PENGANTAR FARMAKOLOGI

Farmakologi : ilmu yg pelajari pengetahuan obat dlm seluruh

aspek meliputi sifat 2x kimia dan fisika, efek
fisiologi dan biokimia, nasib obat dlm tbh, ADME
Farmakokinetik : ilmu fkologi yg pelajari nasib obat dlm tbh
(ADME) (efek tubuh thd obat)
Farmakodinamik : ilmu fkologi yg pelajari efek fisiologik dan
biokimia thd berbagai organ tbh dan mekanisme
kerjanya (efek yg diberikan oleh obat thd tbh)
Farmakologi klinik : pelajari scr mendalam farmakodinamik &
farmakokinetik obat pd manusia sehat maupun
sakit
Toksikologi : ilmu yg pelajari keracunan oleh obat dan zat kimia
lain thd tbh
Fase obat

Tablet Disintegrasi obat tersedia ADME obat tersedia Interaksi

Dissolusi u/ diabsorpsi u/ bekerja dg recept Efek
di recept
site

Fase Fase Fase

farmasetik f.kinetik f.dinamik

Note : - sediaan cair tdk alami disintegrasi

- sediaan non oral tdk alami f.farmasetik
GAMBAR FASE OBAT
Farmakokinetik
 Absorpsi

- Pergerakan partikel 2x obat dr sal. cerna ke cairan tbh / darah

- Mekanisme :
* absorpsi pasif difusi pasif (pergerakan dr konsent rendah )
Obat yg punya kelarutan lemak tinggi ( non ionic) dpt berdifusi
* absorpsi aktif bth karier khusus (mol.bsr & tdk lrt lemak tdk bisa difusi
aktif via membran sel AA,glukosa,peptida)
* pinositosis menelan (bentuk vesikel)
+ Endositosis : substansi msk sel dg cara dikelilingi membran sel tembus
vesikel yg baru terbentuk dlm membran msk sitosol dg pecahkan membran
+ Eksositosis : bekerja sebaliknya
substansi NT dlm vesikel (dikelilingi membran pd ujung syaraf)
aktivasi fusi vesikel isi keluar ke ruang ekstraseluler
- Zat – zat makanan dan obat – obat yg strukturnya mirip
makanan tdk dpt berdifusi pasif perlu transporter
membrane utk melintasi membran sel agar diabsorpsi dr sal
cerna / reabsorpsi lumen tubulus ginjal
- Transporter obat :

1. Transport efflux ( eksport obat)

- Perlu ATP transport aktif
- P-glikoprotein ( utk kation organic ), multidrug resistance
proteins ( MRP) ( utk anion organic hidrofobik)
2. Transport uptake obat
- Tdk gunakan ATP

- OAT( organic anion transporter) anion organic lipofilik

- OCT ( organic cation transporter) kation kecil hidrofobik
- OATP ( organic anion transporting polypeptide) anion
anorganik , kation organic besar, zat netral,hidrofobik
 Transporter membran
- Terdapat dlm lipid bilayer membran sel di berbagai organ tbh
1. Dinding usus : OATP ( absorpsi), P-gP & MRP ( ekskresi)

2. Hati & sal empedu : OATP,OAT,OCT ( uptake), P-gP7 MRP

( sekresi)
3. Tubulus ginjal : OATP,OAT,OCT ( uptake), P-gp & MRP
( sekresi )
4. Sawar darah otak : P-gp, MRP keluarkan obat hidrofobik yg
masuk otak
5. Sawar darah cairan serebrospinal

6. Sawar uri P-gp (ekskresi obat)

7. Sawar darah testes

8. Membran sel kanker

- Transporter zat makanan :
1. Oligopeptida utk peptide kecil
2. Asam amino utk asam amino dan obat mirip ( L-dopa,
metildopa)
3. Nukleotida utk nukleotida dan obat mirip ( 5-FU)
4. Nukleosida utk nukleosida
5. Glukosa utk glukosa,monosakarida lain
- Membran Git : lmk, protein obat lrt lemak, anionik :
lbh cpt diabsorpsi
- dipengaruhi o/: aliran drh, makanan, pH dll
- First pass effect : obat mengalami metab di hati sblm
masuk ke sirkulasi sistemik turunkan ketersediaan
hayati
- Bioavailabilitas : konsent obat (%) yg capai sirkulasi sistemik
(btk utuh/aktif)
- Cth cara pemberian obat
• Oral

- Absorpsi utama : usus halus krn permukaan absorpsi yg luas

( 200 m2)
• Sub lingual

- Obat sgt larut dlm lemak obat hrs larut

- Luas permukaan absorpsi kecil & diabsorpsi dgn sgt
- Mis : nitrogliserin cpt
- Obat terlarut darah dr mulut vena kava superior & tdk
lewat vena porta ( tdk alami first pass effect di hati )
• Rektal

