CHAPTER 11

Differentiation and Function

of CD8+ Effector Cells
FIRDAYANTI-013191012
SRI SULISTYAWATI ANTON-013191013
Apa itu Diferensiasi?
• Dalam biologi perkembangan, diferensiasi sel adalah proses
ketika sel khusus menjadi jenis sel yang lebih khusus.
• Diferensiasi terjadi beberapa kali selama perkembangan
organisme multiselular ketika organisme berubah dari zigot
sederhana menjadi suatu sistem jaringan dan jenis sel yang
rumit.
Apa itu Sel T
• Sel T atau limfosit T adalah kelompok sel darah putih yang
memainkan peran utama pada kekebalan seluler. Respon yang
dilakukan oleh sel T adalah interaksi yang terjadi antara
reseptor sel T= TCR dan peptida yang terikat pada MHC pada
permukaan sel penyaji antigen (APC).
Bagaimana
Jika ada virus dalam tubuh ?

Virus akan masuk melalui permukaan sel, dengan menggunakan

mesin genetik dan protein dari sel induk untuk mereplikasi dan
menyebarkan 1 sel ke sel yang lainnya
Apakah virus dalam tubuh dapat
dihancurkan
Sulit, jika:
• jika sel yang terinfeksi menyerang mekanisme mikrobisidal
intrinsik,
• atau jika virus berada dalam sitosol di mana virus tersebut
tidak dapat diakses oleh mekanisme penghancur.
• Cara yang dilakukan adalah membunuh sel yang
terinfeksimelepaskan, melemahkan kemampuan virus
untuk bertahan hidup dan bereplikasi
Peran CD8+
• Menjadi media untuk membunuh sel yang bervirus dalam
sitosol oleh limfosit T toksik, sel-sel efektor dari sel
turunannya.
• Akan memproduksi sitokinmengeliminasi berbagai mikroba
intraseluler
• Pemberantasan banyak tumor
• Penolakan pada pencangkokan organ
Diferensiasi CD8+ ke Limfosit Cytotoxic
• Sel yang terinfeksi atau tumor yang mati karena CTL disebut
sel target.
• Sel T CD8+ akan mengenali antigen namun perlu
berdiferensiasi untuk menghasilkan kumpulan CTL yang besar
 menghancurkan sumber antigen.
• Dalam sitoplasma CTL banyak di lisosom yang mengandung
protein, termasuk perforin dan granxymes membunuh sel-
sel lain (akan dibahas bab berikutnya)
Fase induksi dan efektor sel T
CD8+
• Respon yang timbul karenaSel T CD8+ mengenali peptida
yang berasal dari antigen protein oleh sel dendritik dalam
organ limfosit ferifer
• Limfosit T distimulus untuk berproliferasi dan berdiferensiasi
menjadi CTL (sel memori)sirkulasi
• Aktifasi sel T CD8+ naif
membutuhkan pengenalan
antigen dan sinyal kedua
dimana langkah-langkahnya
mirip dengan respon T
lainnya.
Mekanisme sel T Helper meningkatkan aktivasi sel T CD8+
A. Sel T mengeluarkan sitokinakan merangsang differensiasi Sel T
CD8+
B. Sel T yang diaktifkan akan mengekspresikan Ligan CD40L yang
dapat berikatan dengan CD40 pada sel dendritik yang bermuatan
antigen
Masalah yang mungkin timbul
• Bahwa antigen yang dikenali oleh sel T CD8 + mungkin adalah virus
yang menginfeksi banyak jenis sel, termasuk sel selain sel dendritik,
atau antigen tumor yang juga berasal dari berbagai jenis sel. Jalur
MHC kelas I presentasi antigen ke sel T CD8 + mensyaratkan bahwa
antigen protein hadir dalam sitosol sel yang terinfeksi

