Patogenesis, Diagnosis & Managemen Hepatitis B Kronis

Dr Tjahjadi Robert T SpPD KGEH, FINASIM

Fungsi Hati

Menyaring segala sesuatu yang masuk ke dalam tubuh Detoksifikasi Membuang bakteri dan bahan beracun dari darah Detoksifikasi Menyimpan energi untuk menggerakkan otot Metabolisme Mengatur Kadar gula darah, kolesterol, hormon dan enzim Metabolisme

Hepatitis = Hepar (Hati) & Itis (Peradangan)

Infeksi : bakteri, virus, protozoa Radang pada hati Non Infeksi: obat, jamu, alkohol

Jenis Virus Penyebab Hepatitis

y y y y y y Virus Hepatitis A Virus Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus Hepatitis D Virus Hepatitis E Virus Hepatitis G

Peta Global Hepatitis B Kronik Didunia

y Setengah populasi dunia tinggal di daerah dgn tingkat prevalensi hepatitis B yg tinggi y 2 milyar dari 6 milyar (1/3) populasi dunia telah diinfeksi HBV y 300-400 juta penderita hepatitis B kronik y 1-2 juta penderita hepatitis B meninggal setiap tahun y 75 % hidup di Asia Tenggara

Di Indonesia ( 240 juta jiwa)

10% (3,4-20,3%) populasi adalah pembawa/ carrier

Prevalence of HBV: Global Estimates

HBsAg Positive, % Taiwan Vietnam China Africa Philippines Thailand Japan Indonesia 10.0-13.8 5.7-10.0 5.3-12.0 5.0-19.0 5.0-16.0 4.6-8.0 4.4-13.0 4.0 2.6-5.1 2.4-4.7 1.4-8.0 0.2-0.5

HBsAg Prevalence
High ( 8%) Intermediate (2% to 8%) Low (< 2%) Mast EE, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-33. Custer B, et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38(10 suppl):S158-S168.

South Korea India Russia US

Struktur Virus Hepatitis B

y Hepadnavirus y Ukuran 40- to 42-nm y Lipoprotein terdiri dari tiga polipeptida yang berhubungan (HBsAg) y Nucleocapsid core structural polypeptide y Circular DNA genome 3.2 kb of relaxed-circular, partially doublestranded DNA y Multi-functional polymerase

Struktur Virus Hepatitis B

 Struktur Virus HB mengandung DNA, DNA polymerase, dan protein yang berkapsul.  Hampir semua protein virus HB dapat memicu respon imun, oleh karena itu dianggap sebagai antigen:
  

Protein inti: HBcAg Protein permukaan: HBsAg Protein lain dari inti: HBeAg

Transmisi Virus Hepatitis B

Transmisi horizontal
Penjamu Penerima

Transmisi vertikal
Ibu
Perinatal

Jarum terkontaminasi Seksual Pekerja pelayan kesehatan Transfusi 6% yang terinfeksi setelah usia 5 tahun menjadi infeksi kronis

Infant
90% infant yang terinfeksi menjadi infeksi kronis

CDC Fact Sheet. 2004; Lee. N Engl J Med. 1997; Lavanchy. J Viral Hepat. 2004.

Infeksi Hepatitis B Kronis meningkatkan Risiko Sirosis dan Karsinoma Hati, Kebutuhan Transplantasi Hati, dan Kematian Prematur

>90% Populasi Anak

Infeksi Hepatitis B Akut

<5% Populasi Dewasa

Infeksi Hepatitis B Kronis

Risiko 30-40%

Sembuh Imunitas Protektif

Karsinoma Hati

Sirosis

Transplantasi atau Meninggal

Fase-Fase Penyakit

4 Fase Infeksi HBV Kronis

I. II. Fase Imun toleran
HBeAg positif; HBV DNA tinggi (2 x 108-11 IU/mL); ALT normal

Fase Imun klirens (Hepatitis Kronis HBeAg-positif)

HBV DNA intermediet sampai tinggi (200,000 - 2 x 109 IU/mL); ALT fluktuasi atau tinggi; biopsi inflamasi aktif

