PEMODELAN

FARMAKOKINETIK

Lusi Nurdianti.,M.Si., Apt.

 PENDAHULUAN
• Kegunaan farmakokinetika : pemberian
regimen obat dengan dosis yang pas
untuk tiap pasien → sesuai dengan kadar
yang diinginkan

 PEMODELAN
Regimen dosis :
pengaturan dosis serta jarak waktu antar dosis untuk
mempertahankan konsentrasi obat dalam darah
sehingga memberikan efek terapi
 Pemodelan farmakokinetik

• Penyederhanaan pergerakan obat

• Istilah matematik  hubungan kuantitatif
• Laju absorpsi, distribusi dan eliminasi
• Persamaan konsentrasi obat dalam tubuh
sebagai fungsi waktu
 Contoh Pemodelan
• Obat diberikan secara IV bolus
• Model:
Obat Bak Cairan keluar
diinjeksikan
sebanyak = Q Volume = V* Kecepatan = Ke*

Konsentrasi Obat = C
C= Q/V
Dipengaruhi oleh V dan Ke
 Kegunaan
Model Farmakokinetik
• Memprakirakan kadar obat dalam plasma,
jaringan, dan urin
• Pengaturan dosis optimum per individu
• Memperkirakan akumulasi obat/metabolit
• Hubungan konsentrasi obat dgn aktivitas
farmakologi
• Menentukan bioekivalensi (antar formula)
• Gambaran pengaruh penyakit thd proses
ADME
 Contoh
Kadar obat dlm darah
Bolus i.v
Dosis 100 mg, tunggal • Data awal → diskontinyu
C • Misal : ingin tahu kadar zat
dalam darah pd pemberian
berulang sekian jam setelah
dosis ke-3
• Jika hy menggunakan data di
atas → tidak bisa
• Mis: setiap 8 jam dosis 100
mg → ingin tahu 5 jam setelah
0 t dosis ke-2 → tidak bisa, krn
tdk ada datanya.
• Tapi, jika data tsb
ditansformasikan ke sesuatu yg
aplikatif → data dapat
Jenis Model Farmakokinetik

Kompartemen • Mamilary
• Caternary

• Model perfusi
Fisiologi
 Model Kompartemen
• Kompartemen bukan merupakan daerah
fsiologis dan anatomi yang nyata
• Kelompok jaringan yang mempunyai aliran
darah dan afinitas obat yang sama
• Pencampuran obat dalam satu
kompartemen terjadi cepat dan homogen
• Tetapan laju reaksi  proses laju obat
masuk dan keluar dari kompartemen
• Kompartemen sentral : darah, cairan
ekstraseluler dan jaringan-jaringan/organ-
organ yang perfusi darahnya cepat : hati dan
ginjal).  secara cepat terdifusi oleh obat.

• Kompartemen perifer (jaringan) :

berkeseimbangan lebih lambat dengan obat,
perfusi darahnya lambat (co. otot dan lemak)
Model Kompartemen
(Mammillary)
k
1

MODEL 1. Model Kompartemen satu-terbuka, injeksi IV

ka
1
kel
MODEL 2. Model Kompartemen satu-terbuka, dengan absorpsi orde ke-1
k12
1 2
k21
ke
MODEL 3. Model Kompartemen dua-terbuka, injeksi IV
ka k12
1 2
k21
ke
MODEL 4. Model Kompartemen dua-terbuka, dengan absorpsi orde ke-1
Model Kompartemen
(Caternary)

• 1 2 3
 Model Fisiologi
Didasarkan atas data anatomik dan fisiologik
• Injeksi IV
Jantung

otot
G
D SET I
A N
R J
A RET A
H L
ginjal

lever
 Model
Kompartemen 1 terbuka
• Tubuh direpresentasikan sebagai suatu
ruang/kompartemen (satu kesatuan)  obat
masuk secara langsung terdistribusi ke semua
bagian dan tidak ada halangan (barier).
• Mengapa dikatakan terbuka ???
Karena ada eliminasi
• Perubahan kadar obat dalam plasma
mencerminkan perubahan yang sebanding
dengan kadar obat dalam jaringn.
 Model 1 kompartemen
• Paling sederhana e.v
i.v k.a
• Kompartemen mempunyai
volume → volume distribusi Q
(Vd)

• Kadar obat dalam C

kompartemen = Q =quantity Vd

atau dinyatakan dalam C =

k.e
konsentrasi atau kadar

• C = Q/Vd
 Injeksi IV
Model 1 Kompartemen
 Orde Reaksi N0L
Bila jumlah obat A berkurang
Laju reaksi dalam suatu jarak waktu yang
tetap (t), maka laju :

