Anda di halaman 1dari 57

Patogenesis, Diagnosis & Managemen Hepatitis B Kronis

Dr Tjahjadi Robert T SpPD ² KGEH, FINASIM

Fungsi Hati

Menyaring segala sesuatu yang masuk ke dalam tubuh Detoksifikasi Membuang bakteri dan bahan beracun dari darah Detoksifikasi Menyimpan energi untuk menggerakkan otot Metabolisme Mengatur Kadar gula darah, kolesterol, hormon dan enzim Metabolisme

Hepatitis = Hepar (Hati) & Itis (Peradangan)

Infeksi : bakteri, virus, protozoa Radang pada hati Non Infeksi: obat, jamu, alkohol

Jenis Virus Penyebab Hepatitis
y y y y y y Virus Hepatitis A Virus Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus Hepatitis D Virus Hepatitis E Virus Hepatitis G

Peta Global Hepatitis B Kronik Didunia
y Setengah populasi dunia tinggal di daerah dgn tingkat prevalensi hepatitis B yg tinggi y 2 milyar dari 6 milyar (1/3) populasi dunia telah diinfeksi HBV y 300-400 juta penderita hepatitis B kronik y 1-2 juta penderita hepatitis B meninggal setiap tahun y 75 % hidup di Asia Tenggara

Di Indonesia ( ±240 juta jiwa)
10% (3,4-20,3%) populasi adalah pembawa/ carrier

4-4. et al. MMWR Recomm Rep.0 5.0 2. 2006.38(10 suppl):S158-S168.6-5.4-13.0 5.7-10. J Clin Gastroenterol.6-8.Prevalence of HBV: Global Estimates HBsAg Positive.4-8.0 4. 2004.8 5. et al.55:1-33.0-13. % Taiwan Vietnam China Africa Philippines Thailand Japan Indonesia 10. South Korea India Russia US . Custer B.5 HBsAg Prevalence High ( 8%) Intermediate (2% to 8%) Low (< 2%) Mast EE.2-0.0-16.3-12.0-19.1 2.7 1.0 5.0 4.0 0.0 4.

2 kb of relaxed-circular.to 42-nm y Lipoprotein terdiri dari tiga polipeptida yang berhubungan (HBsAg) y Nucleocapsid core ± structural polypeptide y Circular DNA genome ± 3. partially doublestranded DNA y Multi-functional polymerase .Struktur Virus Hepatitis B y Hepadnavirus y Ukuran 40.

dan protein yang berkapsul.  Hampir semua protein virus HB dapat memicu respon imun. oleh karena itu dianggap sebagai antigen:    Protein inti: HBcAg Protein permukaan: HBsAg Protein lain dari inti: HBeAg . DNA polymerase.Struktur Virus Hepatitis B  Struktur Virus HB mengandung DNA.

2004. N Engl J Med. 1997.Transmisi Virus Hepatitis B Transmisi horizontal Penjamu Penerima Transmisi vertikal Ibu Perinatal ‡Jarum terkontaminasi ‡Seksual ‡Pekerja pelayan kesehatan ‡Transfusi 6% yang terinfeksi setelah usia 5 tahun menjadi infeksi kronis Infant 90% infant yang terinfeksi menjadi infeksi kronis CDC Fact Sheet. 2004. J Viral Hepat. Lee. Lavanchy. .

Infeksi Hepatitis B Kronis meningkatkan Risiko Sirosis dan Karsinoma Hati. dan Kematian Prematur >90% Populasi Anak Infeksi Hepatitis B Akut <5% Populasi Dewasa Infeksi Hepatitis B Kronis Risiko 30-40% Sembuh Imunitas Protektif Karsinoma Hati Sirosis Transplantasi atau Meninggal . Kebutuhan Transplantasi Hati.

Fase-Fase Penyakit .