III. Fase Karier HBsAg Inaktif (fase replikasi rendah)

HBeAg negatif; HBV DNA rendah (< 2000 IU/mL); ALT normal HBsAg dapat tidak terdeteksi

IV. Fase Reaktivasi (Hepatitis kronis HBeAg-negative)

HBV DNA intermediet sampai tinggi (> 2000 IU/mL); ALT fluktuasi atau tinggi; biopsi inflamasi aktif

Fase yang optimal untuk dilakukan terapi adalah fase II dan fase IV
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Pungpapong S, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:967-975.

Fase Infeksi Hepatitis Kronis

Immune Tolerance

Immune Clearance

Low Replicative Phase

Reactivation Phase

<

HBeAg+ HBV DNA 2x 11 IU/mL 2 x 10 108

><

HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)

>
> 2000 IU/mL < 2000 IU/mL

200,000 - 2 x 109 IU/mL

Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.

Fase Infeksi Hepatitis Kronis

Immune Tolerance

Immune Clearance

Low Replicative Phase

Reactivation Phase

<

HBeAg+ HBV DNA 2x 11 IU/mL 2 x 10 108

><

HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)

>
> 2000 IU/mL < 2000 IU/mL

200,000 - 2 x 109 IU/mL

ALT

Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.

Fase Infeksi Hepatitis Kronis

Immune Tolerance

Immune Clearance

Low Replicative Phase

Reactivation Phase

<

HBeAg+ HBV DNA 2x 11 IU/mL 2 x 10 108

HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)

><
> 2000 IU/mL < 2000 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL

>

ALT

Normal/mild CH

Moderate/severe CH Cirrhosis

Normal/mild CH Inactive cirrhosis

Moderate/severe CH Cirrhosis

Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.

Fase Infeksi Hepatitis Kronis

Immune Tolerance

Immune Clearance

Low Replicative Phase

Reactivation Phase

<

HBeAg+ HBV DNA 2x 11 IU/mL 2 x 10 108

HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)

><
> 2000 IU/mL < 2000 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL

>

ALT

Normal/mild CH

Moderate/severe CH Cirrhosis

Normal/mild CH Inactive cirrhosis Inactive-carrier state

Moderate/severe CH Cirrhosis HBeAgchronic hepatitis

HBeAg+ chronic hepatitis Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.

Cara Mendiagnosis Hepatitis B Kronis

Petanda Serologi
y HBsAg
y Petanda umum infeksi y Petanda serologi pertama yang muncul y Bertahan > 6 bulan infeksi kronis

y Anti-HBs
y Antibodi spesifik virus hepatitis B y Kesembuhan dan/kekebalan terhadap virus hepatitis B y Satu-satunya petanda setelah imunitas kembali bekerja/adekuat

Infeksi Hepatitis B Akut

Infeksi Hepatitis B Kronis

Petanda Serologi
y HBeAg
y Mengindikasikan replikasi virus yang aktif dan risiko transmisi yang tinggi y Tidak ditemui pada kasus pre-core/core promoter mutan infeksi virus hepatitis B

y Anti-HBe
y Mengindikasikan virus tidak lagi bereplikasi y Berkurangnya daya tular dan penyakit

Diagnosis Hepatitis B
yBiokimia
y y Alanine aminotransferase (ALT) Peningkatan ALT menunjukkan kerusakan hepatosit

yHBV DNA
y Petanda kuantitatif dari replikasi virus

ySerologi
y y HBeAg dan anti-HBe HBsAg dan anti-HBs

yHistologi
y Menunjukkan aktifitas fibrosis dan nekroinflamasi

Petanda Biokimia
y Nilai serum ALT/SGPT
y Suatu petanda penting infeksi kronis hepatitis B y Peningkatan serum ALT/SGPT sebagai petanda aktivitas nekroinflamasi