Protein ini dapat terdegradasi dalam proteasom dan kemudian

dapat memasuki retikulum endoplasma
• Protein dari virus yang menginfeksi jenis sel tertentu seperti
sel hati dapat masuk ke sitosol dan proteasom dalam sel-sel
ini tetapi tidak dapat melakukannya di sebagian besar sel
penyajian antigen (APC) karena APC ini tidak terinfeksi oleh
virus dan tidak endogen.
• sel-sel dendritik khusus akan menelan sel yang terinfeksi, sel-
sel tumor, atau protein yang diekspresikan oleh sel-sel ini,
mentransfer antigen protein ke dalam sitosol, dan memproses
antigen untuk memasuki jalur antigen MHC kelas I yang
presentasi untuk menjadi sel T CD8 +
• Hanya beberapa himpunan bagian dari sel dendritik yang
efisien dalam presentasi silang dan, oleh karena itu, himpunan
bagian sel dendritik ini sangat penting untuk aktivasi sel T CD8
+ naif.
• dari percobaan pada tikus menunjukkan bahwa APC yang
memiliki presentasi silang paling efisien adalah sel limfoid
jaringan dendritik yang mengekspresikan CD8 atau subset
jaringan perifer yang mengekspresikan integrin CD103
Apa itu Sel T Helper
• Sel T helper dapat • T helper diaktifkan oleh
memberikan sinyal kedua
untuk sel T CD8 + antigen yang disajikan
pada molekul MHC kelas
II dan oleh costimulator
B7 yang diekspresikan
pada sel dendritik
 • Imun bawaan yang kuat terhadap mikroba, atau jika APC secara
langsung terinfeksi oleh mikroba, bantuan sel T CD4 + mungkin
tidak kritis.
• Sel T helper CD4 + mungkin diperlukan untuk tanggapan sel T CD8 +
terhadap:

infeksi virus laten, transplantasi organ, dan tumor, yang semuanya

cenderung menimbulkan reaksi imun bawaan yang relatif lemah
Pengembangan tanggapan CTL diilustrasikan oleh penelitian dengan tikus
yang tidak memiliki sel T Helper

Pada tikus ini, beberapa infeksi virus gagal menghasilkan CTL efektif atau
sel memori CD8 + dan tidak diberantas, sedangkan virus lain memang
merangsang respons CTL yang efektif.

Kurangnya fungsi penolong sel T CD4 + adalah penjelasan yang diterima

untuk cacat pada generasi CTL yang terlihat pada individu yang terinfeksi
HIV, yang hanya menginfeksi dan menghilangkan sel T CD4 +.

Ada juga bukti bahwa sel CD4 + lebih penting untuk

pembentukan sel T memori CD8 + daripada untuk diferensiasi sel T CD8
+ naif menjadi CTL efektor.
Bagaimana cara Sel T meningkatkan
aktivasi sel T CD8+ ?

• Sel T Helper dapat mengeluarkan sitokin yang merangsang

diferensiasi sel T CD8 +.

Pembahasan tersendiri
• Sel T Helper yang diaktifkan mengekspresikan ligan CD40 (CD40L),
yang dapat berikatan dengan CD40 pada sel dendritik bermuatan
antigen.

Interaksi ini mengaktifkan APC untuk membuatnya lebih efisien

dalam menstimulasi diferensiasi sel T CD8 +, sebagian dengan
menginduksi ekspresi costimulator. Proses ini disebut lisensi APC
Apa peranan sitokin ?

Beberapa sitokin berkontribusi pada diferensiasi sel T CD8 + dan

pemeliharaan sel efektor dan sel turunannya
• IL-2 mempromosikan proliferasi dan diferensiasi sel T CD8 +
menjadi CTL dan sel memori.
• Sel CD8 + mengekspresikan rantai β dan γ dari reseptor IL-2 dan
dapat mengekspresikan level tinggi rantai α setelah aktivasi. (lihat
Bab 9).
• IL-12 dan IFN tipe I telah terbukti merangsang diferensiasi sel T CD8
+ naif menjadi CTL efektor. Sitokin ini dapat diproduksi oleh
populasi sel dendritik yang berbeda selama respon imun bawaan
terhadap virus dan beberapa infeksi bakteri.
• Ingat bahwa sitokin yang sama terlibat dalam diferensiasi sel T CD4
+ menjadi sel TH1. Ini kesamaan mungkin mencerminkan fakta
bahwa perkembangan kedua populasi efektor, sel TH1 dan CTL,
bergantung pada

faktor transkripsi yang sama, seperti T-beta (untuk keduanya) dan

eomesodermin terkait (untuk CTL).
• IL-15 penting untuk kelangsungan hidup memori CD8 +IL-15
dapat diproduksi oleh banyak jenis sel, termasuk sel dendritik.
Tikus yang kekurangan IL-15 menunjukkan kehilangan sel T
CD8 + memori yang signifikan.
• L-21 yang diproduksi oleh sel T CD4 + teraktivasi telah terbukti
berperan dalam induksi memori sel T CD8 + dan pencegahan
kelelahan sel T CD8 + (dibahas pada bagian berikut).
• Pada beberapa infeksi
virus kronis, respons
sel T CD8 + dapat
dimulai tetapi secara
bertahap padam,
sebuah fenomena
yang disebut kelelahan
 • Istilah kelelahan telah digunakan untuk menyatakan bahwa
respons efektor memang berkembang tetapi secara aktif
ditutup (tidak seperti dalam toleransi, ketika limfosit biasanya
gagal berkembang menjadi sel efektor).

