Patogenesis Psoriasis

dan
Perkembangan dalam
Penanganannya
PRATAMA SATRIO WIBOWO
Pendahuluan
Psoriasis diketahui diidap oleh 2% dari seluruh populasi dunia, namun anehnya, tingkat
pengidapan penyakit ini hanyalah terjadi pada 0,1-0,2% dari seluruh populasi di Jepang
Perbedaan ini mungkin dipengaruhi oleh faktor ras. Pengidapan psoriasis dapatlah dipengaruhi
oleh berbagai faktor, yang diantaranya mencakup predisposisi genetik, faktor-faktor lingkungan,
hormon endokrin, dan faktor-faktor imunologi.
Jurnal kali ini pun dilakukan untuk meringkas pemahaman dan informasi terbaru tentang
patogenesis psoriasis.
PATOMEKANISME PSORIASIS
SEBAGAI PENYAKIT IMUNITAS
Sel T pembantu 1/2
Siklosporin A (CsA) dapatlah meredakan gejala erupsi kulit psoriatik
Limfosit CD4+ dan CD8+ yang teraktivasi pada awalnya dianggap memiliki peranan yang penting
di dalam kasus inflamasi psoriatik, hal ini didasari dari temuan yang menunjukkan bahwa
terdapat banyak limfosit CD4+ dan CD8+
Sel T pembantu (Th) CD4+ sudah diketahui memiliki peranan yang lebih penting (jika
dibandingkan dengan limfosit CD8+)
Kadar sitokin Th1, seperti contohnya ɣ-interferon (IFN-ɣ), faktor nekrosis tumor alfa
(TNF-α) dan interleukin (IL)-12, diketahui mengalami peningkatan pada lesi-lesi
psoriatik, sedangkan tidaklah terjadi peningkatan ekspresi sitokin Th2 (IL-4, IL-5, dan
IL -10) yang terobservasi.
Temuan-temuan ini pun mengkarakterisasikan psoriasis sebagai penyakit tipe-Th1.
Namun demikian, proliferasi keratinosit tidaklah terinduksi oleh IFN-ɣ ataupun TNF-
ɣ
Baru-baru ini, sel Th17 telah menarik perhatian para peneliti karena sel-sel tersebut memiliki
peranan di dalam pengidapan psoriasis. Th17 telah diusulkan sebagai satu subtipe Th yang baru,
yang tidak dapat dikategorisasikan ke dalam Th1/ Th2 berdasarkan pada paradigma klasik dan
diketahui dapat menghasilkan IL-17A. IL-17A diketahui sebagai satu produk dari sel-sel T CD4+
memori yang teraktivasi.
Sel-sel yang penting di dalam patogenesis psoriasis adalah sel-sel dendritik (DC/ dendritic cells),
sel T pembantu (Th) 17 (dan Th1), serta keratinosit.
Sitokin Th17 dan Th17

1. Hiperplasia epidermal
2. CXCL1, -2, -3, -5, IL-8 ↑ → Infiltrasi neutrofil
3. Peptida antimikroba ↑
Sel-sel dendritik, IL-23 dan TNF-α
◦ Interleukin-23 ditemukan di dalam satu penelitian yang ditujukan untuk mencari para anggota keluarga
sitokin IL-6
◦ Peran IL-23 di dalam Th17 dapat dibuktikan melalui percobaan model tikus yang dikondisikan untuk
mengalami inflamasi akibat Th17, ensefalomielitis autoimun, dan artritis yang terpicu kolagen, yang
dimana kondisi-kondisi pada tikus tersebut dapat secara substansial diringankan/diredakan oleh
kurangnya reseptor IL-23 yang terdiri dari IL-23p19 dan IL-12p40 (IL -12 / 23p40).
◦ IL-23p19 dan IL-12p40 (IL-12 / 23p40) diketahui terekspresikan secara berlebih pada lesi kulit psoriatik,
dan hampir dari seluruh IL-23p19 diproduksi oleh sel-sel dendritik yang matang, monosit, dan sel-sel
dendiritik yang berasal dari monosit pada dermis papiler.
Sel-sel dendritik merupakan sel-sel yang mempresentasikan antigen, dan memainkan peranan
yang penting di dalam peregulasian pembedaan antara sel-sel T naif dengan sel-sel T matang.