VHB TIDAK BERSIFAT SITOPATIK

Sistem kekebalan Tubuh mendeteksi Keberadaan virus

Virus masuk ke sel hati

Membunuh virus dengan menyerang sel hati yang terinfeksi

Berkembang biak

Sel Hati/hepatosit

VHB TIDAK BERSIFAT SITOPATIK

Membunuh virus dengan menyerang sel hati yang terinfeksi

Sel hati hancur

SGPT/ALT meningkat

Sel Hati/hepatosit

Peran ALT pada Penilaian Pasien Hepatitis B

y ALT > 20 IU/L berhubungan dengan risiko peningkatan penyakit hati yang berhubungan dengan kematian[1] y Pasien dengan ALT meningkat ringan (> 1-2 x ULN) dapat meningkatkan risiko komplikasi atau progresi fibrosis[2,3] y Hampir 24% pasien dengan ALT normal memiliki hasil biopsi berupa fibrosis stage 2-4[4,5] y Posisi AASLD pada pengukuran ALT:[6]
y Berguna dalam mengidentifikasi penyakit hati signifikan dan kebutuhan untuk pengobatan y Berguna untuk mengukur perjalanan penyakit infeksi virus hepatitis B y ALT > 1- 2 x ULN berisiko tinggi untuk komplikasi

1. Kim HC, et al. BMJ 2004;328:983-986. 2. Yuen MF, et al. Gut. 2005;54:1610-1614. 3. Lai M, et al. J Hepatol. 2007;47:760-767. 4. Lai M, et al. Hepatology 2005;42(suppl 1):720A. 5. Alberti A, et al. Ann Intern Med. 2002;137:961-964. 6. Kim WR, et al. Hepatology. 2008;47:1363-1370.

Kuantitatif HBV DNA

y Tes untuk penghitungan jumlah HBV DNA
y Signal amplication assays:
y Liquid hybridisation assay y DNA-RNA (hybrid capture) y Branched DNA (bDNA)

y Target amplication assays:

y y y y Polymerase chain reaction (PCR) assay Transcription-mediated amplification (TMA) Nucleic acid sequence-based amplification (NASBA) Ligase chain reaction (LCR) assay

Tes HBV DNA

y Mengindikasikan hepatitis kronis ketika tetap positif selama 6 bulan setelah terdiagnosa infeksi HB akut
y Dapat membedakan kronis, inaktif, karier inaktif (< 2000 IU/mL) vs resolved HBV infection (tidak terdeteksi)

y Perubahan kadar virus digunakan untuk memonitor respon terapi y Peningkatan kadar virus mengindikasikan munculnya varian resisten selama terapi antivirus y Kadar virus berhubungan dengan progresi penyakit

Adapted from Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.

Petanda Histologi
y Biopsi hati
y Lebih sensitif dan akurat dari pada ALT sebagai indikasi penyakit hati y Penentu baseline penyakit sebelum terapi dimulai (hepatitis activity and fibrosis stage) y Memisahkan penyebab lain pada penyakit hati y Memperkirakan respon pengobatan terhadap anti virus dan mengevaluasi dampak terapi

Tujuan Terapi: Berdasarkan Varian Pasien

HBeAg positive (wild type)

 HBeAg loss s seroconversion  Suppression of HBV DNA  ALT normalization

HBeAg negative (precore and core promoter mutants)

 HBeAg seroconversion not an endpoint  Suppression of HBV DNA  ALT normalization

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.

Pengobatan Hepatitis B Kronis

Panduan Pengobatan Hepatitis B Kronis

y AASLD 2009 y EASL 2009 y APASL 2008

Rekomendasi Pengobatan Untuk Pasien HBeAg-Negatif di US

2007 AASLD Guidelines

y Siapa yang diterapi?
y HBV DNA > 20,000 IU/mL dan ALT > 2 x ULN* y HBV DNA 2000 IU/mL dan ALT 1-2 x ULN: pertimbangkan biopsi dan terapi bila diperlukan y Jika usia > 40 tahun, ALT 1-2 x ULN, atau riwayat kanker hati pada keluarga: pertimbangkan biopsi; terapi bila diperlukan

2006 US Algorithm
y Siapa yang diterapi?
y HBV DNA 2000 IU/mL dan ALT > ULN* y Pertimbangkan biopsi jika ALT normal dan usia > 35-40 tahun; terapi bila sakit

*ULN = 30 IU/mL untuk laki-laki 19 IU/mL untuk perempuan. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.

