TELAAH JURNAL

Fluvoxamine vs Placebo and Clinical

Deterioration in Outpatients With
Symptomatic COVID-19 : A Randomized
Clinical Trial

Oleh Kelompok 3 :
1. FATIH HIBATULLAH P133742082109
2. MARSHA KOMUL P1337420821012
3. GITA CAHYANI P1337420821013
4. MARIA SUSANTI P1337420821015
 Penulis Publikasi

Lenze EJ, Matter C, Zorumski CF, et al. JAMA. 2020;324(22):2292-2300

Judul
Fluvoxamine vs Placebo
and Clinical
Deterioration in
Outpatients With
Symptomatic COVID-
19 : A Randomized
Penelaah Clinical Trial
Kelompok 3 : Tanggal Telaah
Fatih Hibatullah
Marsha Komul 15 September 2021
Gita Cahyani
Maria Susanti
 Deskripsi Jurnal
Kesimpulan
Tujuan Penelitian Hasil Penelitian
❑ Tujuan Utama Penelitian Penelitian
❑ Hasil Utama Penelitian
Tujuan utama pada penelitian
Perburukan klinis terjadi pada 6
ini untuk menentukan apakah Pasien rawat jalan
dari 72 pasien dikelompok plasebo,
fluvoxamine, yang diberikan COVID-19 simptomatik ini,
sedangkan 80 pasien dikelompok
pada pasien dengan COVID-19 didapatkan bahwa
intervensi tidak mengalami perburukan
dengan derajat ringan dapat pemberian fluvoxamine
klinis.
mencegah perburukan klinis ❑ Hasil Tambahan Penelitian selama 15 hari berkaitan
dan menurunan derajat 1. Perbedaan absolut perburukan klinis dengan resiko perburukan
keparahan penyakit. antara kelompok fluvoxamine dan klinis yang lebih rendah
❑ Tujuan Tambahan Penelitian plasebo adalah 8,7% (95% CI 1,8 - dari pada plasebo
1. Untuk mengetahui 16,4%) dan seluruh perburukan klinis
perbedaan absolut terjadi hanya pada kelompok placebo
(6 dari 72 pasien).
perburukan klinis antara 2. Terdapat faktor-faktor yang
kelompok fluvoxamine dan berhubungan dengan kegagalan terapi
plasebo. yakni jumlah sampel yang sangat
2. Untuk mengetahui minimal, proporsi perburukan gejala
faktor-faktor yang klinis lebih kecil daripada asumsi awal
berhubungan dengan (8,7% vs 20%) dan ketidakpatuhan
pengobatan.
kegagalan terapi.
 Hasil dan Kesimpulan Penelitian
Hasil Penelitian
Sebanyak 115 dari 152 pasien (76%)
menyelesaikan penelitian. Rerata usia adalah
46 tahun dan 72% di antaranya adalah
wanita. Perburukan klinis terjadi pada 6 dari
72 pasien di kelompok plasebo, sedangkan
80 pasien di kelompok intervensi tidak
mengalami perburukan klinis. Perbedaan
absolut adalah 8,7% (95% CI 1,8 - 16,4%
berdasarkan hasil analisis kesintasan
dengan log-rank P = 0,009). Pada kelompok
fluvoxamine, ada 1 kejadian efek samping
yang serius dan ada 11 efek samping lainnya.
Sementara itu, pada kelompok plasebo,
terdapat 6 efek samping yang serius dan 12
efek samping lainnya.
Kesimpulan
Penelitian
Pada studi preliminary tentang
pasien rawat jalan COVID-19
simptomatik ini, didapatkan bahwa
pemberian fluvoxamine selama 15 hari
berkaitan dengan risiko perburukan
klinis yang lebih rendah daripada
plasebo. Namun, hasil studi ini dibatasi
oleh jumlah sampel yang kecil dan
durasi pemantauan setelah intervensi
yang singkat. Penentuan efikasi klinis
masih memerlukan hasil uji klinis acak
dengan jumlah sampel yang lebih besar
dan luaran klinis yang lebih definitif.
Telaah Jurnal
 Validitas Seleksi
Komponen Validitas Seleksi
Kriteria Seleksi Subjek
Penelitian ini merupakan uji klinis yang membandingkan fluvoxamine dengan plasebo. Penelitian
dilakukan dari jarak jauh (tanpa kontak), bersifat acak, dan dengan penyamaran ganda. Partisipan
adalah individu dewasa yang tidak sedang dirawat di rumah sakit, yang tinggal di komunitas, dan yang
didiagnosis terinfeksi SARS-CoV-2. Partisipan memiliki onset gejala < 7 hari dan saturasi oksigen
minimal 92%.
Metode Alokasi Random
Pada penelitian ini, alokasi subjek dilakukakan secara randomisasi blok dengan jumlah blok yang
bervariasi. Jumlah blok yang bervariasi dimaksudkan untuk menghindari upaya “unblinding”.
Concealment
Pada penelitian ini, concealment tidak dilakukan karena hasil randomisasi tidak disembunyikan oleh
peneliti.
Angka Droup Out
Sebanyak 28 pasien (18%) tidak menyelesaikan fase pemberian intervensi tanpa keterangan yang
jelas.
Jenis Analisa: intention to treat atau perprotocol analysis
Pada penelitian ini dilakukan analisis perprotokol.
Kesimpulan Validitas
Seleksi
Penelitian ini mempunyai validitas
seleksi yang baik dari aspek alokasi
random, drop out, concealment dan jenis
analisanya
 Validitas Pengontrolan Perancu
Komponen Validitas Pengontrolan Perancu

Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara restriksi

Pada penelitian ini, terdapat beberapa perancu yang dikontrol dengan cara retriks . Variabel tersbut
adalah pemberian termometer, monitor saturasi oksigen, dan pengukur tekanan darah otomatis.
Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara randomisasi
Pada penelitian ini, metode lainnya yang digunakan oleh peneliti untuk mengontrol variabel perancu
adalah dengan tehnik alokasi random. Metode yang digunakan adalah randomisasi blok dengan jumlah
blok yang bervariasi.

Analisis terhadap komparabilitas baseline data

Baseline data disajikan oleh peneliti pada tabel 1. KELOMPOK 3 - TELAAH JURNAL.docx. Menurut
peneliti, ada perbedaan karakteristik baseline data antara dua kelompok pengobatan. Penelaah
sependapat dengan pendapat peneliti.

Pengontrolan perancu pada saat analisis (bila diperlukan)

Pada penelitian ini, pengontrolan variable perancu pada tahap analisis tidak digunakan. Hal ini
karena baseline data antara kedua kelompok sudah setara.
 Validitas Informasi
Komponen Validitas Informasi

Blinding (penyamaran)
Pada penelitian ini dilakukan double blind (penyamaran ganda). Untuk lebih menjamin proses
blinding, peneliti melakukan randomisasi blok dengan jumlah blok yang bervariasi.

Komponen pengukuran variabel penelitian (kualifikasi pengukuran, kualifikasi alat ukur, kualifikasi
cara pengukuran, kulaifikasi tempat pengukuran)
Pada penelitian ini, prosedur penelitian dan komponen pengukuran untuk semua variable
utama penelitian (gagal terapi, keberhasilan terapi, perburukan klinis, dan kepatuhan pengobatan)
telah dijelaskan secara rinci.