• Orde 0 𝑑𝐴
𝑑𝑡
= −𝑘𝑜

A = A0 – K0t

Grafik : A Vs t
Slop = -ko
0.5 𝐴𝑜
T1/2 = berjalan tidak tetap 𝑡1/2 =
𝑘𝑜
 Orde Reaksi 1
Bila jumlah obat A berkurang
Laju reaksi dengan laju yang sebanding
dengan jumlah obat A tersisa,
maka laju hilangnya obat A
dinyatakan :
𝑑𝐴
• Orde 1 𝑑𝑡
= −𝑘𝐴

LnA = LnA0 - Kt
Grafik : Ln A Vs t 0,693
Slop = -ko 𝑡1/2 =
𝑘
T1/2 = konstan
 Contoh Soal
Konsentrasi obat Waktu (jam) Konsentrasi obat Waktu (jam)
(mg/mL) (mg/mL)
100 0 100 0
95 2 50 4
90 4 25 8
85 6 12.5 12
80 8 6.25 16
75 10 3.13 20
70 12 1.56 24
 Model 1 kompartemen
• Kinetika perkembangan kadar obat dlm darah :
Orde 1 → dq/dt = Ke x Q
• Jika diintegralkan :
dq/dt = KeQ
ln Q = -Ket + ln Q0
• Jika diganti dg C → dibagi V
ln Ct = ln C0 – Ke.t
Ct = C0e-ke.t

Persamaan untuk 1 kompartemen → tdk melibatkan absorpsi

 Model 1 kompartemen
• Data yg berupa titik → dpt ditransformasikan
• Statistik : analisis regresi
• Ada korelasi antara “X” dan “Y”

X Y
X1 Y1
X2 Y2
. .
. .
 Model 1 kompartemen
• Persamaan regresi : persamaan matematika yg akan
melewati titik-titik tadi dengan kesalahan terkecil
• List square methode → metode kuadrat terkecil
• Dari data tsb akan keluar persamaan :
Y = a + bX
Ct = C0 . e-ke.t
ln Ct = ln C0 – Ke.t ;

ln Ct = Y; ln C0 = a (konstanta); -Ke = b; t = X
 Model 1 kompartemen
Sehingga jika mempunyai data :

t C ln C
t1 C1 ln C1
t2 C2 ln C2
.
.
.
tn Cn ln Cn
•Dapat dihitung C0 dan Ke
•Data → transformasi data → aplikasi
•Tujuan : memprediksi
 Ekstravaskular
Model 1 Kompartemen
 Injeksi IV
model 2 Kompartemen
 Ekstravaskular
2 kompartemen
 Latihan Soal
Waktu Kadar
(jam) (µg/ml)
2 5,4
4 2,7
6 1.35

8 0,675

Obat A diberikan secara bolus iv dengan dosis 500 mg.

Diperoleh data seperti pada tabel diatas.
Tugas :
1. Tentukan model kompartemen obat diatas
2. Berapa konsentrasi obat pada t=0, dan kecepatan eliminasi obat
3. Lakukan perhitungan dengan menggunakan kertas semilogaritmik dan
metode regresi linier.
PARAMETER FARMAKOKINETIK

Besaran yang diturunkan secara matematis dari

hasil pengukuran kadar obat atau metabolitnya
di dalam cairan hayati.
 VOLUME DISTRIBUSI
• Definisi : besarnya ruangan tempat senyawa
didistribusi
• Dapat identik dengan volume plasma, cairan
ekstra sel atau cairan tubuh keseluruhan
• Merupakan besaran fiktif murni, yang bahkan
kadang-kadang jauh melebihi volume total
tubuh.
 Contoh
• Suatu obat tepat 1 gram dilarutkan dalam air yang
volumenya tidak diketahui. Berdasarkan penetapan
kadar, konsentrasi larutan ini 1 mg/mL. Berapa
volume sebenarnya dari larutan ini ?

1000 𝑚𝑔 1 𝑚𝑔
= X = 1000 mL
𝑥 𝑚𝐿 𝑚𝐿

volume sebenarnya = 1000 mL = 1 Liter

 Contoh
• Jika dalam contoh di atas volume larutan diketahui =
1L, konsentrasi larutan 1 mg/ mL, maka untuk
menghitung jumlah obat yang ada adalah :

𝑥 𝑚𝑔 1 𝑚𝑔
= X = 1000 mg
1000 𝑚𝐿 𝑚𝐿
 VOLUME DISTRIBUSI
Jika volume larutan dimana obat terlarut dan
konsentrasi obat diketahui, maka jumlah obat yang ada
dalam larutan dapat dihitung.