Panduan AASLD 2009

Evaluasi Inisial:
1. Anamnesis dan pemeriksaan fisik 2. Riwayat keluarga penyakit hati, kanker hati 3. Pemeriksaan lab: darah perifer lengkap termasuk trombosit, panel hati, prothrombin time 4. Tes replikasi HBV: HBeAg/anti-HBe, HBV DNA 5. Tes untuk menyingkirkan koinfeksi: anti-HCV, anti-HDV (pada negara infeksi HDV tinggi), anti-HIV (pada kelompok tertentu) 6. Tes skrining kanker hati: AFP pada pasien risiko tinggi, USG 7. Pertimbangkan biopsi untuk menentukan derajat dan stadium penyakit hati pada pasien yang memenuhi kriteria hepatitis kronis

Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009

Panduan AASLD 2009

Follow up untuk pasien yang tidak dipertimbangkan untuk terapi; HBeAg+, HBV DNA > 20.000 IU/mL, dan ALT normal: y ALT tiap 3-6 bulan, lebih sering bila ALT meningkat y Jika ALT 1-2x normal, cek ulang 1-3 bulan; pertimbangkan biopsi bila usia > 40, ALT borderline atau meningkat ringan pada pemeriksaan serial. y Pertimbangkan terapi bila biopsi menunjukkan inflamasi sedang/berat atau fibrosis signifikan y Jika ALT > 2x normal untuk 3-6 bulan dan HBeAg+, HBV DNA > 20.000 IU/mL, pertimbangkan biopsi dan terapi y Pertimbangkan skrining kanker hati untuk populasi yang sesuai

Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009

Panduan AASLD 2009

Panduan AASLD 2009

Panduan EASL 2009 Indikasi terapi

y Indikasi untuk HBeAg+ dan HBeAg- pada umumnya sama, berdasarkan:
y Kadar HBV DNA y ALT y Grade dan stage histologi

Panduan EASL 2009

Pertimbangkan terapi jika:
y HBV DNA > 2000 IU/mL (104 kopi/mL) dan atau y ALT lebih dari normal dan y Biopsi menunjukkan sedang sampai berat nekroinflamasi aktif dan atau fibrosis (minimal A2 atau stage F2 pada METAVIR

Panduan EASL 2009

Monitor dan stop terapi pasien HBeAg+ y Tujuan terapi:
y Serokonversi HBe y Normalisasi ALT y HBV DNA < 2000 IU/mL (< 104 kopi/mL)

y HBeAg dan anti-HBe dicek pada minggu ke 24 dan 48 terapi serta minggu ke 24 setelah terapi y HBsAg dievaluasi pada bulan ke-6 setelah serokonversi HBeAg jika HBV DNA tidak terdeteksi

Panduan EASL 2009

Monitor dan stop terapi pasien HBeAgy Monitor efektifitas dan keamanan selama 48 minggu terapi. y HBV DNA < 2000 IU/mL (< 104 kopi/mL) biasanya berhubungan dengan remisi penyakit y Stop terapi bila tidak terdeteksi HBV DNA dengan real time PCR y HBsAg dievaluasi pada bulan ke-6 bila HBV DNA tidak terdeteksi

Panduan APASL 2008 Update

HBeAg Positif : HBV DNA > 20,000 IU/mL ( 105 kopi/ml )
HBeAg Negatif : HBV DNA > 2,000 IU/mL ( 104 kopi/ml )

ALT Normal
Biopsi jika:Fibrosis lanjut / Sirosis
Terapi
Yun FL.al.Liver Int 2005;25:472 Yun FL. Guidelines for HBV management, APASL 2008

ALT > 2x ULN

Terapi:
Conventional IFN Peg IFN Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine

42

Panduan APASL 2008 Update

Panduan APASL 2008 Update

Panduan APASL 2008 Update

Roadmap Algorithm Management

Mengapa Perlu Konsep Roadmap?