- 50% drh dr rektum melalui vena porta, sisanya eliminasi first

pass effect di hati
- Absorpsi tdk teratur, tdk lengkap, iritasi rektum
FASE OBAT
 Distribusi
- Proses distribusi obat dlm cairan & jar tbh
- Dipengaruhi o/ aliran drh, afinitas thd jar, ikt. Prot
- Ik.prot tentukan free drug efek farmakologik
- Ik. Prot tinggi (80-90%), ckp tinggi (60-79%), sedang (40-60%)
- Abses, eksudat,kelenjar, tumor : dist terganggu AB
Obat bebas ke jar
Ikatan Obat + Seluruh tubuh Terdissosiasi menuju tempat kerja
protein plasma
obat
- Di jaringan, obat larut air tetap berada di luar sel ( cairan interstitial )
- Obat larut lemak → berdifusi via membran sel & masuk ke dlm sel

* Obat asam terletak di luar sel dan obat basa di dalam sel
- Ikatan obat – protein → kuat ( obat lipofilik ), lemah ( hidrofilik )
 Pergeseran Ikatan Protein
- Obat asam bersaing berikatan dg albumin di tempat ikatan yg
sama
- Obat basa bersaing berikatan dgn -glikoprotein

Tempat ikatan terbatas

Ikatan mjd jenuh

Menggeser obat lain

Obat bebas meningkat

Efek farmakologi/ eliminasi

- Pergeseran protein bermakna bila :
• Ik. Protein ≥ 85% : kdr obat bebas rendah, pergeseran sedikit
sdh tingkatkan jumlah obat bebas scr bermakna
• Vol distribusi kecil ( ≤ 0,15 l/kg), peningkatan kadar obat bebas
memberikan peningkatan kadar plasma ckp bermakna
• Margin of safety sempit, peningkatan kdr plasma relatif kecil
akan bermakna scr klinik
 Sawar darah otak ( blood brain barrier)
- Sawar antara darah dan otak sel endotel pemb darah -
kapiler otak membentuk tight – junction ( tdk ada celah)
dandibalut oleh sel otak ( artrosit) yg berlapis – lapis
- Obat larut lemak dapat melintasi BBB
 Sawar uri ( placenta barrier)
- Satu lapis sel vili dan sel endotel kapiler fetus
- Obat yg diabsorpsi melalui rute p.o dpt melintasi fetus
melakui sawar uri
 Metabolisme
- Proses perub struktur kimia obat yg tjd dlm tbh dan dikalisa o/
enzym
- Mengubah obat nonpolar ( larut lemak) polar ( larut air)
diekskresi via ginjal atau empedu
- Obat aktif inaktif , lebih aktif , kurang aktif, toksik
- Organ utama : hati
- Organ lain : dinding usus, ginjal,paru, darah,otak, kulit, kolon
- Peny hati (sirosis hepatika) pengaruhi metab obat ok tjd
kerusakan sel parenkim hati dan enzim 2x pematabolisme
 Reaksi metabolisme terpenting
1. Oksidasi oleh enzim cytochrome P450 ( CYP)
2. Tdp 50 jenis isoenzim CYP ( aktif pd manusia)
a) CYP3A4/5 ( 30% dr total CYP dlm hati )
- Memetabolisme 50% obat utk manusia ( terpenting )
- Jg tdp di usus halus ( 70%) dan ginjal
b) CYP2D6 (2-4%) metab 15-25% obat
c) CYP2C ( 20%) metab 15% obat
d) CYP1A1/2 (12-13%) metab 5% obat
e) CYP2E1(6-7%) metab 2% obat
 Interaksi
- Induksi metabolism : peningkatan sintesis enzim metab pd
tingkat transkripsi kec metabolism obat meningkat
perlu peningkatan dosis obat
- Inhibisi metabolisme : hambatan tjd langsung
peningkatan kdr obat yg menjadi substrat enzim yg dihambat
* utk cegah toksisitas : penurunan dosis obat atau tdk boleh
diberikan bersama penghambatnya
- Induksi dan inhibisi CYP3A4/5 turunkan/tingkatkan efek
obat akibat bioavailabilitas obat yg turun atau meningkat
- Cth : terfenadin kontraindikasi dg ketokonazol hambatan
metab menyebabkan pemanjangan interval QTc pd EKG
aritmia jantung ( torsades de pointes)
 Ekskresi
- Pengeluaran obat dr tbh via organ ekskresi
- Obat atau metabolit polar diekskresi lbh cepat dp yg lrt lemak
- Rute utama : ginjal dg 3 proses ( filtrasi di glomerulus, sekresi
aktif di tub proksimal, reabsorpsi pasif di tub proksimal dan
distal)
- Ekskresi menurun gangg fgs ginjal
- Obat lrt air, unchanged, free drug filtrasi oleh finjal
- pH urin : pengaruhi ekskresi obat ( urin asam ekskresi obat
me
- Fgs ginjal alami kematangan pd usia 6-12 thn, menurun 1% per
tahun pd dewasa
- Yang lain : empedu, faeses, paru 2x, saliva, keringat,ASI,rambut
Farmakodinamik
- Efek obat : - terapeutik