Kesimpulan Validitas Informasi

Penelitian ini mempunyai
validitas informasi yang baik.
 Validitas Analisis
Komponen Validitas Seleksi
Analisis terhadap baseline data
Pada penelitian ini, peneliti melaporkan baseline data pada tabel 1. Peneliti membandingkan
baseline data secara klinis, tidak dengan menguji secara statistik. Peneliti menyimpulkan bahwa ada
perbedaan baseline data antara kelompok pengobatan.
Analisis dan interpretasi terhadap hasil utama dan hasil tambahan
Analisis utama dan tambahan penelitian terdapat pada tabel 2.
KELOMPOK 3 - TELAAH JURNAL.docx.
Adverse Event
Pada penelitian ini, adverse event (AE) dianalisis secara statistik deskriptif. Peneliti
menyimpulkan bahwa ada adverse event yang serius (serious adverse event-SAE) dan ada
perbedaan diantara kedua pengobatan. Analisis yang dilakukan peneliti sudah tepat. Interpretasi
bahwa ada perbedaan AE antara kedua kelompok pengobatan juga tepat. Hasil analisis adverse
event disajikan oleh peneliti pada tabel 3. KELOMPOK 3 - TELAAH JURNAL.docx.
Bila dilakukan analisis interim, jenis stopping rulenya
Pada penelitian ini direncakan analisis kesintasan dengan menggunakan stopping rule menurut
log-rank P = 0,009. Batas kemaknaan pada saat analisis interim adalah 0,009. Pemilihan analisis dan
rencana analisis interim yang dilakukan oleh peneliti sudah sesuai dengan stopping rule menurut
log-rank P.
Dilakukan analisis lanjutan bila baseline data tidak ditemukan
Pada penelitian ini, analisis lanjutan tidak diperlukan. Hal ini karena baseline data antara kedua
kelompok sudah setara.
Kesimpulan Validitas Analisis
Validitas analisis penelitian ini cukup baik.
Beberapa kekurangan analisis dan interpretasi
pada hasil tambahan (tidak dilakukan uji-t pada
keluaran biaya dan interpretasi SAE) bersifat
minor sehingga tidak mengganggu validitas
analisis secara keseluruhan.
 Validitas Interna Kausal
Komponen Validitas Kausal
Temporality
Pada penelitian uji klinis, temporality sudah pasti terpenuhi.
Spesifikasi
Pada penelitian ini, spesifikasi terpenuhi karena baseline data antara kelompok pengobatan
fluvoxamine dan plasebo.
Kekuatan Hubungan
Pada uji klinis RCT, peneliti mau membuktikan hubungan yang kuat. Perbedaan absolut
perburukan klinis antara kelompok fluvoxamine dan plasebo adalah 8,7% (95% CI 1,8 - 16,4%) dan
seluruh perburukan klinis terjadi hanya pada kelompok plasebo (6 dari 72 pasien). Dengan demikian,
kekuatan hubungan (yang kuat) terpenuhi.

Dosis Respon
Pada penelitian ini dosis respon dilakukan setelah pasien melewati fase 15 hari pemberian
fluvoxamine atau plasebo dengan cara pemberian fluvoxamine 2 x 100 mg selama tiga hari pertama
dan 2 x 50 mg untuk 3 hari berikutnya.
Konsistensi Internal
Pada penelitian ini, analisis stratifikasi dilakukan oleh peneliti berdasarkan kelompok baseline
characteristic, primary secondary and nonprespecified outcomes & adverse event dan pada
keseluruhan adalah sama. Dengan demikian, konsistensi internal terpenuhi.

Konsistensi Eksternal
Pada penelitian ini, konsistensi eksternal tidak terpenuhi karena tidak ada hasil penelitian lainnya.

Biological Plausibillity
Biological plausibility untuk hasil utama
Menurut peneliti, sangat rasional bila pengobatan dengan fluvoxamine lebih terbukti bermanfaat
untuk COVID-19. Hal ini didorong oleh hipotesis yang melibatkan pengaruh fluvoxamine pada jalur
S1R-IRE1. Anti-inflamasi (pengurangan sitokinin) yang dihasilkan dari aktivasi S1R akan sesuai
dengan temuan terbaru tentang manfaat obat anti-inflamasi lainnya seperti colchine dan corticosteroid,
untuk COVID-19
Biological plausibility untuk faktor-faktor yang berhubungan dengan kegagalan terapi
Pada penelitian ini, variabel sampel, proporsi perburukan gejala klinis, dan ketidakpatuhan
pengobatan adalah variabel yang berhubungan dengan kegagalan terapi. Menurut peneliti, hal ini
mungkin dipengaruhi oleh kriteria inklusi dan ekslusi yang ketat, sehingga profil rerata partisipan
merupakan pasien COVID-19 dengan resiko perburukan yang rendah.
Kesimpulan Validitas Interna Kausal
Aspek validitas interna kausal untuk hasil
utama terpenuhi oleh penelitian ini. Aspek
tersebut adalah temporality, spesifikasi,
kekuatan hubungan, dosis respon,
konsistensi internal, konsistensi eksternal,
dan biological plausibility. Untuk hasil
tambahan, validitas internal kausal tidak
begitu mendapat pembahasan yang cukup.
Hal ini wajar karena untuk laporan pada jurnal
peneliti mesti lebih memprioritaskan
pembahasan pada hasil utama.
 Validitas Eksterna
Komponen Validitas Eksterna

Validitas Eksterna 1
Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah partisipan yang merupakan individu dewasa
yang tidak sedang dirawat di RS, yang tinggal dikomunitas, dan yang didiagnosis terinfeksi SARS-
CoV-2. Partisipan memiliki onset gejala < 7 hari dan saturasi O 2 minimal 92%.