Ketika teraktivasi, sel-sel dendrit pun bermigrasi dari kulit ke kelenjar getah bening yang
menyalir untuk mempresentasikan antigen dan mengaktifkan respons sel-T. TNF dan sel dendrit
yang memproduksi sintase nitrik oksida pun diketahui mengalami peningkatan pada lesi-lesi
psoriatik, dan dapat memproduksi TNF-α dalam jumlah besar
PATOMEKANISME
DISKERATOSIS
Waktu transit keratinosit dari lapisan basal ke lapisan spinosa berkurang dari sekitar 13 hari
pada epidermis normal menjadi hanya 48 jam saja pada lesi psoriasis.
Siklus sel pun dipersingkat dari 311 jam pada lesi normal menjadi 36 jam pada keratinosit basal
dari lesi psoriatik, yang dimana hal ini menunjukkan adanya percepatan proliferasi keratinosit
yang substansial pada lesi psoriatik.
Patomekanisme yang mendasari kasus pengidapan psoriasis mungkin melibatkan percepatan
proliferasi sel dan migrasi cepat keratinosit dari lapisan basal ke lapisan granular.
Proliferasi keratinosit diregulasi oleh beberapa molekul, seperti contohnya peptida antimikroba
siklik (AMP/ antimicrobial peptide), protein kinase C, fosfolipase C, dan faktor pertumbuhan alfa
yang mengalami transformasi.
Ekspresi keratin juga mengalami perubahan pada epidermis psoriatik. Tingkat diferensiasi keratin
1 dan 10, yang utamanya diekspresikan pada lapisan spinosa, diketahui mengalami penurunan,
sedangkan keratin 6 dan 16 mengalami peningkatan pada epidermis psoriatik.
Selain itu, involucrin, transglutaminase 1 dan keratin 17 mengalami peningkatan, sedangkan
profilaggrin menurun pada kulit psoriatik.
Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa profil protein sitoskeletal adalah berubah pada
epidermis psoriatik. Psoriasis dicirikan sebagai satu gangguan proliferasi dan diferensiasi pada
keratinosit.
Tujuan dari perawatan psoriasis adalah untuk mengendalikan diferensiasi kontrol diferensiasi
dan proliferasi keratinosit.
Penanganan yang secara langsung mentarget keratinosit tampaknya dapat menuai keberhasilan
tanpa adanya risiko langsung infeksi, tidak seperti penanganan yang meregulasi sistem imun.
Penggunaan retinoid dan vitamin D adalah dua metode terapi yang secara utamanya mentarget
keratinosit.
PSORIASIS DAN PEPTID
ANTIMIKROBA
 Peptida antimikroba (AMP/ antimicrobial peptides) dapat ditemukan di berbagai organisme,
yang diantaranya termasuk mamalia, serangga, dan tanaman.
AMP terdiri dari 12-50 asam amino, dan memiliki peranan di dalam pertahanan inang melalui
pembunuhan patogen, seperti contohnya bakteri, protozoa, jamur, dan beberapa virus.
Lebih jauh lagi, peptida antimikroba dapatlah mempengaruhi respons inflamasi melalui aksinya
sebagai agen kemotaktik, faktor angiogenik, dan regulator proliferasi sel.
Berbagai AMP, seperti contohnya β-defensin, protein S100, dan cathelicidin, sangatlah
terekspresi pada lesi psoriatik.
Menurut dugaan, sepertinya AMP ini memiliki peranan yang penting di dalam kasus psoriasis.
Defensin, yaitu sekelompok peptida mikroba yang dapat dibagi ke dalam tiga kategori: defensin
α, β dan θ, yang mengandung enam residu sisteina terkonservasi yang membentuk tiga pasang
ikatan disulfida intramolekular.
Jumlah salinan defensin-β individu diketahui memiliki hubungan dengan pengaruh genetik
predisposisi psoriasis.
Protein S100 merupakan satu keluarga protein dengan bobot molekular rendah (9-13-kDa) yang
dicirikan dengan keberadaan dua lokasi ikatan kalsium pada motif helix-loop-helix. Dua puluh
satu protein S100 telahlah diisolasi sampai saat ini, yang 13 diantaranya terekspresikan baik
pada epidermis normal ataupun epidermis psoriatik.
S100A7 (psoriasin), S100A8 (calgranulin A), S100A9 (calgranulin B), S100A12 (calgranulin C) dan
S100A15 banyak diekspresikan pada lesi psoriatik, dan beberapa diantaranya meningkat pada
serum pasien penderita psoriasis.
