RS ISLAM CEMPAKA PUTIH JAKARTA

JAKARTA, 2 JUNI 2019

SIDE EFFECTS OF LONG-TERM ANTIEPILEPTIC DRUGS ON RENAL

TUBULES OF INDONESIAN CHILDREN
Pembimbing: dr. Ommy Ariansih, Sp. A (K)
Disusun oleh: Muhamad Fadel Aulia Rizki
 JOURNAL’S IDENTITY

• Side effects of long-term antiepileptic drugs on

Title renal tubules of Indonesian children

Author • Partini P. Trihono et al.

Publisher • Pediatrica Indonesiana

Date • Maret 2018

 LATAR BELAKANG
Insiden epilepsi adalah
sekitar lima hingga tujuh
kasus per 10.000 anak per
tahun

Epilepsi mempengaruhi 5
dari setiap 1.000 anak
berusia 0 hingga 15 tahun
 LATAR BELAKANG

Epilepsi adalah kondisi klinis

Penggunaan obat jangka
kronis yang memerlukan
panjang bisa berbahaya
perawatan farmakologis
bagi ginjal
jangka panjang

• Ginjal memiliki fungsi ekresi. Salah satu fungsi ekskretoris adalah

untuk menghilangkan bahan kimia asing (xenobiotik), seperti
obat-obatan dan metabolitnya.
 LATAR BELAKANG
• Glomerulus dan tubulus ginjal bertanggung jawab atas fungsi ekskresi.
• Kreatinin serum adalah parameter yang paling sering digunakan untuk mendeteksi
kelainan fungsi glomerulus
• Meskipun penurunan kinerja glomerulus disebabkan oleh cedera tubular, dan
sebaliknya, kreatinin serum tidak bisa digunakan untuk mengevaluasi fungsi
tubular.
Baru-baru ini, penelitian telah
melaporkan bahwa N-asetil-beta
glukosaminidase (NAG) mencerminkan
kinerja ekskresi tubulus ginjal, dan
peningkatan NAG urin menunjukkan
cedera tubulus ginjal
 LATAR BELAKANG
• Selama dua dekade terakhir, sejumlah penelitian telah menunjukkan
bahwa asam valproat (VPA) dan karbamazepin (CBZ) bersifat
nefrotoksik.
• Agen nefrotoksik menyebabkan sekitar 20% kasus Acute Kidney Injury
(AKI).
• Meskipun cedera biasanya dapat dicegah dan reversibel, agen
nefrotoksik harus selalu digunakan dengan hati-hati.
• Laporan sebelumnya telah menunjukkan bahwa cedera tubular ginjal
pada pasien yang diobati dengan VPA atau CBZ dikaitkan dengan indeks
NAG kemih tinggi (iNAG).
 LATAR BELAKANG

Sampai saat ini, INAG kemih

Perlu dilakukan penelitian
anak Indonesia yang
tentang efek toksik VPA dan
menerima obat antiepilepsi
CBZ pada tubulus ginjal
belum pernah
menggunakan NAG urin
didokumentasikan
pada anak-anak Indonesia.
sebelumnya
 TUJUAN PENELITIAN

Untuk menentukan toksisitas pengobatan jangka

panjang VPA dan CBZ pada tubulus ginjal pada
anak-anak dengan epilepsi dengan mengukur
indeks N-asetil-beta glukosaminidase kemih
(iNAG).
 METODE PENELITIAN
Desain Penelitian Waktu dan tempat
• Cross-sectional • Januari hingga Maret 2015
• di Rumah Sakit Cipto
Mangunkusumo dan Klinik
Anakku Pondok Pinang,
Jakarta.
 METODE PENELITIAN
Subjek
• Anak-anak epilepsi yang menerima asam valproat dan carbamazepine
sebagai terapi tunggal atau kombinasi.
• Menyertakan anak-anak yang telah menerima rejimen obat antiepilepsi
mereka selama setidaknya 6 bulan yang tidak memiliki penyakit ginjal
atau hati sebelumnya, tidak ada tanda atau gejala infeksi saluran kemih,
dan kadar ureum serum dan kreatinin normal.
• Pasien dengan perawakan pendek atau hipertensi dikeluarkan.
• Dosis obat antiepilepsi ditentukan dan disesuaikan sesuai kebutuhan
oleh ahli saraf pediatrik yang merawat pasien.
 METODE PENELITIAN
Subjek
64 anak
berusia 3-16
tahun

