Pewarisan Gen Autosomal Resessif

Penyakit resessif autosomal muncul dengan keberadaan gen mutan pada locus yang
sama pada kedua kromosom homolog (yaitu, homozygositas untuk gen mutan) atau
dari 2 alel mutan yang berbeda pada locus yang sama (heterozygositas gabungan)

Alel mutan tunggal sudah cukup untuk menyebabkan penyakit recessif jika alel
normal pada kromosom homolog terhapus.

Diperkirakan bahwa semua manusia mewarisi banyak mutasi untuk penyakit

resessif yang berbeda yang bersifat heterozygot.
 Kelainan Cacat Enzimatis

• Penyakit recessif autosom sering terjadi akibat dari adanya cacat dalam protein
enzymatik.
• Kebanyakan dari apa yang disebut dengan kesalahan metabolisme bawaan lahir
yang terjadi akibat dari cacat enzym adalah sifat recessif autosom, walaupun ada
beberapa penyakit recessif terkait-X (misalnya, sindrom Lesch-Nyhan).
Heterozygot carrier

• Carrier heterozygot gen mutan dapat menunjukkan bukti minimal dari cacat gen,
terutama pada tingkat biokimia.

Dengan demikian, heterozygot carrier terdeteksi dengan berbagai metode:

• identifikasi metabolit abnormal dengan elektrophoresis (misalnya, defisiensi
galactokinase)
• Pemeriksaan hair bulb (misalnya, albinisa oculocutan dan penyakit Fabry)
• pemonitoran aktivitas enzym dalam leukosit (misalnya, galactose-1-phosphate
uridyl-transferase dalam galactosemia)
• kultur kulit untuk analisis aktivitas enzym pada fibroblas (misalnya, defisiensi
ornithine--aminotransferase pada atrofi gyrat retina dan choroid)
• pengujian serum dan air mata (misalnya, hexosaminidase A pada penyakit Tay-
Sachs)
• Berbeda dengan penurunan sifat dominan, sebagian besar reproduksi yang
menghasilkan penurunan penyakit recessif melibatkan orangtua heterozygot
normal secara fenotipik.
• Dari 4 anak yang dihasilkan kedua orangtua yang membawa gen yang sama untuk
suatu penyakit recessif autosom, 1 akan terpengaruh (homozygot), 2 akan menjadi
carrier (heterozygot) dan 1 akan normal secara genetik dan fenotipik.
• Dengan demikian, orangtua heterozygot normal secara klinik akan menghasilkan
anak dengan ratio 1 terpengaruh secara klinik : 3 normal secara klinik.
• Begitu 1 anak lahir dengan penyakit recessif, risiko genetik untuk setiap anak
selanjutnya dari orangtua yang sama  25%.
• Konsep ini mempunyai implikasi spesifik untuk konseling genetik. Semua anak
dari orang yang terserang penyakit ini akan menjadi carrier; mereka tidak mungkin
terpengaruh penyakit kecuali orangtua mereka yang terpengaruh secara klinik juga
kebetulan merupakan carrier gen. Saudara kandung yang tampak normal dari anak
penderita penyakit recessif mempunyai risiko statistik 2 kemungkinan dari 3 yang
menjadi carrier genetik. Begitu gen untuk penyakit recessif diidentifikasi, orang
ini dan anak-anaknya akan beroleh manfaat dari pengujian DNA prediktif.
Pertalian darah