- ADR (adverse drug reaction)/ESO

 Onset of action (mula kerja)

wkt obat memasuki plasma sampai capai MEC

(minimum effective concent)
 Time to peak (puncak kerja/tmax)

tjd saat obat capai konsent max dlm drh/plasma

(Cpmax)
 Duration of action (lama kerja)

lama obat mempunyai efek farmakologis

antara lain tgt dr t½ obat
 MDC

Konsent obat

MEC

To T1 T2 T3
To-T1 > mula
MEC : minimum effective
concentration T0-T2 : puncak

MDC : maximum dose T1-T3 : lama

concentration
 Reseptor
- Obat bekerja pd reseptor :
Agonist : memacu reseptor efek (  agonist)
Antagonist : menghambat ikatan dg molekul lain ( blocker)
Tdk spesifik (bekerja pd berbagai reseptor) & tdk selektif (hasilkan berbagai
efek)
- Cth reseptor : reseptor NT (ACH,GABA, glisin)
- Aktivitas obat afinitas thd reseptor

 Index terapeutik :
- Perkiraan batas keamanan obat dg mengukur ED50% dan LD 50%
rumus TI : LD 50 (lethal dose)
ED 50 (effective dose)
 Rasio mendekati 1,toksisitas semakin tinggi
TI tinggi : bts keamanan lebar dan aman, cth AB cephalosporin
TI sempit : bts keamanan sempit dan kdr obat dipantau ketat, cth.phenytoin,digoksin
LD: dosis yg timbulkan kematian 50%
individu
ED:dosis yg timbulkan efek terapi pd 50%
individu
 RESEPTOR OBAT
 Komponen penting : protein (asetilkolinesterase, Na+, K+
ATPase, tubulin, dll)
 Loading dose ( dosis muatan)
- dosis awal diperbesar u/ mendapatkan efek obat segera dan
capai MEC yg cepat dlm plasma
- Cth : digoksin (digitalisasi)
 Cp max :konsent plasma max yg dicapai obat pd t tertentu

- berbeda sesuai dg rute pemberian

- tunjukkan kec absorpsi obat
 ADR (adverse drug reaction)/ESO

- efek fisiologis tdk terkait efek terapeutik

- tjd pada dosis terapi
- Efek diinginkan (anti histamin cause kantuk), merugikan
(anafillaksis AB)
Faktor-faktor yang mempengaruhi efek obat
1. Absorpsi
- gangguan sal cerna
- interaksi obat-obat, obat-mkn
2. Distribusi
- ikt obat-protein tembus BBB
- kelarutan obat
3. Metabolisme
- fgs hati terganggu pengaruhi metab obat
4. Ekskresi
- tgt fgs ginjal, empedu, paru 2x dll
5. Usia
Balita : fgs organ belum matang hipersensitivitas
Lansia : penurunan fgs organ sekresi lambung
6. Berat badan : obese penanbahan dosis
7. Toksisitas obat : gangguan hati & ginjal
8. Rute pemberian : IV lbh cepat dp oral
9. Saat pemberian : (+)/(-) makanan di lambung pengaruhi kerja obat
10. Penyakit : gangguan hati, ginjal dll
11. Interaksi obat
 Bentuk sediaan farmasi
- Merupakan campuran antara obat aktif dgn zat
tambahan ( pensuspensi, pengemulsi, pengisi,
pengikat, penghancur, pengawet, pewarna dll)
menjadi suatu bentuk

 Manfaat bentuk sediaan

1. Lindungi obat dr kerusakan akibat pengaruh udara
tablet salut gula
2. Lindungi obat dr pengaruh asam lambung (HCl)
tab salut enterik
3. Permudah penggunaan obat utk tujuan terapi
 Salep via kulit, supp via anus