36 anak 14 anak 14 anak

Monoterapi Monoterapi Kombinasi
VPA CBZ VPA dan CBZ
 METODE PENELITIAN
Kontrol
• 30 anak-anak yang sehat secara klinis dan bergizi baik dipilih secara
berurutan dari Klinik Anak Umum Rumah Sakit Cipto
Mangunkusumo, sebagai kelompok kontrol yang sesuai usia.
 METODE PENELITIAN
• Pada semua subjek dilakukan pengukuran kadar ureum dan kreatinin
serum dan urinalisis.
• Ditentukan juga kadar kreatinin dan NAG urin.
• Pengukuran kadar NAG urin dilakukan di Laboratorium Prodia, Jakarta,
dengan kolorimetri menggunakan reagen 3-cresolsulfonphthaleinyl-N-
asetil-D-glukosaminida (Roche Diagnostics, Indianapolis, USA).
 METODE PENELITIAN
• Untuk menghilangkan variasi harian pada NAG urin, iNAG dihitung
dengan membagi level NAG urin dengan level kreatinin urin.
• Sampel urin untuk pengukuran iNAG disimpan dalam suhu -20oC
sampai semua sampel siap untuk diuji pada saat yang sama, untuk
meminimalkan bias yang terkait dengan alat reagen dan alat uji.
Assessment
• iNAG yang meningkat didefinisikan sebagai tingkat iNAG lebih tinggi dari
+2 standar deviasi (SD) dari rata-rata iNAG dalam kelompok kontrol.
HASIL
 HASIL

• Perbedaan rata-rata signifikan secara statistik antara VPA dan kelompok kontrol (P
= 0,009) dan antara VPA + CBZ dan kelompok kontrol (P <0,001).
 HASIL