Fenomena kelelahan ini pertama kali dideskripsikan dalam

infeksi virus kronis pada tikus, dan berimplikasi pada persistensi
virus yang berkepanjangan.
• Sel-sel T CD8 + yang sudah habis menunjukkan banyak
perubahan fungsional dan fenotipik, termasuk pengurangan
produksi IFN-γ dan peningkatan ekspresi beberapa reseptor
penghambat, terutama PD-1.

• Salah satu mekanisme penghentian respons yang

terdokumentasi adalah sinyal penghambatan dari PD-1 yang
menghambat aktivasi CTL.

• Fenomena yang sama dari kelelahan sel T yang dimediasi

oleh PD-1 dapat berkontribusi pada kronisitas beberapa
infeksi virus pada manusia, seperti HIV dan virus hepatitis C
(HCV), dan pada kemampuan beberapa tumor untuk
menghindari respon imun.
• Antibodi yang menghambat PD-1 efektif dalam imunoterapi tumor
dan sedang diuji pada infeksi virus kronis. Kelelahan mungkin telah
berevolusi sebagai sarana untuk melemahkan konsekuensi yang
merusak jaringan dari infeksi virus kronis.
EFFECTOR FUNCTIONS OF
CD8+ CYTOTOXIC T
LYMPHOCYTES
SRI SULISTYAWATI ANTON
C013191011
EFFECTOR FUNCTIONS OF CD8+
CYTOTOXIC T LYMPHOCYTES
• CD8+ CTL mengeliminasi
mikroba intraseluler terutama
dengan membunuh sel yang
terinfeksi.
• Selain membunuh sel secara
langsung, sel T CD8+ juga
mensekresi IFN-γ dan IL-17 (in
some cases), sekresi zat
tersebut akan berkontribusi
pada aktivasi makrofag klasik
dan peradangan pada host
defense dan bereperan pula
dalam reaksi hipersensitivitas.
Mechanisms of CTL-Mediated Cytotoxicity