• Perkawinan dua orang kerabat dekat dapat meningkatkan kemungkinan bahwa

anak-anak mereka akan mewarisi genotipe homozygot untuk sifat-sifat recessif,
terutama untuk yang relatif jarang.
• Sebaliknya, ekspresi gen recessif yang umum kurang dipengaruhi oleh perkawinan
sedarah karena sebagian besar anak homozygot adalah keturunan dari orangtua
yang tidak mempunyai pertalian darah. Pola inilah biasanya yang terjadi pada
penyakit yang sering muncul seperti penyakit sickle cell disease dan fibrosis
kistik.
Ciri-ciri dari penurunan recessif autosom
Gen mutan biasanya tidak menyebabkan penyakit klinik (recessif pada heterozygot)
Orang yang mewarisi kedua gen (homozygot) tipe cacat mengekspresikan penyakit.
Biasanya, sifat hanya muncul pada saudara kandung, bukan pada orangtua atau anaknya
atau pada kerabat lainnya.
Ratio yang normal dengan yang terkena penyakit pada yang bersaudara kandung adalah
3:1. Semakin besar jumlah yang bersaudara kandung, semakin seringlah lebih dari satu
anak terpengaruh.
• Gen terpengaruh dalam proporsi yang sama.

• Kedua orangtua dari orang yang terserang penyakit mungkin mempunyai

hubungan secara genetik (pertalian darah); semakin jarang sifat semakin besar
kemungkinannya.

• Orang yang terserang penyakit mempunyai anak-anak yang, walaupun normal dari
segi fenotipenya, merupakan carrier (heterozygot) gen.
Pseudodominansi

Bila homozygot yang terpengaruh kawin dengan heterozygote, dari antara anak-
anak mereka, 50% akan menjadi carrier dan 50% akan menjadi homozygot yang
terpengaruh. Karena pola segregasi ini mirip dengan pola penurunan dominan, ini
disebut pseudodominansi. Untungnya, perkawinan sedemikian biasanya jarang dan
tidak mungkin mempengaruhi lebih dari dua generasi vertikal.
Penurunan Dominan Autosom

• Bila alel autosom menimbulkan kelainan yang dapat dipastikan secara reguler dan jelas
pada heterozygot, sifat ini disebut dengan istilah dominan

• Sifat-sifat dominan autosom sering merupakan cacat dalam protein nonenzym struktural,
seperti pada fibrillin dalam sindrom Marfan atau kolagen dalam sindrom Stickler. Selain
itu, cara penurunan dominan diamati untuk sebagian sindrom neoplastik ganas, seperti
retinoblastoma, penyakit von Hippel-Lindau, sklerosis tuberus dan sindrom Gardner.
Walaupun neoplasia pada penyakit ini diturunkan sebagai sifat dominan autosom, tumor
itu sendiri terjadi akibat dari hilangnya fungsi kedua alel dari gen supresot-tumor recessif
autosom.
• Hampir semua penderita penyakit dominan pada populasi manusia adalah
heterozygot. Pada penurunan dominan, heterozygot terpengaruh secara klinik, dan
dosis tunggal gen mutan mengganggu fungsi normal. Kadang-kadang, dengan
tergantung pada frekuensi gen abnormal pada populasi dan fenotipe, 2 carrier
kelainan yang sama menghasilkan anak-anak. Setiap anak dari 2 orangtua
heterozygot mempunyai risiko 25% menjadi homozygot yang terpengaruh.
• Ada yang berpendapat bahwa penyakit dominan adalah disebabkan oleh mutasi
yang mempengaruhi protein struktural, seperti faktor pertumbuhan reseptor sel
(misalnya, PGFR2 pada penyakit Crouzon), atau oleh cacat fungsional yang
dihasilkan oleh subunit polipeptida abnormal (misalnya, hemoglobin tak stabil).
Penyakit dominan aniridia dan sindrom Waardenburg terjadi akibat dari hilangnya
1 dari 2 alel untuk faktor transkripsi perkembangan PAX6 dan PAX3.
• Dalam sebagian kasus, sifat yang diturunkan secara dominan tidak diekspresikan
secara klinik.

