UP DATE

TUBERKULOSIS
RESISTEN OBAT
Helena Pakiding

KSM PARU RSUD ABEPURA

 - Insiden TB resisten Obat (TB RO) meningkat sejak
PENDAHULUANdiperkenalkannya pengobatn TB pertama kali tahun 1943
- Data WHO 2016: TB MDR 600.000 kasus denga kematian 240.000
kasus dan sebagian besar terjadi di Asia

Hasil pengobatan TB RO di Indonesi tahun 2009-

2014 Jumlah Masih
Suspek Pengob
No Tahu Terkonfirma PasienTB Sem Defau Gag Menin Pind Oth dalam
TB/ TB atan
. n si RR RO yang buh lt al ggal ah er Pengob
RO lengkap
On diobat atan
Cured Comple Defaul Failure Dead Transfe Others
Tahun Treatme
(%) te (%) t (%) (%) (%) r (%) (%)
nt (%)

2009 52,6 5,3 10,5 5,3 10,5 0 15,8 0

1 2013 51 22 10 0 0 6 0 3 0 1 0
2010 62,9 5 10,7 4,3 12,9 0 4,3 0
2 2014 150 34 20 11 0 3 0 3 0 3 0
2011 56,5 1,6 25,1 1,2 15,3 0 0,4 0

3 2015 178 38 18 10 1 4 0 3 0 0 0
2012 53,5 1,2 26,9 3,2 15,3 0 0 0

4 2016 295 44 13 6 0 3 2 2 0 0 0
2013 46,8 1 28,5 2,8 15,6 0 0 0

2014 42,1 2,2 26,9 2,2 17,3 0 1 0,1 5 2017 1859 80 52 4 0 15 0 12 0 2 19

2015 N/A N/A 24,3 2,3 14,1 0 N/A 52,3 6 2018 8164 166 134 0 0 8 0 10 0 3 113

2016 N/A N/A 9,5 0,1 8,5 0 N/A 97,9 Pengobatan TB RO di Provinsi Papua
SEJARA
H TB
Penemuan bakteri
1882
 1882  Ditemukan bakteri
penyebab (Mycobacterium
tuberculosis) oleh Robert Koch
 24 Maret diperingati hari TB
sedunia

Aditama TY. Pertemuan Ilmiah Paru. Surabaya. 2001

Evans CC. Clinical tuberculosis. 1994
1850 Battle against symptom,
didirikan sanatorium untuk:
tirah baring cukup, perbaikan
diet dan udara bersih
Kesembuhan 50%, perlu
waktu lama dan biaya relatif
mahal

Sanatorium 1850

•Aditama TY. Pertemuan Ilmiah Paru. Surabaya. 2001

•Basuki S. TB Update. Simposium Nasional. Surabaya.2002
  1895  Battle against
cavity. Forlanini
memperkenalkan
collapse therapy
(torakoplasti dan
kavernoplasti)
 Teknik lainnya terus
berkembang pada
tahun berikutnya

Terapi bedah 1895

Boyd AD,et al. Surgical therapy of tuberculosis, 2004
Basuki S. TB Update. Simposium Nasional. Surabaya.2002
 1944  Penemuan streptomycin, diikuti PAS (1946), INH
dan PZA (1952)  tahap kemoterapi selama 2 tahun,
kematian 5 %
 1966  Penemuan Rifampisin  pengobatan 6-9 bulan
(jangka pendek)
 Pengobatan rawat jalan dalam waktu lama dapat
menyebabkan drop out
Kemoterapi 1944

Aditama TY. Pertemuan Ilmiah Paru. Surabaya. 2001

Loddenkemper R. Eur Respir J 2002;20:Suppl.36.66s-77s
Mono - Resistance

Dr. Selman A. Waksman

- Discovered STREPTOMYCIN in 1943
- Together with his laboratory assistant A. Schatz
 Poly - Resistance
INH-PAS-SM
 RIFAMPICINA

Multi–Drug-Resistance
(MDR)
Descubierta en 1963 por
Laboratorios Lepetit
Extensively–Drug-Resistance
CONCLUSSIONS:
(XDR)
1. Only ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin and
moxifloxacin have been tested in randomized controlled trials
for treating tuberculosis.
2. We cannot recommend ciprofloxacin in treating tuberculosis.
3. Trials of newer fluoroquinolones for treating tuberculosis are
needed and are on-going.
4. No difference has been demonstrated between sparfloxacin and
ofloxacin in drug-resistant tuberculosis.
 Karakteristik M. Tuberculosis
GOLD STANDARD : M. tb  Kultur & tes identifikasi
Karakteristik Biologi:
• Basil tahan asam-alkohol
• Tahan dingin & kering
• Sensitif terhadap panas, sinar
matahari & radiasi UV
• Obligat Aerobik (tergantung O2 &
pH).
• Kuman membelah sangat lambat
Karakteristik biologi M. tuberculosis
menyebabkan mycobacteria selalu survive
Mycobacterium tuberculosis.
Acid-fast stain. CDC (104-105cfu/ml )
Dinding sel kaya lemak, tahan terhadap agresi
eksternal, termasuk antibiotik
Colonies of Mycobacterium
tuberculosis on Lowenstein-
Jensen medium. CDC. (102-103
cfu/ml )
Kavitas, tekanan
parsial O2 tinggi
merupakan
tempat ideal M.
tuberculosis
• M. tuberculosis memerlukan waktu 16-24 jam untuk bermultiplikasi (60 kali lebih
lambat dari pada S. aureus)