• Pemusnahan sel yang dimediasi CTL melibatkan pengenalan

spesifik sel target dan pengiriman protein yang akan
menginduksi kematian sel.
• CTL membunuh target yang mengekspresikan antigen MHC
kelas I, termasuk antigen terkait yang memicu proliferasi dan
diferensiasi sel T CD8 + naif dimana CTL diturunkan.
• Pemusnahan sel oleh CTL ini sangat spesifik terhadap antigen,
dimana sel-sel yang tidak terinfeksi yang berdekatan yang
tidak mengekspresikan antigen tidak dirugikan (tidak
dimusnahkan).
• CTL dapat memusnahkan
sel secara spesifik karena
adanya daerah kontak yang
dekat, yang dikenal sebagai
sinaps imun.
• Sinaps imun ini terbentuk
antara CTL dan sel target
yang mengekspresikan
antigen, kemudian molekul
yang akan melakukan
pemusnahan disekresi ke
dalam sinaps dan tidak
berdifusi ke sel terdekat
lainnya.
 Steps in CTL-mediated
lysis of target cells
• Proses pemusnahan
target yang dimediasi CTL
terdiri dari pengenalan
antigen, aktivasi CTL,
pengiriman lethal hit
yang membunuh sel-sel
target, dan pelepasan
CTL.
• Setiap langkah ini diatur
oleh interaksi molekuler
tertentu.
Pengenalan Antigen and Aktivasi CTLs (1)
• CTL mengikat dan bereaksi terhadap sel target dengan
menggunakan reseptor antigen, koreseptor (CD8), dan
molekul adhesi.
• Agar dapat dikenali secara efisien oleh CTL, sel target harus
mengekspresikan molekul MHC kelas I
• Adhesi CTL pada target dan pembentukan sinaps imun
distabilkan oleh cincin integrin, terutama LFA-1 (fungsi leukosit
terkait antigen 1) pada CTL yang mengikat ligan ICAM-1
(molekul adhesi antar sel 1) pada sel target.
Pengenalan Antigen and Aktivasi CTLs (2)
• Enclose gap terbentuk di dalam cincin di antara membran kedua sel.
Daerah yang berbeda dari membran CTL dapat diamati dengan mikroskop
imunofluoresensi di dalam cincin, termasuk patch pensinyalan, yang
meliputi TCR, protein pemberi sinyal (seperti protein kinase C-θ dan
tyrosine kinase Lck), dan daerah sekretorik, yang muncul sebagai celah di
satu sisi patch signaling.
• Interaksi ini menghasilkan inisiasi sinyal biokimia yang mengaktifkan CTL,
yang pada dasarnya juga merupakan sinyal yang sama dalam aktivasi sel T
helper.
• Sitokin dan costimulator yang disediakan oleh sel dendritik, yang
diperlukan untuk diferensiasi sel T CD8+ naif menjadi CTL, tidak diperlukan
untuk memicu fungsi efektor CTL (mis., Pembunuhan sel target).
• Olehnya itu, setelah sel T CD8+ yg spesifik untuk antigen berdiferensiasi
menjadi CTL yang berfungsi penuh, CTL ini dapat membunuh sel berinti
yang menampilkan antigen tsb (MHC kelas I)
PENGAKTIFAN MHC KELAS I
Pengenalan Antigen and Aktivasi CTLs
Pemusnahan Sel Target oleh
CTLs
• Mekanisme utama pemusnahan sel target yang dimediasi CTL yaitu dengan
pengiriman protein sitotoksik yang disimpan dalam butiran sitoplasma (juga
disebut lisosom sekretori) ke sel target, sehingga memicu apoptosis sel target.
• Dalam beberapa menit setelah reseptor dan koreceptor antigen CTL
mengenali kompleks peptida-MHC pada sel target, protein granul CTL
memasuki sel target, dan kematian sel akan terjadi selama 2 hingga 6 jam
berikutnya, bahkan jika CTL terlepas. Inilah yg dimaksud CTL memberikan
lethal hit (serangan mematikan) ke sel target.
• Ketika CTL mengenali antigen, sinyal TCR menyebabkan reorganisasi
sitoskeleton. Dalam proses ini, pusat pengorganisasian mikrotubulus CTL
bergerak ke area sitoplasma di dekat kontak dengan sel target. Butiran
sitoplasma dari CTL diangkut sepanjang mikrotubulus dan terkonsentrasi di
wilayah sinaps, dan membran granula bergabung dengan membran plasma di
domain sekretori. Fusi membran menghasilkan eksositosis isi granula CTL ke
dalam ruang terbatas di dalam cincin sinaptik, antara membran plasma CTL
dan sel target.
Pemusnahan Sel Target oleh
CTLs

