PATOLOGI KLINIK

PADA KELAINAN ONKOLOGI

• Silvia Indriani
• Semester V
• 20 Oktober 2017
 Proto-Onkogen Onkogen
• proto-onkogen onkogen melaui proses:
1. Mutasi:
mutasi gen Ras Ras teraktivasi akibat ikatan
dengan GTP proliferation sel tidak regular
transformasi sel
 Proto-Onkogen Onkogen

2. Aktivitas abnormal:
pengatur gen Raf pindah diganti oleh gen
gag enzim Raf kinase aktif
transformasi sel

Raf Proto-oncogene
Regulatory Domain Protein Kinase Domain

Raf oncogene
gag Protein Kinase Domain
 Proto onkogen onkogen

3. Translokasi gen:
gen c-myc yang ditranslokasi dari kromosom 8 ke
kromosom 14 ekspresi c-myc abnormal
transformasi sel
 Proto-Onkogen Onkogen

4. Amplifikasi:
oAmplifikasi n-myc pada neuroblastoma

oAmplifikasi erbB-2
pada karsinoma ovarium + mammae
Mekanisme proto onkogen onkogen

Proto-Onkogen Onkogen

1.mutasi 2.aktivitas abnormal 3.translokasi gen 4. amplifikasi

aktivitas
abnormal
 Fungsi onkogen

1. Growth Factor (seperti: epithelium growth

factor EGF, platelet derived growth factor
PDGF)
2. Growth Factor Receptor (seperti: PDGFR)
3. Signal transudation (seperti: Ras, Raf, dan
MEK)
4. Transcription Factor (seperti: Jun, Fos, Elk-
1 dan myc)
 Onkogen
Onkogen menyebabkan kanker dengan cara:
1. Proliferasi sel (seperti: Ras, Raf, EGF)
2. Diferensiasi sel (seperti: PML/RAR
menghambat diferensiasi promielosit
menjadi granulosit menginduksi sel di fase
proliferasi terus)
3. Hambat keberlangsungan hidup sel (seperti;
Pl-3/AKT mengaktivasi BCL-2
inhibit apoptosis ,
pertahanan hidup sel
 Kerja PML/RAR

sel stem pluripoten

mieloblas

promielosit

PML/RAR

diferensiasi proliferasi
 Tumour Suppressor Genes

gen yang meng inhibit proliferasi dan

perkembangan sel

Jika Tumor Suppresor Gene

mutasi atau inaktif

menginduksi transformasi sel

 Tumour Suppressor Genes
Mutasi tumour suppress gene kanker
seperti; delesi gen Rb retinoblastoma
retinoblastoma dapat berkembang dari:
* Herediter: duplikasi gen Rb yang rusak
diturunkan genetik dari gen OrangTua yang
terkena
* Nonherediter: 2 normal gen Rb diturunkan
dan berkembang menjad mutasi sepanjang
hidup

Retinoblastoma berkembang jika 2 mutasi

somatik inaktifasi kedua duplikasi Rb di sel yang
sama
 mutasi
herediter

mutasi non-
herediter
 Tumor Suppressor Genes
• Inaktivasi tumour suppressor gene kanker
• gen Rb gene interaksi dengan DNA tumour virus
(SV40) induksi transformasi sel

SV40
 Fungsi tumour Suppressor gene
1. aksi antagonis onkogen
seperti molekul PTEN mengubah molekul
PIPIII ke molekul PIPII sebab molekul PIPIII
aktivasi molekul Pl-3/AKT yang aktivasi molekul
BCL-2 yang inhibit apoptosis & induksi
transformasi sel PTEN
PIPII PIPIII
PI-3
AKT

BCL-2

Inhibit apoptosis &

induksi transformasi sel
 Fungsi tumour Suppressor gene

2. Faktor trankripsi
• Repressor transcription factor:
Seperti: WT1 menginduksi, bersifat
menyerupai transcription factor (Insulin like
growth factor) me↑ perkembangan tumor

• Activator transcription factors:

seperti: SMAD family diaktivasi oleh TGF-β
inhibit proliferasi sel
 Fungsi tumour Suppressor gene
3. Meregulasi siklus sel:
• gen Rb: inhibit siklus sel di fase G1
proliferasi sel ↓

• gen INK-4: memproduksi P16

inhibit kerja cdk4/cyclin D (fosforilasi
gen Rb inaktivasi kerja gen Rb
sendiri)

• P53: yang produksi P21 memiliki

fungsi yang sama dengan P16
yaitu inhibit kerja cdk4/cyclin D
 Siklus regulasi sel

P16
P
Cdk4/cyclin D
Rb Rb
Rb inaktif

G1
G1 S
S

M G2 M G2

penghambatan siklus sel proses siklus sel

 Fungsi tumour Suppressor gene

4. Induksi apoptosis:
• P53 dilepaskan me↑ bentuk
celah-celah Bax dalam mitokondria
melepaskan sitokrom c
aktivasi apoptosis
 Retrovirus

