunak, dengan t1/2 1-2bulan dan di
kerangka tubuh, dengan t1/2 hingga puluhan tahun).

9
 Farmakokinetika Timbal

Ekskresi
• Lebih bih dari 90% dieliminasi dari urin, sisanya
diekskresi melalui empedu, kulit, rambut, kuku,
keringat dan air susu.
• Pb yang tidak disekresi disimpan di kerangka tubuh.
• Pelepasan secara perlahan dari kerangka tubuh
dapat meningkatkan kadar dalam darah selama
bertahun-tahun setelah paparan terhenti.
• Keadaan seseorang dengan hipertiroid
menyebabkan intoksikasi Pb nyata.
10
 Farmakodinamik Pb
• Kelebihan timbal di dalam tubuh memberikan
efek toksik, minimal melalui 3 mekanisme,
yaitu:
–Aktivitas hambatan enzim, kadang sebagai
konsekuensi ikatan pada gugus sulfhidril
–Dengan mempengaruhi aksi kation esensial,
terutama kalsium, zat besi dan seng
–Dengan mengubah struktur reseptor serta
membran sel
11
 Farmakodinamik Pb
A. Sistem Saraf
• SSP janin, anak merupakan target yang sangat
spesifik bagi efek toksik timbal.
• Konsentrasi Pb 15 µg/dl dalam darah
menyebabkan gangguan subklinis fungsi
neurokognitif pada anak kecil. Kemampuan
mendengar juga mengalami penurunan. Orang
dewasa kurang sensitif terhadap SSP timbal.

12
 Farmakodinamik Pb
A. Sistem Saraf
• Pb [30 µg/dl] dalam darah : perubahan perilaku
dan neurokognitif agak tersamar, tanda & gejala ;
cepat marah, kelelahan, gangguan koordinasi
visual motorik, penurunan libido, anoreksia,
gangguan tidur, dan kelambatan waktu reaksi, sakit
kepala, artralgia dan myalgia juga sering
dikeluhkan. Tremor tidak sering.
• Pb [100 µg/dl] : Ensefalopati, diikuti peningkatan
tekanan intra kranial dan menimbulkan ataksia,
kehilangan kesadaran, konvulsi dan kematian. Juga
terjadi neuropati perifer. 13
 Farmakodinamik Pb
B. Darah
• Pb dapat menimbulkan anemia baik normositik,
mikrositik atau hipokromik.
• Pb mempengaruhi sintesis heme dengan cara
menyakatkan penggabungan zat besi ke dalam
protoporphyrin IX, menghambat fungsi enzim pada
alur sintesis heme, termasuk (aminolevulinic acid
dehydrase dan ferrochelatase).
• Pb juga penyebab anemia melalui kenaikan fragilitas
membran eritrosit dan penurunan waktu
kelangsungan hidup sel merah. Pada paparan tinggi
terjadi hemolisis.
14
 Farmakodinamik Pb
C. Ginjal
• Paparan Pb dosis tinggi kronis,[Pb] > 80 µg/dl
selama beberapa bulan atau tahun, dapat
mengakibatkan fibrosis dan nefrosklerosis
interstisial pada ginjal.
D. Organ Reproduksi
• Pb [12-17 µg/dl] pada wanita hamil dapat
berpengaruh pada perkembangan neurologist dan
janin dalam kandungan dan fungsi kognitif si anak
selanjutnya. Peningkatan angka keguguran
penurunan masa kehamilan.
• Pada pria, Pb > [40 µg/dl] dalam darah dihubungkan
dengan penurunan atau kelainan produksi sperma.
15
Wanita Terpapar Timbal (Pb) dan Risiko Pada Kehamilan

Pb terdapat dlm cat besi,

bensin, aki, tinta, dll

16
 Farmakodinamik Pb
F. Sistem kardiovaskular
• Pb [7 µg/dl] dalam darah diasosiasikan dengan
peningkatan resiko hipertensi.