• Dalam kasus lainnya – seperti pada sebagian keluarga dengan RP dominan

autosom – analisis silsilah sering menunjukkan adanya gen cacat pada orang-
orang yang tidak memanifestasikan gangguan klinik atau fungsional yang tampak
dengan jelas. Situasi ini disebut penetrasi nontotal atau generasi terlompatkan.
Ciri-ciri dari Penurunan Dominan Autosom
Dengan Penetrasi Total
• Sifat muncul pada lebih dari satu generasi (penurunan vertikal)
• Laki-laki dan perempuan yang terserang penyakit sama kemungkinannya
menurunkan sifat begitupun dengan anak laki-laki dan anak perempuan.
• Dengan demikian, terjadi penurunan dari laki-laki ke laki-laki
• Setiap orang yang terserang penyakit salah satu orangtuanya terserang penyakit,
kecuali kondisinya disalib oleh mutasi baru pada orang tertentu.
• Laki-laki dan perempuan terserang penyakit dalam proporsi yang sama.
• Orang yang tidak terserang penyakit tidak menurunkan sifat kepada anak-anaknya.
• Sifat diekspresikan pada yang heterozygot tetapi lebih parah pada yang
homozygot.
• Usia ayah dari kasus tersendiri (mutasi baru) biasanya sampai lanjut.
• Semakin parah sifat mengganggu kelangsungan hidup dan reproduksi, semakin
besarlah proporsi kasus mutasi baru.
• Diperkirakan ada variabilitas dalam ekspresi sifat dari generasi ke generasi dan
antar-individu dalam generasi yang sama
• Orang yang terserang penyakit menurunkan sifat pada rata-rata hingga 50%
anaknya.
• Pada sebagian penyakit ocular, anggota keluarga bisa mewarisi gen untuk suatu
sifat dominan dan tidak menunjukkan manifestasi nyata secara klinik. pengujian
elektrofisiologis atau pengujian genetik dapat digunakan untuk mendeteksi
gangguan. Sebagai contoh, test genetik yang relatif tidak mahal dapat
menunjukkan anggota keluarga yang normal secara klinik mana yang membawa
mutasi untuk distrofi macular vitelliform.
Penurunan Terkait-X

• Sifat yang ditentukan oleh gen pada salah satu kromosom sex tepatnya disebut
dengan istilah terkait-sex.
• Perempuan mempunyai kromosom XX, dimana 1 di antaranya akan pergi ke
setiap ovum. Laki-laki mempunyai kromosom X dan Y. Orangtua laki-laki
mengkontribusikan kromosom X satu-satunya kepada semua puterinya dan
kromosom Y satu-satunya kepada semua puteranya. Sifat yang ditentukan gen
yang dibawa pada kromosom Y diturunkan dari ayah kepada 100% anak laki-
lakinya
• Di antara gen kromosom Y ini adalah faktor penentu-testis (TDF – juga disebut
dengan daerah penentu-sex Y, atau SRY). Gen yang mengontrol ukuran gigi,
tinggi badan, spermatogenesis dan warna rambut juga ada pada kromosom Y.
Semua sifat atau penyakit terkait-sex lainnya dianggap terjadi akibat dari gen pada
kromosom X dan tepatnya disebut dengan istilah terkait-X. Sebagian kondisi
terkait-X mempunyai frekuensi yang lumayan besar pada populasi manusia;
• berbagai cacat penglihatan warna protan dan deutan juga termasuk sifat manusia
pertama yang dialokasikan pada kromosom spesifik.

• Ciri khas dari penurunan terkait-X, baik dominan maupun recessif, adalah tidak
adanya penurunan ayah-kepada-puteranya. Karena kromosom X laki-laki hanya
diturunkan kepada anak perempuan, maka semua anak perempuan dari laki-laki
yang terpengaruh akan mewarisi gen mutan.
Penurunan recessif terkait-X

• Laki-laki hanya mempunyai 1 copy dari setiap gen terkait-X dan karena itu disebut
hemizygot untuk gen, bukan homozygot atau heterozygot. Karena tidak ada gen normal
untuk menyeimbangkan gen terkait-X mutan pada laki-laki, maka fenotipe yang
dihasilkannya, apakah itu dominan atau recessif, akan selalu diekspresikan.