*retrovirus virus RNA replikasi virus

malignansi pada manusia + hewan
tidak transformasi sel
*retrovirus yang mengandung onkogen
mentransformasi sel dari normal ke kanker

retrovirus

retrovirus yg
menyebabkan
kanker

onkogen
 Onkogen dari retrovirus

Dua jenis onkogen retrovirus:

*Viral oncogene: gen dari retrovirus sendiri
*Non-Viral oncogene (Cellular oncogene):
derivat gen yang inaktif.
Jika berikatan dengan genom virus
onkogenik virus ↑

Proto-onkogen:
bentuk gen seluler yang normalnya
inaktif namun dapat berikatan dengan genom
virus memproduksi virus onkogenik yang ↑
LEUKEMIA
 Leukemia

Leukemia
: Produksi sel stem, progenitor, atau sel darah
matur yang meningkat dan tidak terkontrol
menyebabkan maturasi sel yang inkomplit atau
rusak

 Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)

 Acute Mylogenous Leukemia (AML)
 Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
 Chronic Mylogenous Leukemia (CML)
Copyright, 1996 © Dale Carnegie & Associates, Inc.
 Demografi Kasus Leukemia

ALL
others
11%
17%

CLL=Chronic
Lymphocytic
ALL=Acute CML CLL
Lymphocytic 15% 26%
CML=Chronic
Mylogenous
AML=Acute
Mylogenous
AML
31%
 Sel Stem Dan Growth Factor
Pada Perkembangan Sel Hematopoietik

• page 1003
Sel stem hematopoietik menginduksi dua alur sel
progenitor, mieloid, limfoid
 ALL CLL Limfoma MM
naïve

limfosit B

Sel
Progenitor limfoid
plasma
limfosit T

AML Kelainan mieloproliferatif

sel stem hematopoietik Progenitor mieloid neutrofil

eosinofil

basofil

monosit

trombosit

eritrosit
 Definisi

Leukemia akut
kelainan hematopoietik malignansi/keganasan
klonal karena perubahan genetik dari sel stem
hematopoietik yang sebelumnya normal

Perubahan ini menggangu diferensiasi normal dan

atau menyebabkan proliferasi berlebihan sel lekemik
imatur abnormal atau blas

Hal ini kemudian menyebabkan akumulasi di

sumsum tulang, darah, organ, penempatan sel
progenitor dan menginduksi hematopoiesis normal
 Leukemia akut

oCiri khas sel darah imatur berkembang cepat

oBegitu banyaknya sel
sumsum tulang tidak dapat memproduksi sel
darah sehat
oPerlu penatalaksanaan segera + tepat menahan
progresi & akumulasi sel ganas yang cepat
Sel-sel tsb bersirkulasi ke darah perifer dan organ
lainnya
oLeukemia akut 2─<18 tahun
 Leukemia kronis
• Ditandai mulai dibentuknya sel
matur berlebihan namun masih
abnormal

• Durasi bulanan/tahunan
berkembang, jumlah produksi sel
>normal lekosit abnormal

• Pada saat leukemia akut cepat

ditanggulangi, sudah didapatkan
bentuk kronis terapi efektif
disesuaikan

• Leukemia kronis usia dewasa &

lansia > usia lainnya
 Tanda dan gejala leukemia

1. Hiperplasia atau hiperproliferasi sel

yang dikenai onkogen

Proliferasi sel-sel malignan tidak terkontrol

Menyebar ke sumsum tulang, darah

perifer, infiltrasi lien (mual, rasa penuh di
abdomen kiri atas akibat lien membesar),
kelenjar limfe, kulit, gastro intestinal, sistem
nervus sentral (gejala neurologi, sakit kepala)
 Tanda dan gejala leukemia
2. sel– sel normal mengganti bagian normal
sumsum tulang menyebabkan:

•anemia dyspnea, pucat

•Trombositopenia sariawan bibir mulut,
mudah berdarah, mudah ptechiae
•Netropenia mudah infeksi (tonsil,
sariawan bibir mulut, diare, pneumonia,
infeksi oportunis
 Tanda dan gejala leukemia

3. gejala tidak khas atau intoksikasi

•Merasa sakit, demam, menggigil, keringat

malam, merasa lelah, flu

4. gangguan metabolik dan elektrolit

Perbandingan gambaran darah normal dan leukemia
Platelet Platelet

White Cell Red Cell Red Cell Blasts

White Cell

Normal human blood Blood with leukemia

 Perkembangan leukemia
dan menjadi mudahnya paparan infeksi

fase 1- Normal fase 2- tanda fase 3- diagnosis

simbol
lekosit fase 5a- Anemia
eritrosit
trombosit fase 4- perburukan
blas
agen Sources from Leukemia, by D. Newton and D. Siegel
fase 5b- Infeksi
Gejala klinis leukemia
• acute myeloid leukemia (AML) dan
• acute lymphoblastic leukemia (ALL)
kegagalan hematopoietik sumsum tulang
fatigue, sariawan bibir + mulut +
perdarahan, demam, infeksi
• Pansitopenia:
•  lekosit infeksi
•  Hb anemia
•  trombosit perdarahan
• Infiltrasi ke organ:
• Limfadenopati
• Splenomegali
• Hepatomegali
• Sistem saraf pusat 5-10% ALL
 Pemeriksaan Patologi Klinik
•Hitung sel darah komplit:
•60% lekosit ↑
•Anemik >
•Trombosit ↓
•90% blast di apus darah perifer