17
 Bentuk utama intoksikasi timbal
A. Keracunan timbal anorganik
1. Akut
– Keracunan Pb anorganik akut sudah jarang terjadi
sekarang
– Gejala berat : ensefalopati atau kolik, anemia hemolitik
dan peningkatan aminotransferase hati.
2. Kronis
– Gejala ; keluhan anoreksia, lelah dan malaise, keluhan
neurologist, sakit kepala, sulit berkonsentrasi, lekas
marah atau depresi, lemah, atralgia atau mialgia dan
gejala gastrointestinal.
• Diagnosis harus ditegaskan melalui pengukuran Pb
dalam darah. 18
 Bentuk utama intoksikasi timbal
B. Keracunan Pb organik (organotimbal)
• Biasanya disebabkan oleh Pb tetraetil atau tetrametil yang
digunakan sebagai antiknock pada beberapa macam bensin,
Bensin mengandung Pb tidak dijual lagi di USA, dibeberapa
Negara masih digunakan.
• Di Jakarta bensin sudah tidak mengandung Pb harusnya,
sebab banyak kendaraan dan penduduk padat ?.
• Pb organik lebih cepat menguap dan larut dalam lemak.
Cepat diserap melalui kulit dan saluran nafas. Keracunan
parah : insomnia, halusinasi, delirium, gemetar, kejang dan
kematian.
• Sumber paparan Pb organik : Saat pembersihan tangki
bensin atau menghirup bensin yang mengandung Pb. 19
 Pengobatan keracunan Pb
A. Pengobatan keracunan Pb anorganik meliputi ;
– Penghentian paparan dengan segera
– Perawatan suportif dan penggunaan terapi kelasi.
– Pemberian antikejang untuk serangan tiba-tiba.
– Edema serebral dapat diperbaiki dengan pengobatan
kortikosteroid dan mannitol.
• Edetat kalsium disodium (CaNa2EDTA) IV atau IM
diberikan dosis 150 mg/m2/hari (sekitar 30 mg/kg/hari)
melalui infus kontinyu atau dengan dosis yang dibagi dua
atau tiga selama 5 hari atau dimercaprol IM dan setelah 4
jam diikuti dengan pengobatan dimercaprol dengan EDTA
secara bersamaan.
20
 Pengobatan keracunan Pb
B. Pengobatan keracunan Pb organik
–Pengobatan awal dengan dekontaminasi
kulit dan mencegah paparan lebih lanjut
–Pengobatan kejang dengan antikejang
–Kelasi bila dalam darah konsentrasinya
tinggi.

21
 Tabel 1. Toksik senyawa arsen, timbal dan merkuri tertentu
Lo- Bentuk Jalur Distrbusi Efek klinis Aspek Metabolisme
gam yang absorbsi utama penting dari dan eliminasi
masuk utama mekanisme
tubuh
As Garam GI, Jaringan Kardiovaskular; Inhibisi Metilasi.
Arsen respiratorik lunak renyatan, enzim Ginjal
an- (semua (tinggi aritmia, melalui (mayor);
organik permukaan dalam SSP, pelekatan keringat dan
mukosa), hati,ginjal), ensefalopati; sulfhidril, feses (minor)
Kulit kulit, neuropati mempengaru
rambut, perifer. hi posforilasi
kuku Gastroenteritis; okasidatif
Pansitopenia;
Kanker

22
 Tabel 1. Toksik senyawa arsen, timbal dan merkuri tertentu

Pb Oksida GI, Jaringan Defisit SSP, Inhibisi enzim Ginjal

Respira lunak; neuropati mempengaru (mayor);
dan -torik redistribusi perifer, hi kation Air susu
garam ke kerangka anemia, esensial; (minor)
(>90% neprofati; mengubah
timbal beban hipertensi(?) struktur
anorga- tubuh membran
nik dewasa)

Organik Kulit, Jaringan Ensefalopati Dealkilasi Urin dan

GI, lunak, hepatik (cepat), feses
(tetraetil Respira- khususnya Trialkiletabolit (mayor)
lead) torik hati, SSP (lambat), Keringat
Disosiasi (minor)
timbal

23
 Tabel 1. Toksik senyawa arsen, timbal dan merkuri tertentu
Mer Elemental Saluran Jaringan SSP perilaku Inhibisi Hg elemen
kuri merkuri napas lunak, (erethism), enzim; dikonversi
(Hg) khususnya gingivostomati Mengubah menjadi
ginjal, SSP tis, neuropati membran Hg2+. Urin
perifer, (mayor),
acrodynia; Feses
pneumonitis (minor)
(dosis tinggi)
Anorganik GI, Jaringan Acute tubular Inhibisi Urin
Hg+ Kulit lunak, necrosis; enzim;
(kurang (minor) khususnya gastroenteritis; mengubah
toksik); ginjal SSP membran
Hg2+
(lebih
toksik)
Organik; GI, Jaringan SSP; cacat lahir Inhibisi Dealkilasi
Alkil, aril Kulit, lunak enzim; feses
Respirato Mengubah (mayor);
rik struktur Urin (minor)
24
(minor) neuron
 ARSENIK
• Arsenik secara komersial ditemukan dalam
pembuatan
– semikonduktor,
– pengawet kayu,
– herbisida,
– pengering kapas,
– kaca,
– insektisida
• Air tanah di beberapa belahan dunia dapat
mengandung As yang merembes dari endapan
mineral
25
 As

Bentuk:
• garam As2O3 Toksik
• asam arsenat H4AsO4 Toksik
• Oksida As2O5 Toksik
• Garam komplek PbHAs5O4 Kurang toksik
• Organik As Ikatan kovalen dengan rantai karbon alifatik

Bentuk Trivalen dan pentavalen

• Gas arsin AsH3 Paling toksik

26
 Farmakokinetika As
• Komposisi arsenik dapat larut diserap dengan
sempurna melalui saluran nafas dan saluran cerna
(tabel 1).
• Penyerapan melalui kulit terbatas.