• Perempuan bisa heterozygot atau homozygot untuk gen terkait-X mutan. Sifat terkait-X
umumnya disebut recessif jika disebabkan oleh gen yang berlokasi pada kromosom X,
karena gen ini terekspresikan sendiri sepenuhnya hanya dengan ketiadaan alel normal
• Dengan demikian, laki-laki (dengan kromosom-X tunggalnya) adalah penderita
dominan. Semua puteri mereka yang sehat secara fenotipik namun heterozygot
adalah carrier. Sebaliknya, setiap anak laki-laki dari wanita heterozygot
mempunyai kemungkinan yang sama menjadi normal atau terpengaruh secara
hemizygot.
• Perempuan akan terpengaruh dengan sifat recessif terkait-X dalam sejumlah
terbatas keadaan:
• Ia homozygot untuk gen mutan melalui penurunan (yaitu, dari ayah yang
terpengaruh dan ibu yang heterozygot).
• Ibunya adalah heterozygot dan ayahnya mengkontribusikan mutasi baru.
• Ia mengidap sindrom Turner, dengan hanya 1 kromosom X, atau penghapusan
parsial 1 kromosom X dan karenanya pada pokoknya hemizygot.
• Ia sangat contong ke nonaktivasi kromosom X normalnya, seperti yang dijelaskan
hipotesis Lyon (dibahas dalam bagian Lyonization di bagian kemudian dalam bab
ini).
• Penyakitnya sesungguhnya adalah genocopy autosom dari kondisi terkait-X.
Penurunan dominan terkait-X

• Sifat dominan terkait-X disebabkan oleh gen mutan yang diekspresikan dalam
dosis tunggal dan dibawa pada kromosom X. Dengan demikian, semua anak laki-
laki dari laki-laki yang terpengaruh bebas dari sifat kecuali ibunya juga
terpengaruh.
 Ciri-ciri dari Penurunan Recessif Terkait-X
• Biasanya hanya laki-laki yang terpengaruh.
• Laki-laki yang terserang penyakit menurunkan gen kepada semua anak perempuannya
(carrier wajib) dan tidak kepada semua anak laki-lakinya.
• Semua anak perempuan dari laki-laki yang terserang penyakit, bahkan yang normal
secara fenotipik, adalah carrier.
• Semua laki-laki yang terserang penyakit dalam sebuah keluarga adalah bersaudara atau
mempunyai pertalian darah dengan satu sama lainnya melalui perempuan carrier
(misalnya, paman si ibu).
• Jika laki-laki yang terserang penyakit mempunyai anak-anak dengan perempuan
carrier, maka rata-rata 50% anak perempuannya akan homozygot dan terserang
penyakit dan 50% akan heterozygot dan carrier.
• Perempuan heterozygot mungkin jarang terserang penyakit (yang
memanifestasikan heterozygot) karena hyonisasi.
• Carrier perempuan menurunkan gen rata-rata kepada 50% anak laki-lakinya, yang
terserang penyakit, dan kepada 50% anak perempuannya yang akan menjadi
carrier.
Penyakit terkait-X
• Perempuan dengan penyakit terkait-X mengalami gejala-gejala yang lebih ringan
daripada laki-laki
• Ciri-ciri dari Penurunan Dominan Terkait-X :

