Uric acid is a useful marker to differentiate

between responsive and refractory status e

pilepticus

Pembimbing :
dr. Wiwin Sundawiyani, Sp.S

Choirul Anam (2015730022)

Anis Nurcahyanti (2016730012)
Elsa Nur Rahma Diahnissa (2016730030)
Sherly Astuti ( 2016730099)

KEPANITRAAN KLINIK STASE SARAF RSIJ CEMPAKA PUTIH

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2020
 Pendahuluan
• Status Epilleptikus (SE) adalah kondisi klinis dengan kejang elektrografi dan klinis yang lama dan tidak
normal.
• Berdasarkan keberhasilan terapi lini pertama dan kedua, SE diklasifikasikan menjadi tipe responsif dan
refraktori.
• SE refraktori (RSE) sangat menghancurkan sifatnya, dengan dua pertiga pasien yang terkena tidak pernah
memulihkan status fungsional awal mereka dan seperempat lainnya meninggal di rumah sakit.
• Berbagai modalitas pengobatan telah digunakan untuk mengobati RSE dalam pengaturan perawatan intensif,
seperti imunoterapi, hipotermia, dan koma yang disebabkan oleh infus anestesi terus menerus. Oleh karena itu,
identifikasi dini RSE sangat penting bagi dokter untuk menentukan protokol pengobatan yang paling layak.
Meskipun etiologi dan tingkat kesadaran SE telah dilaporkan sebagai penanda klinis untuk identifikasi awal
RSE.
• Kejang epileptikus yang berlanjut memicu kaskade inflamasi dan peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi,
yang pada gilirannya menginduksi perubahan nyata dalam konsentrasi serum acutephase reactant proteins.
Albumin, protein C-reaktif (CRP), dan kadar prokalsitonin telah dilaporkan untuk memprediksi hasil
fungsional SE dan RSE, menunjukkan bahwa peradangan saraf yang disebabkan oleh kejang yang
berkelanjutan mencerminkan mekanisme patologis penting dari RSE.
 Pendahuluan
• Selain itu, SE dikaitkan dengan peningkatan kadar spesies oksigen reaktif (ROS) dan spesies nitrit
reaktif (RNS) yang disebabkan oleh neurotoksisitas glutamat, gangguan homeostasis radikal bebas,
disfungsi mitokondria, dan penipisan energi pada neuron, yang mengarah pada kematian neuron
progresif di RSE.
• Asam urat (UA) adalah antioksidan endogen paling banyak jummlahnya dan berfungsi sebagai
“pemulung” ROS / RNS.
• Penurunan kadar UA adalah fenomena yang diketahui terjadi dalam keadaan cedera iskemik-
reperfusi setelah rekanalisasi pada stroke iskemik akut, pasien stroke yang terulang kembali
menunjukkan penurunan kadar asam urat serum yang lebih besar dibandingkan dengan pasien yang
tidak sembuh. Rekanalisasi stroke iskemik dapat mengakibatkan peningkatan ROS dan RNS, situasi
yang mungkin serupa pada pasien RSE.
• Kami berhipotesis bahwa RSE dikaitkan dengan kadar UA yang lebih rendah atau pengurangan UA
yang lebih besar dibandingkan dengan SE responsif. Dalam penelitian ini, kami menguji hipotesis ini
untuk menentukan apakah UA dapat digunakan sebagai biomarker serologis untuk RSE.
 Pasien dan metode
• Peneliti menganalisis secara retrospektif, responden merupakan pasien yang memiliki kemungkinan SE saat
masukrumah sakit dari September 2007 hingga Agustus 2017.

