Validasi Pembersihan

Terjadinya pencemaran pada produk dapat disebabkan :

1. Kontaminasi silang dengan bahan berkhasiat

terjadi karena terdapat residu BA dari produk
sebelumnya yang diolah pada alat yang sama
2. Kontaminasi oleh bahan a/ senyawa secara tidak sengaja
karena adanya eksipien yang tersisa dalam peralatan pada
proses sebelumnya

3. Kontaminasi mikrobiologi
Tujuan Pembersihan :

Menghindarkan pencemaran silang atau penurunan mutu obat/

bahan karena tercampur oleh bahan lain (adulteration)
Validasi Pembersihan

pencemaran silang adalah salah satu

dari penyebab utama yang »
cacat mutu (quality deffect) dan
penarikan kembali

bila bahan pencemar berpotensi

tinggi » risiko sangat besar
terhadap pasien
Cara Pembersihan
dapat dilakukan secara : manual, semiotomatis dan
otomatis
A. Pembersihan secara manual
1. Pembersihan alat (jika diperlukan)
→ pembongkaran alat
2. Pembersihan awal (inspeksi)
→ pencucian awal, menggunakan air dengan
tekanan yang air yang lebih besar
3. Pembersihan
→ pembersihan yang sebenarnya pada bagian
peralatan menggunakan bahan kimia, spt :
deterjen dg konsentrasi
tertentu, suhu 45º-50º
4. Pembilasan awal
→ dilakukan beberapa kali
→ kualitas air lebih tinggi dari air biasa (air yang
dimurnikan a/ air destilasi
u/ injeksi)
5. Pembilasan akhir
→ menggunakan air dg kualitas yg tinggi dari air
pembilas sebelumnya, spt : air yg dimurnikan
a/ air untuk injeksi
6. Pemasangan kembali alat (jika diperlukan)
→ harus ada peringatan untuk mencegah
terjadinya kontaminasi
ulang pada saat
pemasangan
B. Pembersihan semiotomatis
Menggunakan alat dengan sistem pembersih
ditempat (clean in place)
t.d tangki dan sistem
pompa, mudah
dipindahkan a/ dipasang
pada peralatan yang akan
dibersihkan
→ urutan proses pembersihan dikontrol secara
otomatis atau oleh
operator
B. Pembersihan semiotomatis
Alat pembersih jenis kabinet/lemari merupakan
mesin yang menetap/ tidak
u/ dipindahkan
→ u/ pembersihan kontainer (drum a/ alat untuk
memindahkan barang),
alat gelas
→ operasi berlangsung secara otomatis, tapi
harus diisi dan
dikosongkan secara
C. Pembersihan otomatis
Prinsip cara otomatis sama dg CIP, hanya alat
berada dalam keadaan
stasioner
→ u/ pembersihan alt berukuran besar yang
berada dalam keadaan
stasioner
→ sistem diatur secara otomatis dg alat khusus
yang dirancang u/
mensirkulasikan larutan
pembersih dan pembilas
Validai Pembersihan :
Tindakan pembuktian bhw su/ prosedur
pembersihan yg ditetapkan ( PROTAP
pembersihan) mampu digunakan untuk
pembersihan peralatan secara :
• terus menerus (konsisten)
• meyakinkan
 Sebelum Memulai Validasi Pembersihan

Dilakukan kegiatan :
1. Penyiapan PROTAP Validasi Pembersihan yang
Mencakup antara lain :
► cara penyiapan protokol validasi pembersihan
► penentuan /isi protokol validasi pembersihan
► cara pengambilan cuplikan
► penilaian terhadap hasil temuan dan analisis
► ketentuan u/ m’buat pelaporan/dokumentasi
 Sebelum Memulai Validasi Pembersihan

2. Evaluasi terhadap proses pembersihan

secermat-cermatnya sebelum memulai validasi
terhadap prosedur yang sedang berlaku dan prosedur
baru
Tahapan Dalam Validasi Pembersihan

☛ tetapkan langkah / hal yang kritis dalam

proses pembersihan
☛ tetapkan prosedur pengambilan cuplikan
☛ tetapkan acceptance criteria
☛ pilih a/ siapkan metode analisis yg sesuai
☛ validasi metode analisa menurut
persyaratan sensitivitas & selektivitas
 Tahapan Dalam Validasi Pembersihan

☛ tulis protokol validasi sblm memulai validasi

☛ pengambilan cuplikan & pengujian

☛ evaluasi dan buat laporan hasil pengujian
Jenis Pengambilan Cuplikan

1. Cuplikan Permukaan Langsung ( = penyekaan )

Kelebihan :
➤ area yang sukar dibersihkan dapat
dicuplik secara langsung
➤ memungkinkan evaluasi langsung
thd jumlah residu per permukaan area
Jenis Pengambilan Cuplikan

Kekurangan :
➤ ada bagian dari peralatan yg # dpt diseka
➤ bhn penyeka dpt mempengaruhi residu
➤ residu hrs diekstraksi dari bhn penyeka, sehingga
angka penemuan kembali merupakan aspek yang kritis
Jenis Pengambilan Cuplikan

2. Pembilasan
Kelebihan :
➤ pengambilan cuplikan dimungkinkan terhadap
permukaan yang luas
➤ sistem yang tidak dapat dijangkau atau dibongkar dapat
dicuplik dan dievaluasi
➤ larutan pembilas dapat dianalisis dengan mudah (sensitivitas
tertinggi )
Jenis Pengambilan Cuplikan

Kekurangan :
➤ tidak cocok u/ alat-alat seperti fluid bed dryer, alat
granulasi, alat pengisi serbuk, mesin tablet, mesin
pengisi kapsul
Jenis Pengambilan Cuplikan