 Baik laki-laki maupun perempuan sama-sama terserang penyakit, tetapi

kejadian sifat kira-kira dua kali lebih tinggi pada perempuan dibanding laki-
laki
 Laki-laki yang terserang penyakit menurunkan sifat kepada semua anak
perempuannya dan tidak pada semua anak laki-lakinya.
 Perempuan heterozygot yang terserang penyakit menurunkan sifat kepada
kedua jenis kelamin dengan frekuensi yang sama.
 Perempuan heterozygot cenderung terserang penyakit lebih ringan daripada
laki-laki hemizygot.
Kadang-kadang, laki-laki bisa terpengaruh cukup berat
sehingga mereka mati sebelum masa reproduksi, yang dengan demikian mencegah
penurunan gen. Demikianlah yang terjadi dengan distrofi muscular Duchenne,
dimana sebagian besar laki-laki penderita mati sebelum pertengahan masa remaja.
Pada penyakit lainnya, laki-laki terpengaruh begitu berat sehingga mereka mati
sebelum lahir, dan hanya perempuan yang selamat. Keluarga dengan penyakit
sedemikian hanya akan mencakup anak perempuan yang terpengaruh, anak
perempuan yang tak terpengaruh dan anak laki-laki normal dengan ratio 1:1:1.
 Penurunan Maternal

• Bila hampir semua anak dari wanita yang terserang penyakit tampaknya berisiko
menurunkan dan mengekspresikan sifat, dan anak perempuan berisiko
menurunkan sifat pada generasi berikutnya, pola penurunan disebut penurunan
maternal.

• Penyakit berhenti dengan semua anak adalah laki-laki, terlepas dari apakah ada
yang terserang penyakit atau tidak. Bentuk penurunan ini mengisyaratkan dengan
kuat penyakit mitokondria.
Keturunan, Genetika, Familial, Bawaan

• Turun temurun mengindikasikan bahwa suatu penyakit atau sifat yang dikaji
merupakan akibat langsung dari komposisi genetik (atau genom) tertentu
seseorang dan bahwa itu bisa diturunkan dari satu generasi ke generasi lainnya.
• Genom menyatakan bahwa penyakit adalah disebabkan cacat gen, apakah itu
didapat atau turunan. Dalam sebagian kasus, seperti mutasi pada gen yang terkait
dengan melanoma ocular, penyakit jelas bersifat genetik, tetapi tidak diturunkan
ke generasi selanjutnya dan karenanya bukan turun temurun. Dengan demikian,
istilah turun temurun dan genetik tidak persis bersinonim tetapi ada kalanya
digunakan untuk menyampaikan konsep serupa. Baik penyakit turun temurun
maupun penyakit genetik bisa bawaan atau berkembang di usia kemudian.
• familial  jika kondisi tersebut terjadi pada lebih dari satu anggota keluarga.
Tentu saja ini bisa turun temurun tetapi tidak perlu harus demikian. Penyakit
familial bisa disebabkan keterpaparan bersama pada agen penginfeksi (misalnya,
adenoviral conjunctivitis), konsumsi makanan berlebihan (misalnya, obesitas) atau
agen lingkungan seperti asap rokok. Akan tetapi, faktor-faktor lainnya bisa
berkontribusi kepada dampak keterpaparan pada faktor-faktor lingkungan ini dan
mengaburkan gambarannya.
• Istilah bawaan mengacu kepada ciri-ciri yang ada pada saat lahir. Ciri-ciri ini
mungkin turun temurun atau familial, atau bisa terjadi sebagai kejadian tersendiri,
sering sebagai akibat dari infeksi (misalnya, rubella, toxoplasmosis atau
cytomegalovirus) atau agen toksik (misalnya, thalidomide embryopathy atau
sindrom alkohol janin). Keberadaan dari ciri-ciri sedemikian pada saat lahir atau
segera setelah lahir (dalam minggu-minggu pertama) merupakan faktor yang
menentukan. Literatur opthalmologi anak mengacu kepada nystagmus bawaan,
esotropia bawaan, glaucoma bawaan dan katarak bawaan, tetapi dalam banyak
kasus penyakit-penyakit ini tidak ada pada saat lahir dan seharusnya disebut
sebagai penyakit masa bayi.
• Heritabilitas berkenaan dengan proporsi variasi fenotipik pada populasi yang
terkait dengan variasi genetik di antara individu.
• Taksiran heritabilitas bertujuan untuk menjawab perdebatan “alam versus
pengasuhan” dan untuk memungkinkan para peneliti mengejar faktor-faktor
genetik dan/atau lingkungan dari penyakit, walaupun kebanyakan kasus
melibatkan kombinasi dari 2 faktor.
• Contoh kasus :
• perbandingan korelasi kembar identik (kembar monozygot yang berbagi 100%
rangkaian DNA) dengan korelasi kembar nonidentik (kembar dizygotik yang
berbagi 50% rangkaian DNA). Dengan kedua kembar berbagi usia yang sama dan
lingkungan dalam kandungan dan masa anak-anak awal serupa, sebagian besar
variasi dianggap disebabkan faktor-faktor genetik
• Suatu kondisi yang diketahui bersifat genetik dan turun temurun (misalnya, RP)
bisa muncul hanya pada 1 orang dari sebuah keluarga. Orang sedemikian disebut
mengalami penyakit genetik bentuk simplex atau tersendiri. Sifat yang tertentu
secara genetik bisa tersendiri pada silsilah karena beberapa alasan:
• Silsilah kecil.
• Ekspresi sepenuhnya dari penyakit tidak diupayakan atau tak termanifestasi pada
kerabat lainnya.
• Penyakit merupakan mutasi genetik baru atau perubahan kromosom.
• Penyakit bersifat recessif, dan penelitian untuk mengetahui apakah kedua orangtua
adalah carrier kurang memadai.
• Ada nonpaternitas.
• Penyakit yang serupa secara klinik bisa diturunkan dengan beberapa cara yang
berbeda – misalnya, RP bisa terjadi dari dominan autosom, recessif autosom,
recessif terkait-X atau mutasi mitokondria.