KRITERIA INKLUSI KRITERIA EKSLUSI

1. Dignosis SE pada usia ≥ 16 tahun Pasien dengan SE yang disebabkan
2. Melakukan tes awal dan follow-up serologi darah urea nitrogen oleh ensefalopati anoksik setelah
(BUN), kreatinin (Cr), albumin, CRP, dan UA dalam waktu 24
jam setelah masuk RS atau sebelum induced-coma therapy
henti jantung paru.
3. Electroencephalogram (EEG) dalam waktu 12 jam dari
pemberian awal pengobatan lini pertama
4. Kadar Cr normal pada evaluasi awal dan tidak ada riwayat
kondisi medis yang mempengaruhi kadar serum UA, seperti
gagal ginjal kronis, penyakit ginjal tahap akhir, stroke akut, dan
infark miokard akut.
 Metode
Dikelompokkan berdasarkan etiologi SE Dinilai tingkat keparahan SE pada semua pasien
yang dikategorikan ke dalam 5 kelompok: menggunakan Status Epilepticus Severity Score
1. withdrawal obat (STESS)
2. gejala akut
3. Remote symptomatic
4. gejala progresif
Pemantauan EEG terus menerus setidaknya 24 jam
/ sampai SE mereda; bila tidak memungkinkan,
5. etiologi kriptogenik
dilakukan EEG rutin (setidaknya 2x/ hari) 30 menit
dicatat sampai SE mereda.

Interpretasi pasien dibagi menjadi 4 kelompok:

1. Kejang elektrografis tegas
2. Durasi terus menerus atau pola periodic discharge (PD) / rhythmic delta
activity (RDA) / spontaneous burst suppression (BS) ≥ 50%
3. PD / RDA / BS < 50%
4. Temuan lain (termasuk pelepasan epileptiformis interiktal, dan perlambatan
fokus atau umum).
Kadar albumin, CRP, dan UA dipantau sebagai penanda serologis potensial
untuk memprediksi RSE dan juga mengukur konsentrasi ion Natrium , BUN,
dan Cr sebagai kontrol referensi sampel.

Semua penanda serologis diukur menggunakan sistem Cobas 8000 C702 (Roche
Diagnostic Systems, Basel, Swiss).

Tes kolorimetri digunakan untuk mengukur kadar albumin dan UA.

Tes Immunoturbidimetric digunakan untuk mengukur kadar CRP.