Validitas Eksterna 2
Karena secara logis hasil penelitian dapat digeneralisasi pada populasi target, maka hasil
penelitian ini dapat digeneralisasikan pada populasi targetnya. Populasi target pada penelitian ini
adalah pasien dengan COVID-19 derajat ringan.

Kesimpulan Validitas Eksterna

Penelitian ini mempunyai validitas
eksterna 1 dan validitas eksterna 2. Peneliti
mempunyai keyakinan bahwa hasil penelitian
dapat digeneralisasikan pada populasi yang
lebih luas.
 Komponen Importancy
Komponen Importancy

Pembagian effect size yang diperoleh dengan effect size yang diharapkan oleh pembaca
Peneliti menetapkan effect size pada uji klinis RCT adalah perbedaan proporsi maksimal yang
berbeda. Sebagai pembaca, penelaah setuju dengan judgement peneliti. Dengan demikian,
penelaah sepakat dengan semua interpretasi dari hasil utama yang disampaikan oleh peneliti.

Bila outcome kategorik : nilai relative risk (RR), relative risk reduction (RRR), absolute risk reduction
(ARR), number needed to treat (NNT), dan cost analysis
Pada penelitian ini, outcome data tidak dalam bentuk kategorik.

Kesimpulan Importancy
Penelitian ini memenuhi
aspek importancy.
 Applicability
Komponen Applicability

Transportability
Secara logis, hasil tersebut dapat digeneralisasi pada pasien di Indonesia dengan tiga
pertimbangan utama, yaitu : Ukuran sampel yang besar, Durasi follow up yang panjang, Uji klinis
acak terkontrol yang berskala besar.

Kemampuan pelayanan, Ekonomi, Sosisal Budaya dan Agama

Karena fluvoxamine adalah obat yang dijamin keamanannya, ketersediaan luas kemampuan,
biaya rendah, dan pemberian oral, maka hasil utama penelitian ini sangat mampu laksana.
Syarat utamanya terletak pada judgement mengenai transportability hasil penelitian kepada
populasi atau pasien yang kita hadapi di Indonesia.

Kesimpulan Applicability
Hasil penelitian utama mampulaksana untuk
dikerjakan di Indonesia dengan syarat aspek
transportability terpenuhi.
 Kesimpulan & Saran
Kesimpulan
Penelitian ini mempunyai validitas
interna non-kausal (validitas seleksi,
informasi, pengontrolan perancu, dan
analisis), validitas interna kausal, dan
validitas eksterna yang baik.
Penelitian ini juga memenuhi kriteria
importancy dan applicability. Aspek
applicability sangat tergantung pada
judgement kita mengenai
transportability dari hasil penelitian
kepada populasi atau pasien yang
sedang kita hadapi.
Saran
Saran untuk klinisi dan pembuatan kebijakan
Karena penelitian ini valid, importance, dan
applicable, maka penelitian ini dapat menjadi dasar untuk
pemberian fluvoxamine pada pasien COVID-19 derajat
ringan. Perlu dicatat bahwa aspek applicability sangat
tergantung pada judgement kita mengenai transportability
dari hasil penelitian kepada populasi atau pasien yang
sedang kita hadapi
Saran untuk penelitian
Adapun saran untuk penelitian selanjutnya sebagai
berikut :
1. Penelitian sejenis perlu dilakukan di Indonesia untuk
membuktikan efikasi fluvoxamine.
2. Karena pada penelitian berbasis komunitas, maka
penelitian yang dilakukan di Indonesia sebaiknya
memperbaiki setting penelitian pada rumah sakit
rujukan.
 Sekian
&
Terimakasih