• Berbagai bentuk genetik ini merupakan cacat gen yang berbeda dengan perubahan
yang berbeda pada struktur gen dan patogenesis biokimia yang berbeda, yang
masing-masing mempunyai ekspresi fenotipik klinik serupa.

• Klarifikasi heterogenitas genetik memang penting, karena hanya dengan diagnosis

yang tepat dan identifikasi yang tepat dari pola penurunan, konseling genetik dan
prognosis yang tepat bisa diberikan.
• Sebagian penyakit genetik awalnya dianggap sebagai entitas tunggal dan unik .
• setelah penyelidikan yang cermat, terbukti merupakan dua atau lebih entitas yang
berbeda secara mendasar. Klarifikasi lebih lanjut atas pola penurunan atau analisis
biokimia memungkinkan pemisahan penyakit-penyakit yang awalnya serupa.
• sindrom Marfan dan homocystinuria  Walaupun kedua penyakit ini
menyebabkan habitur tubuh yang tidak biasa dan ectopia lentis, keberadaan
penurunan dominan, aneurysm aorta dan penyakit jantung valvular pada sindrom
Marfan membedakannya dari pola recessif dan penyakit tromboembolik dari
homocystinuria.
• Heterogenitas genetik adalah istilah umum yang berlaku pada persamaan fenotipe
yang mungkin dihasilkan oleh dua atau lebih entitas genetik yang berbeda secara
lebih mendasar; istilah ini menyiratkan bahwa gen bersifat nonalel.
• Amaurosis Leber, yang mempunyai lebih dari 14 gen penyebab, adalah contoh
yang jelas . Begitu lokasi pada kromosom diketahui untuk gen penyakit tertentu
dan begitu struktur molekuler gen teridentifikasi, sebagian besar contoh
heterogenitas genetik bukan lagi masalah untuk diagnosis ataupun klasifikasi.
• heterogenitas klinik, allelik dan locus bisa tetap merupakan masalah-masalah yang
rumit. contoh, mutasi gen penyakit Norrie, NDP, biasanya menimbulkan fenotipe
tipikal pseudoglioma dari lepas retina eksudatif, tetapi sebagian mutasi NDP
terkait dengan vitreoretinopathy eksudatif terkait-X tanpa adanya keterkaitan
sistemik.