T1 menunjukkan konsentrasi serum awal masing-masing penanda, dan T2
menunjukkan tingkat serum tindak lanjut. Perubahan kadar serum marker
dinyatakan sebagai 'dan dihitung sebagai berikut:
Δ (perubahan [%]) = ([T2 - T1] / T1) × 100.
 Analisis statistik
• Menggunakan SPSS 18.0.
• Perbedaan antara kelompok responsif-SE dan RSE dianalisis menggunakan uji χ2
• uji eksak Fisher, atau uji-t Student untuk variabel kontinu dan kategorikal.
• Jika variabel kontinu tidak menunjukkan distribusi normal dalam uji Kolmogorov-Smirnov,
mereka dianalisis menggunakan tes non-parametrik.
• Perbandingan penanda serologis antara keadaan EEG dianalisis dengan ANOVA atau uji Kruskal-
Wallis. A
• Analisis kurva karakteristik operasi penerima (ROC) untuk setiap penanda serologis untuk
menunjukkan kemampuannya untuk memprediksi RSE, serta untuk STESS.
• Analisis regresi logistik univariat dan multivariat dilakukan untuk menentukan variabel
independen yang secara signifikan terkait dengan RSE.
• Potensi penanda klinis dan serologis dianalisis menggunakan model regresi logistik univariat;
penanda yang menunjukkan signifikansi dalam analisis univariat dimasukkan dalam analisis
multivariat. Metode conditional backward conditional digunakan dalam model regresi multivariat,
dan signifikansi statistik didefinisikan sebagai p <0,05.
 Hasil
Seleksi Responden
• Selama periode 10 tahun dari September 2007 hingga Agustus 2017, 348 kasus
SE didokumentasikan. 207 kasus dikeluarkan karena
• kurangnya tes serologis tindak lanjut (n = 149) dalam waktu 24 jam setelah
masuk RS atau sebelum induced-coma therapy
• menunda akuisisi EEG (n = 41)
• SE disebabkan oleh ensefalopati anoksik (n = 6)
• Kadar Cr serum awal yang tinggi, riwayat gagal ginjal, atau stroke akut atau
infark miokard (n = 11).
• Di antara 141 kasus yang masuk dalam analisis akhir, 99 responsif terhadap
pengobatan anti-epilepsi lini pertama atau kedua (AED); 42 pasien sisanya
menunjukkan RSE.
 Hasil
Demografi Pasien
• Antara kelompok responsif-SE dan RSE.
• Tidak ada perbedaan signifikan dalam usia atau jenis kelamin yang ditemukan antara 2 kelompok.
• Kelompok RSE memiliki total STESS yang lebih tinggi daripada kelompok responsif (p = 0,012).
• Di antara subkategori STESS, Kelompok RSE memiliki kasus kejang parsial (sederhana atau
kompleks) lebih sedikit dan ada yang tidak ada, dan kasus SE tonik-klonik dan non-kejang yang lebih
umum daripada kelompok responsif
• Kelompok RSE juga memuat lebih sedikit kasus dengan riwayat kejang daripada kelompok responsif
• Etiologi SE juga berbeda antar kelompok. Kelompok RSE memiliki lebih sedikit kasus penarikan obat
dibandingkan kelompok responsif dan lebih banyak kasus dengan penyebab gejala akut
• Data EEG juga sangat berbeda antara kedua kelompok. Lebih dari 75% pasien RSE mengalami kejang
EEG, dan pasien yang tersisa menunjukkan setidaknya PD ≥ 50% (lateralisasi, bilateral independen,
atau digeneralisasi). Sebaliknya, tidak ada pasien kelompok responsif yang mengalami kejang saat
EEG sedang berlangsung. Hampir semua pasien SE responsif, bahkan memiliki nilai PD < 50% AED
lini pertama dan kedua, diuretik, dan antibiotic.
 Hasil
Demografi Pasien
• Perawatan AED lini pertama dan kedua, diuretik, dan antibiotik tidak berbeda antara
kelompok responsif dan RSE. Selain itu, waktu inisiasi pengobatan setelah onset SE tidak
berbeda secara signifikan antara 2 kelompok
• Selanjutnya, pasien kelompok RSE dirawat di rumah sakit antara 2 kelompok.
• Tingkat albumin T1 secara signifikan lebih rendah pada kelompok RSE daripada pada
kelompok responsif
• Namun, kadar albumin T2, serta albumin Δ, tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok.
• Baik level CRP (T1 atau T2) maupun CRP Δ berbeda secara signifikan antara 2 kelompok.
• Namun, kadar UA pada T1 dan T2, dan UA Δ berbeda secara signifikan antara pasien
responsif dan RSE.
• Interval antara T1 dan T2 lebih pendek pada kelompok RSE daripada pada kelompok
responsif.
 Hasil
Perbandingan Nilai Serologi
• Perbandingan tingkat penanda serologis antara kelompok
responsif-SE dan RSE : Na+, BUN, Cr, albumin, CRP, and UA.
Tidak terdapat perbedaan dari Na+, BUN, Cr, albumin dan CRP.
Sedangkan UA terdapat perbedaan yang cukup signifikan
• Gambar menunjukkan tingkat asam urat dan temuan (EEG).
• (A) Pada pasien RSE, tingkat asam urat yang lebih rendah pada
periode T1 dan T2 .
• (B) Ditemukan perlambatan pada gambaran EEG pada pasien
responsif setelah diberikan fosfenytoin secara intravena.
• (C)Sering ditemukan gambaran kejang pada EEG pada pasien
dengan RSE setelah pemberian valproat dan levetiracetam secara
intravena. Setelah menambahkan tiga obat anti-kejang tambahan
(topiramate, fosphenytoin dan clobazam), gambaran kejang pada
EEG menghilang.
 Hasil
ROC (Receive operating characteristic) untuk diskriminasi RSE

Analisis (ROC) memprediksikan faktor-faktor RSE.