3. Peggunaan Placebo
Kelebihan :
➤ merupakan simulasi terbaik terhadap proses nyata dari
su/ bets berikutnya

➤ memberikan kemungkinan penilaian langsung thd efek

dari rangkaian langkah proses bila pendekatan dilakukan
pd su/ deretan p’alat
3. Peggunaan Placebo
Kekurangan :
➤ residu biasanya terdistribusi scr # merata
- baik dlm peralatan yg dibersihkan ( mis : residu dalam
katup pengeluaran a/ bagian peluncuran bhn dr su/ mesin
penyampur)
- maupun dlm bets placebo karena
→ residu bisa muncul pd permulaan bets
→ residu bisa timbul dlm sifat fisika yg berbeda (besar
partikel) ► residu bisa terdispersi secara tidak merata
Kekurangan :

➤ tingkat sensitivitas dari penemuan residu terlalu rendah, karena

faktor pengenceran (dilution factor) dalam perjalanan plasebo
Prasyarat Untuk Metoda Analisis

1. Cukup peka untuk menemukan residu pada

tingkat yang dapat diterima
2. Cukup bersifat memilih (selective) terhadap
residu yang sedang dipersoalkan
3. Divalidasi dalam parameter :
- selektifitas / kepekaan
- presisi / ketelitian
- linearitas
Prasyarat Untuk Metoda Analisis

4. Jumlah penemuan kembali (recovery rates)

dari residu harus ditentukan terutama apabila
metoda penyekaan digunakan
Kriteria Penerimaan ( Acceptance criteria )

☛ tidak ada kriteria (batas) penerimaan yg

ditetapkan o/ pihak yg berwenang (Badan

POM) → setiap proses harus dievaluasi
☛ batas residu hendaklah ditetapkan
berdasarkan pertimbangan logis dan dapat
dipertanggung jawabkan secara ilmiah
Batas ( Nilai) Penerimaan

1. Tingkat Organoleptik
misal : nampak optis bersih
perhitungan kasar : 50 µg dapat terlihat
pada area seluas 20 cm2 (visibly
clean criterion)
Batas ( Nilai) Penerimaan

2. Tingkat Aktivitas Biologis ( biological activity

levels )
misal : tidak boleh > 1/1000 dari dosis terapi
minimum harian (minimum daily therapeutic
dose) dalam dosis (maksimum) harian untuk produk
berikut (dosage criterion)
Batas ( Nilai) Penerimaan

3. Batas Deteksi Analisis (analytical detection limits)

mis : - 10 ppm, terutama dalam bahan obat yang
dosis terapinya tidak dikenal
- obat jadi a/ bahan aktif tidak boleh
mengandung > 10 ppm bahan aktif dari
produk yang diproduksi sebelumnya
dalam pabrik ( 10 ppm criterion)
Batas ( Nilai) Penerimaan

4. Jumlah Residu Maksimum yang diperbolehkan

(maximum allowable amount of residual- MAAR)

5. Kriteria Toksikologis Lain

Batas ( Nilai) Penerimaan

6. Kriteria Cemaran Mikroba (CFU / 25 cm2)

♦ u/ peralatan belum ada batas penerimaan
yang ditetapkan o/ badan resmi sehingga
diambil pendekatan sesuai dengan ruangan

♦ u/ ruangan pemeriksaan dilakukan terhadap

mikroba dipermukaan (dg RODAC Plate) dan
mikroba di udara sebagai data penunjang
Contoh perhitungan nilai batas berdasarkan dosis terapetik
terkecil

Manufaktur produk oral A → peralatan dibersihkan sebelum

manufaktur produk lain
dosis obat A = 100 mg, faktor keamanan 1/1000
produk selanjutnya akan mengandung tidak lebih dari :
1
100 mg X = 0,1 mg per dosis harian
1000
Bila diketahui produk B dengan dosis harian 1000 mg (10 tablet
mengandung 100 mg bahan aktif) dan ukuran bets mengandung
300 kg bahan aktif
Perhitungan limit menggunakan proporsional sederhana adalah
Sebagai berikut :
300 kg = 300.000.000 mg
0,1 mg X mg
= → X = 30 mg
100 mg 300.000.000 mg
Nilai ini merupakan residu total yang dibolehkan pada semua
peralatan manufaktur dan
pengemasan
Cara perhitungan lain
Dengan mengambil kondisi terburuk → perhitungan diambil ukuran
bets terkecil yang dibuat pada alat yang
sama
Memungkinkan untuk menetapkan limit tunggal tanpa memperhatikan
parameter produk selanjutnya
Cara perhitungan lain
Ukuran bets terkecil yang akan diproduksi menggunakan alat
adalah = 100 kg bahan aktif
Dosis harian terbesar dari produk lain yang dibuat menggunakan
peralatan yang sama
adalah = 1500 mg bahan aktif
Limit perhitungan menjadi :
100 kg = 100.000.000 mg
0,1 mg X mg
= → X = 6,667 mg
1500 mg 100.000.000 mg
Residu deterjen diuji melalui antara lain:
1. analisis kimia yang spesifik terhadap zat kimia
deterjen dalam jumlah yang sangat kecil atau;
2. metode Total Organic Carbon (TOC);
3. “Uji Busa” (Foam Test);
4. spektrofotometri
Validasi pembersihan bag filter untuk fluid bed drier
→ sama dengan ketentuan validasi pembersihan mesin / peralatan yang
lain
→ pengambilan sampel tidak bisa dengan cara apus tetapi dengan cara
bilas
→ pembersihan filter bag yang digunakan untuk lebih dari satu
produk (multy purpose) harus divalidasi
→ filter yang “product dedicated” tidak memerlukan validasi
pembersihan (yang memastikan pengeliminasian cross-contamination).
Sedangkan produk toksis harus menggunakan dedicated bag filter