Perforin/granzyme– Fas/FasL–mediated
mediated cell killing cell killing
Pemusnahan Sel Target oleh CTLs :
Perforin/granzyme–mediated cell killing
(1)
• Protein sitotoksik utama dalam butiran CTL (dan sel NK)
adalah granzymes dan perforin.
• Granzymes A, B, dan C adalah protease serin. Granzyme B
memecah protein setelah residu aspartat dan merupakan
satu-satunya yang terbukti untuk sitotoksisitas CTL in vivo.
Granzymes dapat membelah dan dengan demikian
mengaktifkan caspases, yang menginduksi apoptosis.
• Perforin adalah molekul yang mengganggu membran yang
homolog dengan protein komplemen C9. Granula juga
mengandung proteoglikan yang tersulfasi, serglycin, yang
berfungsi untuk menahan granzymes dan perforin pada
granula dalam keadaan tidak aktif.
Pemusnahan Sel Target oleh CTLs :
Perforin/granzyme–mediated cell killing
(2)
• Fungsi utama perforin adalah untuk memfasilitasi pengiriman granzymes ke
dalam cytosol sel target. Namun bagaimana proses ini terjadi masih belum
jelas.
• Perforin dapat mempolimerisasi dan membentuk pori-pori berair di membran
sel target, tetapi pori-pori ini mungkin tidak cukup untuk memungkinkan
granzim masuk. Menurut satu model, kompleks granzyme B, perforin, dan
serglycin dikeluarkan dari CTL ke sel target, dan penyisipan perforin ke dalam
sel membran target memunculkan proses perbaikan membran, yang
mengarah pada internalisasi baik perforin dan granzymes menjadi endosom. .
• Perforin bekerja pada membran endosom untuk memfasilitasi pelepasan
granzymes ke dalam sitosol sel target. Setelah berada di sitosol, granzim
membelah menjadi berbagai substrat, termasuk caspases, dan memulai
kematian apoptosis sel. Protein lain yang ditemukan dalam butiran CTL
manusia (dan sel NK), yang disebut granulysin, dapat mengubah
permeabilitas sel target dan membran mikroba dan berkontribusi terhadap
pembunuhan sel-sel yang terinfeksi dan tumor.
Perforin/granzyme–mediated cell
killing
Pemusnahan Sel Target oleh CTLs:
Fas/FasL–mediated cell killing
• CTL juga menggunakan mekanisme pemusnahan granul-independen
yang dimediasi oleh interaksi molekul membran pada CTL dan sel
target.
• Pada aktivasi, CTL mengekspresikan protein membran yang disebut
ligan Fas (FasL) yang berikatan dengan death reseptor Fas, yang
diekspresikan pada banyak jenis sel. Interaksi ini juga menghasilkan
aktivasi caspases dan apoptosis target yang mengekspresikan Fas
• Setelah memberikan lethal hit (serangan mematikan), CTL dilepaskan
dari sel targetnya, bahkan sebelum sel target mati.
• CTL sendiri tidak terluka selama pembunuhan sel target, mungkin
karena proses eksositosis granula yang diarahkan selama pembunuhan
yang dimediasi CTL secara istimewa mengirimkan konten granul ke
dalam sel target dan jauh dari CTL. Selain itu, butiran CTL mengandung
enzim proteolitik yang disebut cathepsin B yang dikirim ke permukaan
CTL pada granula eksositosis.
Fas/FasL–mediated cell
killing
ROLES OF CD8+ CTLs IN HOST
DEFENSE (1)
• Pada infeksi oleh mikroba intraseluler, aktivitas
membunuh CTL penting untuk eradikasi reservoir infeksi,
dimana akan CD8+ CTL menghancurkan sel yang
terinfeksi. Selain itu CTL dapat menghancurkan DNA
mikroba serta genom sel target, sehingga menghilangkan
DNA yang berpotensi menular. Peningkatan jumlah sel T
CD8 + yang mengikuti infeksi menyediakan kumpulan CTL
yang besar untuk memerangi infeksi.
ROLES OF CD8+ CTLs IN HOST
DEFENSE (2)
• Penghancuran infected cells oleh CTL menyebabkan tissue injury
(cedera jaringan) pada beberapa penyakit infeksi. Contohnya, pada
infeksi oleh virus hepatitis B dan C, sel-sel hati yang terinfeksi
dibunuh oleh respon dari CTL (dan sel NK) dan bukan oleh virus.
Virus-virus ini tidak bersifat sitopatik/ tidak merusak sel, tetapi inang
merasakan dan bereaksi melawan mikroba yang menular dan tidak
mampu membedakan mikroba yang secara intrinsik berbahaya atau
relatif tidak berbahaya. Sehingga CTL juga dapat berkontribusi pada
imunopatologi yang terkait dengan banyak infeksi virus umum
lainnya.

• CTL juga merupakan mediator penting imunitas tumor. Namun selain

peran protektifnya, CD8+ CTL juga berkontribusi terhadap kerusakan
jaringan pada beberapa penyakit autoimun dan pada penolakan
cangkok jaringan.
ROLES OF CD8+ CTLs IN HOST
DEFENSE (3)
• Mutasi turunan yang mengganggu fungsi CTL, seperti mutasi
pada perforin, dikaitkan dengan bentuk familial dari penyakit
langka yang disebut limfohistiositosis hemofagositik.
• CTL yang diaktifkan oleh antigen virus akan mensekresi IFN-γ,
tetapi mereka tidak dapat memusnahkan sel yang terinfeksi
virus karena mereka tidak dapat memberikan lethal hit. Dengan
demikian, terdapat antigen virus, produksi IFN-chronic dari sel T
CD8 +, dan aktivasi makrofag yang berlebihan oleh IFN-γ.
• Aktivasi makrofag yang parah dan berkepanjangan mendasari
manifestasi penyakit, termasuk pembesaran limpa yang
disebabkan oleh peningkatan jumlah makrofag teraktivasi
("limfohistiositosis") yang memfagositosis dan menghancurkan
sel darah merah normal ("hemofagositosis").
PERAN SEL T dalam
IMMUNOTHERAPY
TERIMA KASIH,

SEMOGA BERMANFAAT