- Multiplikasi Lambat
Gejala klinis berjalan
lambat
15 million

- Keterlambatan memeriksakan diri

ke Tempat pelayanan kesehatan

12 hours
- Terdiagnosis terlambat

Periode waktu yang lama menyebarkan penularan sebelum terdiagnosis

Penularan TB tergantung pada :
1. Kuman penyebab
2. Reservoir: sumber infeksi
Manusia:
•TB laten
•TB aktif
Hewan:
*Bovine cattle (M. bovis)

3. Mekanisme penularan
Primarily airborne transmission

4. Susceptible host
Immunocompromised host

Caminero JA. Tuberculosis Guide for Specialist Physicians. The Union 2004
 PENYEBAB RESISTANSI

Provider Program TB
 Diagnosis tidak tepat  Persediaan OAT
 Paduan tidak standar kurang
 Dosis/jenis/jumlah  Kualitas OAT yang
obat dan lama terapi Pasien disediakan
tidak adekuat  Tidak teratur menelan OAT rendah
 Edukasi kpd pasien  Berhenti berobat sebelum waktunya
 Gangguan penyerapan obat
tidak adekuat  Komorbid
Faktor Mikroba Terjadinya TB Resistan Obat
Resistansi Alami
Wild M.
Wild M. tuberculosis
tuberculosis strain
strain
M. tuberculosis sensitf obat (Wild
Mutasi spontan strains):
–1 dari satu juta basil  Resisten R
Strain
Strain Resisten
Resisten Obat
Obat –1 dari satu juta basil  Resisten H, S, E
–1 dari 100 triliun basil  Resisten H, R

Selection akibat regimen yang tidak

adekuat, kapatuhan dan penyediaan obat.

Acquired
Acquired drug
drug resistance
resistance

Transmisi karena diagnosa yang

terlambat, overcrowding dan kurangnya
pengetahuan tentang kontrol infeksi

Primary
Primary drug
drug resistance
resistance
 Penyebab Resistensi

1. Pemberian terapi yang tidak

adekuat
2. Peyebaran strain resisten obat
3. Penurunan angka kesembuhan
dengan terapi yangh singkat
4. Peningkatan strain resisten obat
5. Koinfeksi TB RO-HIV
Resistensi kuman M.Tb terhadap OAT
terjadi karena mutasi kuman pada
tingkat gen sehingga gen yang berperan
untuk mengkode enzim yang menjadi
target OAT mengalami mutasi.
 PENYEBAB RESISTENSI

 Mekanisme terjadinya resistensi obat ada dua yaitu resistensi obat intrinsik atau
resistensi alami dan resistensi didapat atau acquired drug resistance (ADR).
 Resistensi intrinsik terjadi karena adanya struktur asam mikolat yang
terkandung dalam dinding sel menyebabkan bakteri mempunyai permeabilitas
yang rendah terhadap berbagai jenis antibiotik dan obat kemoterapi lainnya.
 Resistensi didapat yaitu proses terjadinya resistensi pada individu yang
terinfeksi kuman M.Tb yang resisten terhadap OAT sesuai dengan proporsi dari
populasi kuman tersebut.
 Transisi dari TB-RO ke TB-XDR

TB resistan-INH TB-MDR

Penggunaan FQ untuk CAP

TB resistan-INH dan FQ TB-MDR dan resistan FQ

Gagal pengobatan
TB-MDR
Gagal pengobatan TB
dengan OAT lini 1 TB-XDR
 Perkembangan Pemeriksaan Diagnostik TB
TCM – 2 jam

LPA
5 – 7 hari

Metode MGIT
6 – 8 minggu

Metode LJ
Konvensional
10-14 minggu
Perbandingan Sensitivitas Pemeriksaan Lab TB

Kebutuhan Pooled Pooled

Jenis Pemeriksaan
Koloni Sensitifity Specificity

5.000 - 10.000
Mikroskopis BTA 70.8 % 94.9 %
cfu / ml

TCM TB untuk
88% 99%
diagnosis TB
(84.92) (98.99)
Tes Cepat Paru dewasa*
Molekuler 131 cfu / ml
(GeneXpert) TCM TB untuk
95% 98%
mendeteksi Rif
(90.97) (97.99)
Resistan **