 Panduan yang ada hanya menjelaskan terapi secara umum  Setiap Individu berbeda, varian dan respon  Konsep Roadmap, memungkinkan monitoring setiap individu yang diterapi

HBV DNA pada minggu ke-12: Prediksi Respon Awal

Terapi Inisiasi Minggu ke-12: Penilaian kegagalan primer ke-

HBV DNA Turun > 1 log

HBV DNA Turun <1 log

Kepatuhan buruk

Kepatuhan baik

Lanjutkan

Konsultasi

Modifikasi Terapi

HBV DNA minggu ke-24: Prediksi Respon Terapi

Terapi Inisiasi Minggu ke-12: Penilaian kegagalan primer keMinggu ke-24: Prediksi efektifitas awal ke-

Respon Penuh <300 kopi/mL

Respon Sebagian 300300-104 kopi/mL

Respon tidak adekuat >104 kopi/mL

Minggu ke-24: Complete Responder

Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal ke-

Respon Penuh <300 kopi/mL

Lanjutkan 6 Bulan Monitoring

Respon penuh didefinisikan sebagai penurunan HBV DNA < 300 kopi/mL atau 60 IU/mL Monitor tiap 6 bulan (atau sesuai anjuran Dokter) Pasien dengan penyakit lanjut, monitor tiap 3 bulan atau lebih sering (atau sesuai anjuran Dokter)

Minggu ke-24 : Partial Responder *

Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal ke-

Respon Penuh <300 kopi/mL

Respon Sebagian 300300-104 kopi/mL

Lanjutkan 6 Bulan Monitoring

Terapi kombinasi tanpa resistensi silang (adefovir) 3 Bulan Monitoring

* Antiviral dengan barier genetik yang rendah

Minggu ke-24: Inadequate Responder

Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal ke-

Respon Penuh <300 kopi/mL

Respon Sebagian 300300-104 kopi/mL

Respon Tidak Adekuat >104 kopi/mL

Lanjutkan 6 Bulan Monitoring

Terapi kombinasi atau Lanjutkan 3 Bulan Monitoring

Terapi kombinasi Tanpa resistensi silang 3 Bulan Monitoring

Penghentian Terapi

Panduan APASL 2008 Update

Pasien HBeAg (+)
Terapi dihentikan bila tercapai serokonversi HBeAg dan tidak terdeteksi HBV DNA pada dua kali pemeriksaan berturut-turut berjarak masing-masing 6 bulan

HBeAg (+) HBV DNA (+)

HBeAg (-) (HBV DNA (-) (-

HBeAg (-) (HBV DNA (-) (-

HBeAg (-) (HBV DNA (-) (-

6 month
-Continue -Add on or switch

6 month

Stop Therapy
Check ALT & HBV DNA / 3 month

Panduan APASL 2008 Update

Pasien HBeAg (-)
Terapi dipertimbangkan untuk dihentikan jika HBV DNA tidak terdeteksi pada tiga kali pemeriksaan berturut-turut masing-masing berjarak 6 bulan.

HBeAg (-) (HBV DNA (+)

HBV DNA (-) (-

HBV DNA (-) (6 month HBV DNA (-) (6 month HBV DNA (-) (Stop terapi
Cek ALT & HBV DNA /3 bulan

6 month

Kesimpulan
y APASL, penghentian terapi:
y HBeAg(+): bila tercapai serokonversi HBeAg dan tidak terdeteksi HBV DNA pada dua kali pemeriksaan berturut-turut berjarak masing-masing 6 bulan y HBeAg(-): jika HBV DNA tidak terdeteksi pada tiga kali pemeriksaan berturutturut masing-masing berjarak 6 bulan.

y Konsep Roadmap memungkinkan untuk diterapkan bagi pasienpasien yang diterapi dengan Analog Nukleosida y Konsep Roadmap efektif dalam monitor manajemen pasien hepatitis B kronis

56

Terima Kasih