•elektrolit:
•Ion K ↓/↑
•Ion Mg ↓
•Ion PO4 ↑
 Pemeriksaan Patologi Klinik Leukemia

oHipermetabolisme
LDH me↑
Asam urat me↑

odisseminated intravascular coagulation (DIC)

> leukemia promielositik
< leukemia monositik dan ALL

oaspirasi sumsum tulang

>= 30% sel bernukleusnya blast
limfoblas mieloblas
 Prognosis ALL
parameter baik buruk

lekosit rendah High(>50x10 9 /l)

jenis kelamin ♀ ♂
immunofenotyping C-ALL B-ALL
usia anak-anak dewasa atau bayi
sitogenetik normal, hiperdiploid Ph+,11q23 berubah
waktu untuk < 1 minggu >1 minggu
membersihkan blas
dari sirkulasi darah

waktu remisi <4 minggu >4 minggu

pengaruh ke SSP (-) (+)
kelainan residual (-) pada 1-3 bulan masih (+) pada 3-6
minimal bulan
 Prognosis acute myelogenous leukemia
parameter favorable unfavorable
sitogenetika T(15;17) delesi kromosom 5 atau 7
T(8;21) 11q23
Inv(16) T(6;9)
Abn(3q) kompleks
(berubah)

BM respons <5% blas >20% blas setelah terapi

sumsum tulang setelah terapi pertama
terhadap induksi pertama
remisi
usia <60 tahun >60 tahun
 Chronic lymphocytic leukemia (CLL)

•Akumulasi limfosit nonproliferating matur

dalam darah, sumsum tulang, noduli limfatisi,
dan lien
•Pada banyak kasus, sel-sel berupa limfosit
monoclonal B (yaitu CD5+)
•Sel T CLL dapat muncul walau jarang
•Pada usia ± 65 ─ 68 tahun [median]
>40 tahun [90%nya]
 Klinis CLL
1.limfadenopati lokal
atau menyebar/masif
2. Splenomegali: 30-40%
3. hepatomegali (20% )
4. petechiae
5. pucat
limfadenopati
 Perbedaan CLL dan Limfoma
CLL Limfoma
•SADT → dominan jumlah •SADT → jumlah
lekosit; lekosit normal
→ 100.000 ─ 300.000/µL • adenopati →
•Adenopati → tidak nyata/khas nyata/khas
•Kelainan hematologi dan •Kelainan
imunologi [infeksi, hematologi dan
trombositopeni, anemia] imunologi →
•Ada dua jenis CLL; sel B tidak dominan
limfosit [di Amerika, Eropa]
dan sel T limfosit/CD4 [di
Jepang dan Asia bagian
Timur]
chronic lymphocytic leukemia
hairy-cell leukemia
smudge cell
smudge Cell
 skrining CLL
1. darah rutin (hb, ht, tr, lekosit, MCV, MCH,
MCHC)
2. Hitung jenis lekosit → jumlah limfosit →
100.000 ─ 300.000/µL
3. apus darah tepi → limfoblast >30%, sel
basket (+), sel matur t.u limfosit
4. hitung retikulosit
5. Lactic dehydrogenase (LDH) serum ↑
6. Asam urat ↑
7. uji Coomb
8. uji fungsi hati
9. elektroforesis protein serum
10. nilai immunoglobulin → mikroglobulin ↑
11. kadar 2 makroglobulin plasma
12. immunophenotyping
13. sitogenetika
 Chronic myelogenous leukemia

kelainan mieloproliferatif
ditandai dengan peningkatan
proliferasi sel alur
granulositik tanpa kehilangan
kapasitasnya untuk
berdiferensiasi

apus darah tepi:

jumlah granulosit dan
prekursor imatur termasuk
blas ↑
Chronic Myelogenous
Leukemia (CML)
• Keganasan granulosit
atau monosit lebih
dominan dibandingkan
dengan lekosit di
leukemia limfositik
• Populasi ± 14%
leukemia dewasa
•♂ > ♀
• Salah satu keganasan
yang pertama kali
dengan alur genetik
spesifik dengan mutasi
kromosom:
• kromosom
Philadelphia
HEPATOSPLENOMEGALI
 Myeloma vs monoclonal gammopathy of unknown
siginificance (MGUS)
• Myeloma MGUS
• Nyeri pada tulang baru • Asimptomatis
• Gagal organ fase akhir • Gagal organ (-)
• Anemia • Paraprotein ↓
• Kreatinin ↑ • paresis imun (-)
• Hiperkalsemia • Protein Bence Jones
• paraprotein↑ minimal atau (-)
• paresis imun • Lesi litik skeletallesions (-)
• protein Bence Jones • Analisa sumsum tulang →
• Lesi litik di X-rays tidak perlu
• Gambaran sumsum tulang
spesifik ↑ dominan mieloblas
Myeloma bone lesions
Myeloma bone marrow