27
 Farmakokinetika As
• Arsenik anorganik yang terserap mengalami metilasi
dalam hati (terutama) menjadi asam
monometilarsenik dan asam dimetilarsenik yang
dieksresi melalui urin.
• Arsenik berikatan dengan gugus sulfhidril yang
terdapat dalam jaringan keratin. Kadar arsenik
terdapat pada kuku, rambut, kulit yang dapat
meningkat walaupun paparan telah terhenti dan
kadar dalam urin telah normal.
• Arsenik yang terdapat dalam rambut dan kuku
akibat endapan eksternal tidak dapat dibedakan
dari arsenik yang masuk lewat internal. 28
 ARSENIK (As)
Farmakodinamika
• Senyawa As menghasilkan efek toksik melalui
inhibisi reaksi enzim dalam berbagai macam sistem.
Pengikatan gugus sulfhidril (arsenik trivalent) atau
subtitusi posfat (arsenik pentavalent). AS3+ lebih
toksik dari AS5+ (arsenat).
• Gas arsenik dioksidasi in vivo dan menimbulkan
efek hemolitik yang berhubungan dengan deplesi
glutation eitrosit. Juga merusak respirasi sel
jaringan lain.
• Arsenik dikenal sebagai karsinogen dan
diasosiasikan dengan kanker paru, kulit dan
kandung kemih. 29
 Bentuk Utama Intoksikasi Arsenik
A. Keracunan Arsenik anorganik akut
• Banyak sistem yang terpengaruh dalam waktu
beberapa menit sampai beberapa jam setelah
terpapar dosis tinggi (sepuluh-ratusan mg)
senyawa arsenik anorganik yang dapat larut.
• Tanda dan gejala awal pada saluran cerna; mual,
muntah, diare dan nyeri abdomen. Kapiler bocor
dan hilangnya cairan gastrointestinal menyebabkan
hipotensi, renyatan dan kematian. Toksisitas
kardiopulmonar meliputi kardiomiopati kongestif,
edema paru dan aritmia ventrikel. Efek pada SSP
termasuk delirium, ensefalopati dan koma.
30
 Keracunan Arsenik anorganik akut
• Beberapa bulan setelah keracunan akut,
transverase white striae (garis Aldrich-Mess) dapat
tampak pada kuku. Arsenik hilang cepat dari darah.
Kadar arsenik dalam darah hendaknya tidak
digunakan untuk tujuan diagnosis.

31
 Arsenic has
been known
through the
ages as the
“king of
poisons”
EHP Volume 113, Number 6, June 2005

32
Keracunan Arsen

33
 Keracunan Arsenik anorganik akut
• Pengobatan dilandasi pada
– dekontaminasi isi perut,
– perawatan suportif, dan
– kelasi (dilakukan dengan pemberian dimercaprol
segera 3-5 mg/kg setiap 4-6 jam IM). Efikasi
dimercaprol paling tinggi jika diberikan dalam
beberapa menit sampai beberapa jam setelah
paparan. Succimer juga dapat digunakan.

34
 B. Keracunan arsenic anorganik kronis
• Menunjukan sejumlah tanda dan gejala
multisitemik. Waktu muncul gejala sesuai toleransi
individu dan dosis.
• Gejala kelelahan, penurunan berat badan dan
kelemahan terjadi bersamaan dengan anemia,
keluhan gastrointestinal non spesifik.
• Efek paling khas adalah perubahan kulit, biasanya
setelah beberapa tahun dan meliputi pola
hiperpigmentasi da hiperkeratosis tetes hujan yang
menyerang telapak tangan dan telapak kaki. Kanker
paru, kulit, hati, ginjal atau kandung kemih dapat
terjadi. 35
 MERKURI
• Merkuri metalik, satu-satunya logam cair (liquid).
• Pada awal tahun 1950 an, epidemik cacat lahir dan
penyakit neurologist terjadi di desa nelayan di
Minamata (Jepang). Senyawa penyebabnya
ditemukan metilmerkuri yang terbentuk dalam air
laut melalui aksi metabolik organisme air tehadap
merkuri elemental yang dibuang dari pabrik
disekitarnya. Selain itu juga oleh garam merkuri
anorganik dan senyawa arilmerkuri yang
memberikan pola toksisitas yang relatif unik.