* Berdasarkan 27 studies, 9558 partisipan

** Berdasarkan 24 studies, 2414 spesimen, 555 rif res spesimen WHO Xpert MTB/RIF- Policy Update 2013, Oct 2013
 Faktor Resiko Kejadian TB RO

Berdasarkanfaktor resiko untuk kejadian TB RO, pasien

dibedakan menjadi:
Resiko tinggi untuk TB RO (kriteria High Risk TB RO)
Yang masuk dalam kriteria ini adalah 9 kriteria terduga TB
RO
Resiko rendah untuk TB RO (kriteria Low Risk TB RO)Yang
masuk dalam kriteria ini adalah terduga TB termasuk terduga
TB anak, TB dari pasien DM, terduga TB dari ODHA .
Kriteria Terduga TB Resistan Obat
1. Pasien TB gagal pengobatan Kategori 2
2. Pasien TB pengobatan kategori 2 yang tidak konversi setelah 3 bulan
pengobatan
3. Pasien TB yang mempunyai riwayat pengobatan TB yang tidak standar
serta menggunakan kuinolon dan obat injeksi lini kedua minimal selama 1
bulan
4. Pasien TB gagal pengobatan kategori 1
5. Pasien TB pengobatan kategori 1 yang tidak konversi
6. Pasien TB kasus kambuh (relaps), kategori 1 dan kategori 2
7. Pasien TB yang kembali setelah loss to follow-up (lalai berobat/default)
8. Terduga TB yang mempunyai riwayat kontak erat dengan pasien TB RO
9. Pasien ko-infeksi TB-HIV yang tidak respons secara klinis maupun
bakteriologis terhadap pemberian OAT (bila penegakan diagnosis awal
tidak menggunakan TCM).
ALUR Terduga TB

PENGOBATAN TB Tes Cepat Molekular (TCM)

RO – updated
MTB negatf TB rifampisin sensitf TB rifampisin resistan (RR)

Kirim spesimen untuk DST lini 1 & 2 (LPA lini kedua DAN kultur DST)
Penatalaksanaan yang sesuai Pengobatan TB dengan OAT lini MULAI PENGOBATAN SETELAH MENGEVALUASI KRITERIA BERIKUT
pertama

KRITERIA PENGOBATAN TB RO DENGAN PADUAN JANGKA PENDEK

1. Tidak ada bukti resistan terhadap fluorokuinolon / obat injeksi lini kedua
2. Tidak ada kontak dengan pasien TB pre/XDR
3. Tidak pernah mendapat OAT lini kedua selama ≥ 1 bulan
4. Tidak terdapat intoleransi terhadap obat-obat pada paduan standar jangka pendek
5. Tidak hamil
6. Bukan kasus TB ekstra paru berat*

MEMENUHI KRITERIA TIDAK MEMENUHI KRITERIA

Paduan pengobatan TB RO yang diberikan Paduan standar jangka pendek Paduan individual

Perubahan paduan berdasarkan:
Hasil DST lini kedua
Toleransi obat
Sensitif / toleran terhadap
FQ dan atau SLI
LANJUTKAN paduan jangka
pendek
Resistan/ intoleran terhadap
FQ dan atau SLI
GANTI ke paduan individual
Resistan/ intoleran terhadap FQ Sensitif / toleran terhadap FQ dan atau SLI
dan atau SLI
LANJUTKAN paduan individual sambil
LANJUTKAN paduan individual
KONSULTASI TAK untuk kemungkinan perubahan
paduan berdasarkan hasil DST dan kondisi klinis
Pengobatan Pasien TB RO Paduan Jangka Pendek

4-6 Km-Mfx-Eto(Pto)-HDT-Cfz-E-Z / 5 Mfx-Cfz-E-Z

Tahap Awal Tahap Lanjutan

Tahap Awal Tahap Lanjutan
(diberikan setap hari selama 4–6 bulan) (diberikan setap hari selama 5 bulan)

1. Kanamisin (Km) 1. Moxifloxacin (Mfx)

2. Moxifloxacin (Mfx) 2. Clofazimin (Cfz)
3. Etionamid (Eto) / Protionamid (Pto)* 3. Etambutol (E)
4. Isoniazid (H) dosis tinggi (DT) 4. Pirazinamid (Z)
5. Clofazimin (Cfz)
6. Etambutol (E)
7. Pirazinamid (Z)
*) Pemilihan Etionamid atau Protionamid tergantung pada ketersediaan obat program.
 Dosis OAT pada Paduan Pengobatan Jangka Pendek

