• Kanker disebabkan adanya genom abnormal, terjadi karena adanya kerusakan
gen yang mengatur pertumbuhan diferensiasi sel. Gen yang mengatur
pertumbuhan dan diferensiasi sel disebut protooncogen dan tumor suppressor genes, dan terdapat pada semua kromosom dengan jumlah yang banyak. • Protooncogen yang telah mengalami perubahan hingga dapat menimbulkan kanker disebut onkogen. Suatu pertumbuhan normal diatur oleh kelompok gen, yaitu growth promoting protooncogenes, growth inhibiting cancer supresor genes (antioncogenes) dan gen yang berperan pada kematian sel terprogram (apoptosis). • Ketidakmampuan dalam memperbaiki DNA yang rusak menyebabkan terjadinya mutasi pada genom dan menyebabkan terjadinya keganasan. Proses karsinogenesis merupakan suatu proses multi tahapan dan terjadi baik secara fenotip dan genetik. Pada tingkat molekuler, suatu progresi merupakan hasil dari sekumpulan lesi genetic. Karsinogenesis merupakan suatu proses multi tahap, dengan 3 tahapan: • Inisiasi (Initiation) Tahap pertama ialah permulaan atau inisiasi, dimana sel normal berubah menjadi premaligna. Karsinogen harus merupakan mutagen yaitu zat yang dapat menimbulkan mutasi gen. Pada tahap inisiasi karsinogen bereaksi dengan DNA, menyebabkan amplifikasi gen dan produksi copy multiple gen. • Promosi (Promotion) Promoter adalah zat non mutagen tetapi dapat meningkatkan reaksi karsinogen dan tidak menimbulkan amplifikasi gen. Sifat-sifat promotor ialah: mengikuti kerja inisiator, perlu paparan berkali-kali, keadaan dapat reversible, dapat mengubah ekspresi gen seperti: hiperplasia, induksi enzim, induksi diferensiasi. • Progresi (Progression) Pada progresi ini terjadi aktivasi, mutasi atau hilangnya gen. Pada progresi ini timbul perubahan benigna menjadi pre-maligna dan maligna. Mekanisme yang terlibat: • Onkogen yang dapat menginduksi timbulnya kanker. • Antionkogen atau gen suppressor yang dapat mencegah timbulnya kanker. • Gen modulator yang dapat mempengaruhi eksperimen karakteristik gen yang mempengaruhi penyebaran kanker. Siklus sel normal • Fase G1: aktifasi metabolik sel, duplikasi organela dan komponen sitosolik, dimulai dengan replikasi centrosome. • Fase S : replikasi DNA. • Fase G2: pertumbuhan sel berlanjut, sintesis enzim dan protein, replikasi centrosome komplit (fase sebelum sintesis) merupakan fase persiapan sebelum fase berikutnya/mitosis. • Fase M: mitosis/pembelahan sel, pergerakan kromosom bisa diikuti dari tengah ke tepi, akan menjadi sitokinesis (1 sel menjadi 2 sel). • Fase G0 : yaitu dimana sel tidak membelah. Sel tidak selamanya membelah dan berhenti pada saat tertentu. Ada sel yang berhenti membelah (sel yang sudah berdiferensiasi) sehingga tidak kemampuan untuk membelah. • Pada sel-sel kanker tidak terdapat sistem kontrol yang mencegah sel tumbuh berlebih dan penyusupan sel ke jaringan lain.
• Abnormalitas sel kanker akibat dari mutasi gen yang
mengatur pembelahan sel.
• Akibatnya sel-sel yang bermutasi memperbanyak diri
jauh lebih cepat dibanding sel-sel normal. BRCA1 dan BRCA2 merupakan tumor supressor gene, mutasi familial padanya terjadi pada sekitar 5% kanker payudara di Amerika Serikat setiap tahun. BRCA1 berperan dalam tiga hal: 1) aktivasi respons terhadap kerusakan DNA, 2) aktivasi checkpoint siklus sel dan/atau 3) perbaikan kerusakan DNA tipe double strand break (DSB). Jadi berperan agar sel yang mengalami kerusakan DNA tidak berlanjut ke siklus pembelahan sel. Peran BRCA2 terutama pada reparasi DNA dengan mekanisme rekombinasi homolog (homologous recombinant [HR]).