36
Minamata disease

Mode of the Disease

37
 MERKURI
Penggunaan merkuri pada ;
• Produksi elektrolitik klorin dan soda kaustik;
pembuatan alat listrik, thermometer, cat dan
• Produksi pigmen; amalgam gigi dan
• Pemurnian emas.
• Penggunaannya dalam farmaseutika kadang
masih digunakan dalam antiseptik topikal,
obat tradisional dan kosmetika.

38
 MERKURI (Hg)
Farmakokinetika
• Absorbsi merkuri tergantung pada bentuk kimia dari
logam tersebut (tabel 1).
• Penyerapan melalui kulit terbatas
• Distribusi ke jaringan dalam beberapa jam dengan
konsentrasi tertinggi di ginjal
• Ekskresi melalui urin. Sebagian kecil tertinggal di
ginjal dan otak selama bertahun-tahun.
Metilmerkuri dikeluarkan melalui feses (sirkulasi
enterohepatik). Merkuri berikatan dengan sulfhidril,
sisanya terdapat pada rambut dan kuku. 39
 Faktor bahaya dan gejala klinis toksisitas merkuri

Berbahaya karena: mudah larut dalam lemak dan air

dapat menembus membran sel saraf pusat
mudah teroksidasi sehingga bersifat korosif dan merusak ginjal

Gejala klinis: Gangguan saraf sensoris

Gangguan saraf motorik: lemah, tremor
Gangguan lain: mental
sakit kepala
hipersalivasi

40
 Bentuk utama intoksikasi merkuri
• Merkuri berinteraksi dengan gugus sulfhidril in vivo,
dan menghambat enzim serta mengubah membran
sel.
• Pola intoksikasi merkuri tergantung bentuk kimia
logam, jalur paparan dan tingkat keparahan dari
paparan.
A. Akut
• Inhalasi uap akut : pneumonitis kimia dan edema
paru non kardiogenik, gingivostomatitis dan
gangguan sistem saraf. Efek perdarahan
gastroenteritis, diikuti nekrosis tubulus dalam
beberapa jam-hari (terjadi oleh Garam merkuri).
41
 Bentuk utama intoksikasi merkuri
B. Kronis
• Inhalasi uap merkuri : tremor, gangguan
neuropsikiatris dan gingivostomatitis. Akrodinia
dijumpai terutama pada anak ditandai eritema,
nyeri pada kaki dan tangan dan dapat diasosiasikan
dengan hipertensi, diaforesis, anoreksia, insomnia,
iritabilitas atau apati, dan bercak-bercak (ruam)
merah di kulit yang membengkak.
• Intoksikasi, pada SSP. Dimetilmerkuri bentuk toksik
organomerkuri yang dapat mematikan dalam
jumlah yang sedikit.
42
Bahaya toksisitas merkuri

Gejala minamata disease congenital:

- serebralpasy
- gangguan saraf
- pertumbuhan terhambat

43
 Pengobatan keracunan MERKURI
A. Paparan akut
– Perawatan pendukung
– kelasi dengan dimercaprol atau succimer, dapat juga
dengan acid dimercaptopropanesulfonic parenteral
(DMPS, unithiol, dimaval), BAL, N-asetylat, N-asetyl
penisilamin, bentuk alkil sulit diobati
B. Paparan Kronis
• Succimer, D-penicillamine dan DMPS akan
meningkatkan eksresi merkuri dalam urin.
• Dimercaprol hendaknya tidak digunakan pada
merkuri metalik atau organik karena dimercaprol
mendistribusikan kembali merkuri ke SSP dan
lokasi jaringan lain. 44
 Tugas
• Toksik Fe
• Toksik Cd
• Coba cari dan kerjakan

45
Cover Photo: Copyright Eugene Smith
Ban Hg—Wg Basel Action Network
46
www.ban.org/Ban-Hg-Wg
47
EFEK KHUSUS (KANKER)
Penyebab : a.l. merokok
PARU
NORMAL KANKER

48
EFEK KHUSUS (KANKER) (2)

HATI
NORMAL KANKER

49
EFEK KHUSUS (KANKER) (3)

KANKER GINJAL

KANKER KULIT

Mis. Akibat paparan sinar UV 50

 GHS PICTOGRAMS

Toksik Oksidator Gas bertekanan

Mudah terbakar Eksplosif Bahaya khusus

!
Bahaya Korosif Berbahaya thd 51
lingkungan akuatik
H2SO4 pekat
NaOH 45 %

52
TERIMA KASIH

53