Perubahan kadar asam urat (Δ UA) menunjukkan area
terbesar pada kurva (0,866) dari parameter serologis yang
diselidiki.
Kurva ROC menggambarkan analisis dari berbagai faktor
dalam memprediksi RES. Total STESS mampu
memprediksi RSE dengan hasi yang signifikan (area
dalam kurva [AUC] = 0,63, p = 0,005). Di antara
parameter serologi yang diperiksa, semua parameter UA
dan tingkat albumin awal merupakan prediksi dari RSE.
Parameter UA menunjukkan area dalam kurva lebih besar
daripada kadar albumin awal, dengan perubahan tingkat
UA menunjukkan nilai terbesar area dalam kurva (AUC
for T1 albumin=0.643, p=0.005; AUC for T1 UA=0.653,
p=0.001; AUC for T2 UA=0.825, p < 0.001; AUC for UA
Δ=0.866, p < 0.001).
 Hasil
ROC (Receive operating characteristic) untuk diskriminasi RSE

Hasil analisis ROC, termasuk sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediktif yang positif dan negatif.
 Hasil
ROC (Receive operating characteristic) untuk diskriminasi RSE

Gangguan korelasi antara kadar albumin dan UA pada RSE. Karena kadar serum
albumin dan UA telah terbukti adanya korelasi yang kuat. Kami menyelidiki korelasi
antara konsentrasi penanda ini di T1 dan T2 di setiap kelompok pasien. Menariknya,
kelompok RSE tidak menunjukkan korelasi yang signifikan pada pemeriksaan T2 (r =
-0.043, p=0.78), sedangkan kelompok responsif menunjukkan korelasi positif yang
signifikan (r=0.199, p=0.048). Kedua kelompok menunjukkan korelasi positif yang
signifikan antara kadar serum T1 albumin dan UA (responsive, r=0.280, p=0.004; and
kelompok RSE, r=0.329, p=0.03).
 Hasil
Analisis regresi logistik
Regresi logistik univariat menunjukkan bahwa STESS, riwayat kejang, etiologi
simptomatik akut, level albumin T1, level UA T1 dan T2, dan UA Δ secara bermakna
dikaitkan dengan RSE. Analisis regresi logistik multivariat bertahap menunjukkan
bahwa kadar albumin T1 (OR: 0,211, 95% CI: 0,068-0,688, p = 0,007), kadar UA T1
(OR: 0,810, 95% CI: 0,676-0,981, p = 0,023), dan UA Δ (OR: 0,917, 95% CI: 0,887-
0,648, p <0,001) secara signifikan terkait dengan variabel RSE. Karena konsentrasi
serum albumin dan keparahan SE (STESS) diketahui sebagai prediktif terhadap hasil SE,
kami juga menyelidiki penanda prediktif dari luaran yang buruk, ditetapkan sebagai skor
mRS lebih dari 2 (Tambahan Tabel 1). Analisis regresi logistik secara bertahap
menunjukkan bahwa skor total STESS (OR: 1,769, 95% CI: 1,217-2,572, p = 0,003),
RSE (OR: 6,995, 95% CI: 2,745 17,822, p <0,001) dan T1 albumin level (OR: 0,383,
95% CI: 0,152-0.969, p = 0,041) sangat signifikan terkait variabel dengan luaran yang
buruk.

*Status Epileptikus
 Seleksi peserta

H
A
S
I
L
 DISKUSI
Level UA di RSE
Kadar UA dalam penelitian ini menunjukkan
ada nya penurunan yang lebih besar pada
RSE daripada SE responsif
Biomarker untuk Prediktor
SE
Kadar UA dapat dijadkan predictor RSE namun
tidak bisa memprediksi hasil fungsional pasien
SE. Sedangkan dalam kejang terus menerus maka
Albumin dan CRP akan meningkat sehingga
dapat memprediksi hasil fungsional yang
memburuk.
RSE dan biomarker
konvensial
Peradangan sistemik menghasilkan perubahan
kadar protein reaktan fase akut, misalnya
peningkatan CRP dan penurunan konsentrasi
albumin. Namun kadar albumin serum yang telah
dilaporkan sebagai pemeriksaan RSE yang
konsisten
Keterbatasan
Dalam studi ini, menggunakan analisis
retrospektif. Maka terdapat beberapa keterbatasan
yaitu interval pengambilan sampel darah antara
T1 dan T2 tidak konsisten, tidak mengeluarkan
sampel yang sudah hilang kejang pada EEG
 KESIMPULAN
Level serum UA dapat digunakan sebagai biomarker RSE
prediktif. Namun, tidak dapat digunakan untuk memprediksi
fungsional di SE.
THANK YOU