• Perbedaan antara ketiga kelompok perlakuan ini signifikan secara

statistik (P = 0,017)
 HASIL

• Perbedaan antara ketiga kelompok perlakuan ini signifikan secara

statistik (P = 0,017)
 DISKUSI
• Penelitian ini adalah yang pertama di Indonesia untuk mengevaluasi cedera
tubulus ginjal akibat obat antiepilepsi pada anak-anak yang menggunakan iNAG
kemih sebagai biomarker.
• Total dari 94 anak, yang terdiri dari 53 anak laki-laki dan 41 perempuan. 26
subjek mengalami obesitas, 13 kelebihan berat badan, 48 gizi baik, dan 7
kekurangan berat badan.
• Obesitas paling sering terjadi pada kelompok VPA, mungkin karena efek
samping obat yang terkenal.
• Verotti et al. melaporkan kenaikan berat badan yang lebih tinggi dalam 3 bulan
pertama setelah mengonsumsi VPA karena etiologi multifactorial (Beberapa
hipotesis: disregulasi hipotalamus, hiperinsulinemia, resistensi insulin, dan
kerentanan genetic)
 DISKUSI
• Jumlah peserta yang diobati dengan CBZ dan VPA+CBZ tidak memenuhi
persyaratan sampel minimum.
(Jumlah subjek yang diperlukan dihitung menggunakan rumus proporsi tunggal, bahwa
minimal 30 subjek diperlukan dalam setiap kelompok perlakuan)
• Oleh karena itu, kami memperluas kelompok usia dari 6-12 thn menjadi 3-16 tahun.
Namun, tetap tidak mencukupi.
• Ukuran sampel yang kecil dengan range usia pada kelompok tersebut menghasilkan
variabilitas iNAG urin yang lebih tinggi, karena level iNAG urin dipengaruhi oleh
usia.
• Kesulitan dalam merekrut subyek yang menerima CBZ mungkin karena CBZ kurang
disukai oleh dokter dan pasien karena potensinya menyebabkan efek samping yang
mengancam jiwa yang dikenal sebagai Stevens-Johnson Syndrome (SJS). (40% dari
kasus SJS terkait dengan CBZ, dan insidennya lebih tinggi di Asia Tenggara)
 DISKUSI
• Dibandingkan dengan kelompok kontrol, iNAG lebih tinggi pada kelompok
monoterapi VPA dan pada kelompok VPA + CBZ. Nilai iNAG tertinggi diamati pada
kelompok VPA + CBZ, menunjukkan bahwa cedera tubular ginjal diperburuk oleh
terapi kombinasi. Temuan ini konsisten dengan penelitian sebelumnya.
• Dalam sebuah studi kohort oleh Verrotti et al., Pasien yang diobati dengan VPA dan
CBZ mengalami peningkatan nilai iNAG setelah enam bulan terapi.
• Mazaheri et al., nilai iNAG lebih tinggi pada subjek yang menggunakan VPA dan CBZ
dibandingkan dengan anak-anak yang sehat dan pasien epilepsi yang tidak diobati.
• Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa asam valproik menghambat oksidasi-b
asam lemak dalam mitokondria dan merangsang proliferasi peroksisom di hati dan
ginjal. Selain itu, asam valproat meningkatkan penyerapan glutamin dan produksi
amonia dalam tubulus ginjal. Namun, mekanisme yang terjadi di tubulus ginjal
masih belum jelas.
 DISKUSI
• Kami menemukan rata-rata iNAG sedikit lebih tinggi pada kelompok monoterapi
CBZ dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi perbedaan ini secara statistik
tidak signifikan. Ini bisa jadi karena jumlah subjek dalam kelompok CBZ lebih kecil
dari ukuran sampel minimum yang disyaratkan.
• Peningkatan iNAG berdasarkan nilai referensi rata-rata kelompok kontrol kami + 2SD,
menghasilkan 3,0 (SD 3,6) U / g kreatinin sebagai titik batas kami.
• Mirip dengan penelitian kami, Otsuka et al. menggunakan + 2SD urin iNAG dari
kelompok kontrol sebagai titik batas. Penelitian oleh Otsuka juga mengukur kadar
VPA serum pada subjek yang menerima VPA dan menemukan VPA serum> 60 μg /
mL pada 47% subjek dan <60 μg / mL pada 24% subjek.
• Csathy et al. menggunakan titik batas yang sama dan menemukan bahwa 45%
subjek yang menerima VPA, 26% subjek yang menerima CBZ, dan 36% subjek yang
menerima terapi kombinasi memiliki peningkatan iNAG kemih
 DISKUSI
• Ketidakmampuan untuk mendapatkan data dasar usia-spesifik pada nilai-nilai iNAG
normal karena terbatasnya jumlah subjek dalam kelompok kontrol.
• Oleh karena itu, kami hanya dapat membandingkan nilai iNAG kemih antara masing-
masing kelompok perlakuan dan kelompok kontrol, dan bukan antara kelompok
umur.
• Karena kami tidak mengukur kadar obat antiepilepsi serum, kami tidak dapat
mengamati hubungan antara dosis kumulatif obat yang diterima dan nilai-nilai iNAG.
• Desain cross-sectional kami tidak memungkinkan penentuan waktu kenaikan iNAG
kemih, sehingga penelitian ini tidak dapat menginformasikan dokter tentang waktu
yang optimal untuk mengevaluasi iNAG kemih pada anak-anak yang menerima obat
antiepilepsi.
 DISKUSI
• Sampai saat ini, tidak ada rekomendasi tentang manajemen lebih lanjut dari pasien
dengan peningkatan iNAG sekunder untuk pengobatan obat antiepilepsi.
• Namun demikian, dokter harus lebih waspada terhadap efek nefrotoksik potensial
dari pengobatan antiepilepsi, terutama ketika meresepkan terapi kombinasi,
• Sebagai konsekuensi dari peningkatan iNAG pada subjek yang menggunakan VPA
dan CBZ dapat diamati hanya setelah follow-up jangka panjang.
• Obat-obatan ini harus diberikan dalam dosis dan durasi yang sesuai untuk
meminimalkan efek samping.
 KESIMPULAN
• Rata-rata iNAG pada anak-anak dengan epilepsi yang
menerima VPA dua kali lebih tinggi dari pada anak-anak yang
sehat. Pada anak-anak yang menerima kombinasi VPA dan CBZ,
rata-rata iNAG 2,3 kali lebih tinggi daripada anak-anak yang
sehat.