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐷𝐵𝑜
𝑉𝐷 = 𝑜 = 𝑜
𝐶𝑝 𝐶𝑝
• Volume distribusi tidak memiliki arti fisiologis sebenarnya.

• Sebagian besar obat mempunyai volume distribusi lebih kecil

atau sama dengan massa tubuh.

• Untuk beberapa obat volume distribusinya mungkin beberapa

kali masa tubuh.

• Vd tergantung pada Cpo.

• Untuk dosis tertentu Cpo dalam tubuh sangat kecil

disebabkan konsentrasi obat dalam jaringan perifer dan
organ-organ.

• Cpo yang kecil akan menghasilkan Vd yang besar

• Vd dinyatakan sebagai persen berat badan, 1 L volume
dianggap sama dengan BB 1 kg.
Contoh :
Jika didapat Vd 3500 mL untuk seorang subjek dengan BB 70 kg,
Vd dinyatakan sebagai % BB :
3,5 𝑘𝑔
𝑥 100 = 5% 𝐵𝐵
70 𝑘𝑔
• Jika Vd diperoleh angka yang besar, misal >100% dari BB
maka dianggap obat terpusat dalam kompartemen jaringan ttt.

• Jadi Vd suatu parameter yang berguna untuk menilai jumlah

relatif obat di luar kompartemen sentral atau dalam jaringan
vaskuler.
 BERSIHAN
• Bersihan total atau bersihan plasma (Cl)
diperoleh dari hasil kali tetapan laju eliminasi
kel dan volume distribusi
• Cl = Vd x kel
 PERHITUNGAN KLIRENS
(MODEL KOMPARTEMEN)

Kecepatan eliminasi orde satu, dDE/dt, = kDB atau k Cp VD. , berdasarkan

persamaan pertama , dengan mensubstitusi kecepatan eliminasi dengan k CpVp
 AUC
• Area Under Curve  Menunjukkan jumlah
obat di dalam plasma.
Waktu Kadar obat dalam plasma
(jam) (mg/ml)
0,5 38,9
1,0 30,3
2,0 18,4
3,0 11,1
4,0 6,77
5,0 4,10

AUC jam ke-1 smp ke -4

 Contoh soal AUC
Waktu (jam) Kadar obat darah ( mg/L) Segmen AUC(mg.jam/L)
0 0
0,5 0
1 2,8
1,5 4,4
2 4,4
3 4,7
4 4,1
 T1/2 ELIMINASI
Definisi :
• jangka waktu sampai kadar obat dalam darah
menurun menjadi separuh dari harga asalnya.
• Sinonim : waktu paruh dalam plasma, waktu
paruh biologi
• Waktu paruh kerja : jangka waktu sampai kerja
bahan obat menurun menjadi setengahnya
t1/2 eliminasi
(model obat 1 kompartemen)

t1/2 = ln 2 / kel
= 0,693 / kel
 TETAPAN LAJU ELIMINASI
• Apabila diperoleh t1/2 dengan cara penyajian
grafik konsentrasi dalam plasma, maka
tetapan laju eliminasi (total) dapat dihitung :

• Kel = ln 2 / t1/2

• Atau : dapat ditentukan berdasarkan

persamaan regresi linear jika diketahui data-
data waktu dan konsentrasi
 TETAPAN LAJU ELIMINASI
• Tetapan laju eliminasi ginjal (kr) diperoleh
dengan menentukan eliminasi suatu senyawa
dalam urin.
• Tetapan laju eliminasi metabolisme (Km)
didapat melalui rumus :
• Km = kel - kr
 PARAMETER FARMAKOKINETIK
1. Parameter Primer
– Parameter yang harganya secara langsung dipengaruhi oleh
variabel fisiologinya.
• Ka (kons. Kecepatan abs) dipengaruhi oleh enzim, luas
permukaanm fili dan fisiologis usus; Vd (Vol. distribusi),
Clearence/ klirens (Cl)dipengaruhi oleh ginjal.
2. Parameter Sekunder
– Parameter yang bergantung pada parameter primer.
• T1/2 eliminasi jika terjadi gangguan pada ginjal maka
waktu paruh terganggu.
– Cl naik  t1/2 turun, karena obat cepat diekskresi
– Cl turun  t1/2 naik, karena obat lama diekskresi
• , Ke (kec. Eliminasi)
 PARAMETER FARMAKOKINETIK
3. Parameter Tersier
– Parameter yang tidak hanya bergantung pada parameter
primer, tetapi juga bergantung pada besaran lain.
• AUC, dipengaruhi oleh Cl, jika fungsi eliminasi turun maka
AUC naik