Dosis berdasarkan kelompok berat badan

Nama Obat
<33 kg 33 – 50 kg >50 – 70 kg >70 kg
Kanamisin* 0,5 g 0,75 g 0,75 g 1g
Moxifloxacin 400 mg 600 mg 800 mg 800 mg
Clofazimin 50 mg# 100 mg 100 mg 100 mg
Etambutol 600 mg 800 mg 1000 mg 1200 mg
Pirazinamid 750 mg 1500 mg 2000 mg 2000 mg
IsoniazidDT 300 mg **450 mg **600 mg 600 mg 600 mg
Etionamid 500 mg 500 mg 750 mg 1000 mg
Protionamid 500 mg 500 mg 750 mg 1000 mg
Pengobatan Jangka Pendek
 Prinsip Pengobatan

 Pasien mendapatkan obat injeksi maupun obat oral SETIAP HARI*

 Pasien tidak diperbolehkan membawa pulang obat; obat harus diberikan dengan
pengawasan langsung Pengawas Menelan Obat (PMO).
 Bila tidak terjadi konversi BTA pada bulan ke-4, tahap awal diperpanjang sampai
5-6 bulan.
 Bila pada bulan ke-6 tidak terjadi konversi BTA  pengobatan gagal pasien
diobati dengan paduan individual mengandung obat baru.
 Pasien yang mendapatkan paduan jangka pendek dan tanpa penyulit sangat
dianjurkan untuk melanjutkan pengobatan di fasyankes terdekat dengan tempat
tinggal pasien.

*Satuan bulan pengobatan = 30 hari

 Indikasi Paduan Individual

Pasien TB RO yang tidak memenuhi kriteria untuk pengobatan dengan paduan jangka
pendek akan mendapatkan paduan individual.
Paduan individual diberikan untuk pasien:
 TB pre-XDR
 TB XDR
 MDR dengan intoleransi terhadap salah satu atau lebih obat lini kedua yang
digunakan pada paduan jangka pendek
 Gagal pengobatan dengan paduan jangka pendek
 Kembali setelah putus berobat
 TB MDR kambuh
Pengelompokan OAT untuk pengobatan TB RR/MDR
(WHO, 2016)
Indikasi Pemberian Obat Baru
Kontraindikasi Pemberian Obat Baru
Prinsip Pengelolaan Efek SampingPengobatan TB RO
 Identifikasi dini (monitoring pengobatan) dan segera lakukan penanganan
secara adekuat.
 Selalu dilakukan pengkajian Diagnosis Banding dengan komorbiditas
lainnya,
misalnya - Ikterik akibat Drug Induce Liver Hepatitis (DILI)
DD - Hepatitis virus, Ikterik obstruktif, dll
 Beberapa efek samping dapat hilang atau berkurang seiring waktu / bisa
ditoleransi dengan adanya dukungan psikososial
 ES ringan - sedang  ancillary drugs.
 ES berat  penurunan dosis permanen sampai penghentian permanen.
 Keputusan untuk penghentian secara permanen oleh TAK dan substitusi obat
sesuai dengan ketersediaan OAT lini 2 di fasyankes tersebut
 Shorter regimen dan individual regimen

 Kanamycin (Km) and capreomycin (Cm) linked to poorer outcomes in IPD

meta-analysis. A recommendation against their use in longer regimens is made

 Programmes already implementing the shorter MDR-TB regimen with good

results and capacity to monitor for ototoxicity
 switch from Km to Am
WHO, 2018
 Grouping of medicines recommended for use in longer MDR-TB regimens
(WHO, 2018) Pengelompokan OAT TB RR/MDR (WHO,2016)
GROUP MEDICINES
GroupA Levofloxacin OR Lfx
Moxifloxacin Mfx
Bedaquiline Bdq
Linezolid Lzd
GroupB Clofazimine Cfz
©WorldHealthOrganization2018

Cycloserine Cs Trd
OR Terizidone
GroupC Ethambutol E
Delamanid Dlm
Pyrazinamide Z
Imipenem-cilastatin OR Ipm-Cln
Meropenem Mpm
Amikacin Am
(OR Streptomycin) (S)
Ethionamide OR Eto
Prothionamide Pto
p-aminosalicylic acid PAS

WHO, 2018
Simpulan
 Kasus TB RO disebabkan oleh factor petugas, pasien dan
program maka kolaborasi sangat di perlukan.
 Pengobatan TB RO memiliki banyak tantangan oleh karena
itu diperlukan pengetahuan dan managen yang tepat
dalam terapi TB sensitive/
 Menemukan terduga TB RO secara dini merupakan salah
satu faktor dalam mencegah penularan.
 Tatalaksana TB RO harus dilakukan secara komprehensif
Terima kasih