Menariknya, keratinosit, yang ditangani dengan kombinasi IL-22, IL-17A dan IL-17F, diketahui
dapat menunjukkan terpicunya ekspresi S100A9 yang meningkatkan ekspresi S100A7 dan
S100A8. S100A7 juga diketahui memiliki potensi kemotaktik pada psoriasis.
Cathelicidins juga merupakan AMP, dan salah satu cathelicidins, yaitu LL-37, diketahui memiliki
hubungan dengan perkembangan psoriasis. LL-37 yang sangat terekspresikan pada epidermis
psoriatik diketahui dapatlah mempercepat inflamasi melalui kapasitasnya untuk memungkinkan
sel-sel dendritik plasmasitoid untuk mengenali DNA TLR9.
Selain itu, IFN tipe I, yang terekspresikan pada kondisi psoriatik yang buruk, juga diketahui
terinduksi oleh stimulais LL-37 dan DNA.
Observasi-observasi ini telah menunjukkan hubungan AMP dengan fatomekanisme psoriasis.
PSORIASIS PUSTULAR MENYELURUH
DAN GEN-GEN YANG TERKAITNYA
 Beberapa penelitian (yang menjadikan para individu kembar dan keluarga dengan riwayat
pengidapan psoriasis sebagai subjek penelitian) telah menunjukkan bahwa penyakit ini
merupakan penyakit dengan multifaktor genodermatosis.
Tingkat kesamaan kembar monozigot dapatlah mencapai sekitar 70% dan 20% pada para
kembar dizigot. Lebih lanjut, penelitian-penelitian yang mengkaji tentang aspek-aspek genetik
untuk pengidapan psoriasis pun dilakukan.
Dari penelitian ini, para peneliti pun telah mengetahui gen-gen apa saja yang terlibat di dalam
pengidapan psoriasis, yang diantaranya mencakup HLACw6, ERAP1, IL12Bp40, IL23Ap19, IL4,
IL13 dan TNFAIP3.
Namun demikian, gen-gen ini tidaklah secara substansial mempengaruhi tingkat kerentanan
individu untuk mengidap psoriasis.
Psoriasis pustular menyeluruh merupakan satu varian dari psoriasis, dan dapat dicirikan dengan
kondisi demam, lemas, dan dehidrasi, yang dapat dipengaruhi oleh banyak faktor, yang
mencakup infeksi sistemik, kehamilan, hipokalsemia akibat hipotiroidisme, dan obat-obatan.
IL36RN
Pada tahun 2011, defisiensi IL36RN diketahui terjadi pada tipe resesif autosomal GPP familal,
dan IL36RN tercatat sebagai gen penyebab GPP pada tahun 2011. IL36RN dapat mengkode
antagonis reseptor IL-36 (IL36Ra), yang dimana hal ini dapat menekan fungsi IL-36 (IL-36-α, IL-
36β, dan IL-36ɣ) yang tercakup pada keluarga IL-1. Ketiga subtipe IL-36 sangatlah terekspresi
pada lesi-lesi kemokin, dan merupakan pemicu kemokin neutrofil, yang mencakup ligan kemokin
(motif C-X-C), (CXC)1 dan CXCL8. Penghapusan ortolog IL36RN pada tikus, yaitu Il1f5, juga dapat
terbukti dapat menyebabkan fenotip kulit yang sama dengan GPP pada tikus. Aktivasi neutrofilik
pada GPP tampaknya berkembang melalui peningkatan aktivitas IL-36 akibat disfungsi IL36Ra.
CARD14
◦ Anggota keluarga perekrutan caspase 14 (CARD14, yang juga dikenal sebagai CARMA2) merupakan satu
protein perancah terkonservasi yang memediasi aktivasi pensinyalan NF-κB yang tergantung pada
TRAF2. Beberapa mutasi dapatan fungsi pada CARD14, seperti contohnya p.Gly117Ser, telahlah
teridentifikasi pada GPP.

AP1S3 
◦ AP1S3 mengkode satu subunit AP-1, yang merupakan faktor transkripsi yang mengatur/ meregulasi
ekspresi keratin pada keratinosit. Mutasi AP1S3 teridentifikasi pada para pasien GPP, dan dapat memicu
ekspresi IL-1b, IL-36 dan CXCL8 melalui disfungsi pensinyalan NF-κB.