4. Hilangkan atau tutupi rasa dan bau yg kurang enak

kapsul, sirup, tab bersalut
5. Buat serbuk tdk larut ttp dapat terdispersi dlm cairan
pembawa suspensi
6. Memberi pengobatan setempat agar diperoleh efek
obat optimal  salep, krim, tetes mata/hidung
/telinga
7. Permudah obat masuk ke dlm lubang tbh
suppositoria, ovula
8. Permudah obat langsung masuk ke peredaran
darah  injeksi ( i.m,i.v)
Macam btk sediaan
a. Padat : serbuk, tablet, pil, kapsul, suppositoria
b. Setengah padat : salep, krim, pasta, gel, kapsul
lunak
c. Cair/ larutan : sirup, eliksir, obat tetes, gargarisma,
klisma, injeksi, infus,lotio
d. Gas : inhalasi, spray, aerosol
Cara pemberian / rute penggunaan
a. Sistemik : oral, sublingual, parenteral (injeksi,-
rektal)
b. Lokal : Intranasal, intra okular & aurikuler,inhalasi,
intra vaginal, salep, krim
- Pemilihan cara penggunaan / rute penggunaan obat
tgt pd :
 tujuan terapi
 sifat obat yg digunakan
 kondisi pasien
 Penyimpanan obat
- Obat disimpan utk cegah cemaran dan peruraian,
terhindar pengaruh udara, kelembaban, panas dan
cahaya
- Untuk pertahankan stabilitas obat baik secara kimia,
fisika , terapeutika dan mikrobiologi
 Stabilitas obat
- Keadaan produk obat yang spesifikasinya tetap
sama / tidak berubah dari spesifikasi awal
( identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dan
kadar zat aktif tetap konsentrasi efektif
 Macam stabilitas

1. Stabilitas kimia
- Struktur kimia obat tdk alami perubahan

- Tidak terbentuk zat baru ( produk degradasi yg

toksik)
tetrasiklin  anhydrotetrasiklin dan
epianhidrotetrasiklin
2. Stabilitas fisika
- Sifat fisika obat tidak berubah
- warna, bentuk, rasa, kelarutan, pH dll

3. Stabilitas mikrobiologi
- Tidak adanya cemaran mikroba dlm obat
- Eschericia coli, Clostridium botulinum dll

4. Stabilitas terapeutik
- Kadar obat dlm darah tetap pada kadar efektif
- Tdk terjadi perubahan bioavalabilitas obat
 Wadah / tempat penyimpanan
- Wadah tertutup rapat Obat yg mdh menguap atau
terurai
- Wadah tertutup rapat berisi kapur tohor
  Obat mdh serap lembab

- Disimpan terlindung cahaya  wadah in aktinik

- Terlindung dari lembab

 Suhu penyimpanan
a. Suhu kamar : 15º-30ºC parasetamol,amoksisillin
b. Suhu sejuk : 8º-15ºCantibiotika injeksi
c. Suhu dingin : ≤ 8°C lemari pendingin ( 2° - 8°C)
- vaksin, reagensia
- Lemari pembeku : -20°-(-)10°C
 UJI KLINIK
 Fase I :
- Pengujian obat untuk pertama kali pada manusia
- subyek sehat ( 25-50 org) kec. obat toksik pd pasien
- yg diteliti : keamanan obat, tolerabilitas, profil
farmakodinamik & farmakokinetika
- Hasil dibandingkan dgn data hewan ( kemiripan)
- Tujuan : tentukan maximally tolerated dose ( MTD )
- Dilakukan pd pusat penelitian dgn ahli farmakologi klinis
terlatih
 Fase II :
- pengujian obat utk pertama kali pd sekelompok kecil pasien
yg akan diobati
- tujuan : melihat efek farmakologik ( efikasi ), uji stabilitas btk
sediaan obat
- dilakukan secara komparatif dg obat sejenis ataupun plasebo
- jml subyek : 100-200 org
- Pasien hanya menderita peny. ttt tanpa penyerta / terapi lain
dgn seleksi ketat
- Dilaksanakan di pusat klinis khusus ( RS universitas ) oleh ahli
dokter farmakologi klinik & ahli klinik sesuai bidang
 Fase III :
- Memastikan obat benar2 berkhasiat dibandingkan dg
plasebo/obat standar
- obat sama tp dosis beda, obat lain indikasi sama
- Jumlah pasien : min 500 org ad ribuan yg tdk terseleksi
ketat ( peny penyerta / terapi lain + )
- Banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat
digunakan
- obat baru hanya lolos 1 dari lebih kurang 10.000 senyawa
yang disintesis
- efek toksik ( krn proses imunologis ), pertama kali terlihat
nyata pada fase III
- Ijin pemasaran keluar bila obat baru aman & efektif
- Pengakuan obat baru : BPOM ( Indonesia ), FDA ( USA ) dll
 Fase IV :
- Post Marketing Drug Surveillance
- tujuan menentukan pola penggunaan obat di masy,
efektivitas dan keamanannya
- diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia
dan ras
- dilakukan dalam jangka waktu lama untuk melihat nilai
terapeutik dan pengalaman jangka panjang dalam
menggunakan obat
- Tdk ada protokol lit
- Obat dpt ditarik dari perdagangan jika membahayakan
- Cth . fenilpropanolamin ( obat flu ), diturunkan dosisnya dari
25 mg → ≤ 15 mg ( tgktkan TD & kontraksi jantung )