STRATEGI PENANGANAN UNTUK PSORIASIS
YANG DIDASARKAN PADA PATOGENESISNYA
Retinoid
Retinoid, yaitu vitamin A dan senyawa-senyawa terkaitnya. Retinoid diketahui dapat
mempengaruhi transkripsi gen melalui pengikatan pada dua keluarga reseptor inti yang berbeda,
yaitu reseptor asam retinoid (RAR) dan reseptor X retinoid (RXR), yang merupakan faktor
transkripsi teraktivasi-ligan yang mengikat unsur respon hormon retinoid di daerah promotor gen
target, yang diantaranya mencakup IL-6. Retinoid dapatlah meredakan gejala-gejala psoriasis
dengan tidak hanya meregulasi proliferasi/ pembedaan sel saja, namun juga inflamasi.
Retinoid generasi ketiga, yaitu tazarotene, di pakai di AS dan Eropa
Etretinate merupakan retinoid satu-satunya yang disetujui di Jepang
Acitretin, yaitu satu turunan etretinat di negara-negara lain karena memiliki waktu paruh eliminasi
yang lebih pendek.
Vitamin D
Vitamin D diketahui memiliki peran yang penting di dalam pemeliharaan homeostasis kulit. Vitamin
D kemudian berikatan dengan reseptornya, dan menginduksi banyak peristiwa di dalam sel.
Vitamin D tidaklah hanya mempengaruhi proliferasi dan diferensiasi keratinosit saja, tetapi juga
dapat menghambat respons imun, dan meredakan gejala pada para pasien psoriasis. Pada kulit
psoriatik, vitamin D dapatlah meningkatkan ekspresi Bcl-xL dan memicu apoptosis keratinosit.
Selain itu, vitamin D juga memiliki aktivitas imunomodulator. Secara in vitro, vitamin D dapat
menghambat produksi IL-8, sel T normal dan yang teregulasi yang diekspresikan dan disekresikan
(RANTES) dan dapat meningkatkan regulasi ekspresi reseptor untuk sitokin anti inflamasi, yaitu IL-10,
pada keratinosit.
Vitamin D juga dapat menghambat diferensiasi monosit menjadi sel dendritik dan pengaktivasian
limfosit melalui pemicuan pelepasan IL-2.
Penghambat PDE4
◦ Apremilast, yang merupakan satu penghambat PDE4 selektif, diketahui sudah terbukti dapat digunakan
untuk menangani psoriasis

CsA
◦ Cyclosporin A (CsA) merupakan satu zat yang penting sebelum adanya pengembangan biologis, dan CsA
tetaplah masih menjadi obat untuk psoriasis. CsA dapatlah meningkatkan tingkat inflamasi psoriatik
dengan menghambat aktivasi sel-T.
◦ Di Eropa, penanganan jangka panjang dengan CsA sangat direkomendasikan untuk diteruskan sampai 2
tahun.
Biologis
Terapi-terapi yang menggunakan biologis yang mentarget sitokin patogenik yang terlibat di
dalam pengidapan psoriasis, seperti contohnya TNF-α, IL-23, dan IL-17 pada poros IL-23/ Th17
Tabel 1. Biologis-biologis yang saat ini tersedia

Nama biologis Nama biologis Target Konformasi

generik non-generik
Infliximab Remicade TNF-α IgGI kimerik
Adalimumab Humira TNF-α IgGI manusia
Ustekinumab Stelara IL-12/23 p40 IgGI/κ manusia
Secukinumab Cosentyx IL-17A IgGI manusia
Ixekizumab Taltz IL-17A IgG4 yang
dicobakan pada
manusia
Brodalumab Lumicef IL-17 reseptor A IgG2 manusia
Guselkumab (PhaseIII) IL-23 p19 IgGI/λ manusia
Tildrakizumab (PhaseIII) IL-23 p19 IgG1/κ yang
dicobakan pada
manusia
Risankizumab (PhaseIII) IL-23 p19 IgG1 manusia
Ig: imunoglobulin; IL: interleukin; TNF: faktor nekrosis tumor.
Kesimpulan
Patogenesis psoriasis diketahui melibatkan berbagai jenis sel, yang diantaranya mencakup sel-sel
inflamasi dan keratinosit, dan juga peptida antimikroba. Penelitian-penelitian dasar tambahan
untuk mengkaji tentang patogenesis psoriasis adalah diperlukan untuk pengembangan zat-zat
terapeutik di dalam penanganan psoriasis.