Hepatology. HBV DNA tinggi (2 x 108-11 IU/mL).45:507-539. ALT normal Fase Imun klirens (Hepatitis Kronis HBeAg-positif) HBV DNA intermediet sampai tinggi (200.4 Fase Infeksi HBV Kronis I. II. et al.000 . 2007. et al. 2007.2 x 109 IU/mL). biopsi inflamasi aktif Fase yang optimal untuk dilakukan terapi adalah fase II dan fase IV Lok AS. Fase Karier HBsAg Inaktif (fase replikasi rendah) HBeAg negatif. . Fase Imun toleran HBeAg positif. ALT normal HBsAg dapat tidak terdeteksi IV. ALT fluktuasi atau tinggi. biopsi inflamasi aktif III. Fase Reaktivasi (Hepatitis kronis HBeAg-negative) HBV DNA intermediet sampai tinggi (> 2000 IU/mL). ALT fluktuasi atau tinggi. Mayo Clin Proc.82:967-975. HBV DNA rendah (< 2000 IU/mL). Pungpapong S.

000 .Fase Infeksi Hepatitis Kronis Immune Tolerance Immune Clearance Low Replicative Phase Reactivation Phase < HBeAg+ HBV DNA 2x 11 IU/mL 2 x 10 108 >< HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) > > 2000 IU/mL < 2000 IU/mL 200. MD.2 x 109 IU/mL Slide courtesy of A. . S. F. Lok.

2 x 109 IU/mL ALT Slide courtesy of A. MD.Fase Infeksi Hepatitis Kronis Immune Tolerance Immune Clearance Low Replicative Phase Reactivation Phase < HBeAg+ HBV DNA 2x 11 IU/mL 2 x 10 108 >< HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) > > 2000 IU/mL < 2000 IU/mL 200.000 . Lok. S. . F.

F.000 .Fase Infeksi Hepatitis Kronis Immune Tolerance Immune Clearance Low Replicative Phase Reactivation Phase < HBeAg+ HBV DNA 2x 11 IU/mL 2 x 10 108 HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) >< > 2000 IU/mL < 2000 IU/mL 200. S. MD.2 x 109 IU/mL > ALT Normal/mild CH Moderate/severe CH Cirrhosis Normal/mild CH Inactive cirrhosis Moderate/severe CH Cirrhosis Slide courtesy of A. Lok. .

F. . MD.Fase Infeksi Hepatitis Kronis Immune Tolerance Immune Clearance Low Replicative Phase Reactivation Phase < HBeAg+ HBV DNA 2x 11 IU/mL 2 x 10 108 HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) >< > 2000 IU/mL < 2000 IU/mL 200.2 x 109 IU/mL > ALT Normal/mild CH Moderate/severe CH Cirrhosis Normal/mild CH Inactive cirrhosis Inactive-carrier state Moderate/severe CH Cirrhosis HBeAgchronic hepatitis HBeAg+ chronic hepatitis Slide courtesy of A. Lok. S.000 .

Cara Mendiagnosis Hepatitis B Kronis .

Petanda Serologi y HBsAg y Petanda umum infeksi y Petanda serologi pertama yang muncul y Bertahan > 6 bulan infeksi kronis y Anti-HBs y Antibodi spesifik virus hepatitis B y Kesembuhan dan/kekebalan terhadap virus hepatitis B y Satu-satunya petanda setelah imunitas kembali bekerja/adekuat .

Infeksi Hepatitis B Akut .

Infeksi Hepatitis B Kronis .

Petanda Serologi y HBeAg y Mengindikasikan replikasi virus yang aktif dan risiko transmisi yang tinggi y Tidak ditemui pada kasus pre-core/core promoter mutan infeksi virus hepatitis B y Anti-HBe y Mengindikasikan virus tidak lagi bereplikasi y Berkurangnya daya tular dan penyakit .

Diagnosis Hepatitis B yBiokimia y y Alanine aminotransferase (ALT) Peningkatan ALT menunjukkan kerusakan hepatosit yHBV DNA y Petanda kuantitatif dari replikasi virus ySerologi y y HBeAg dan anti-HBe HBsAg dan anti-HBs yHistologi y Menunjukkan aktifitas fibrosis dan nekroinflamasi .

Petanda Biokimia y Nilai serum ALT/SGPT y Suatu petanda penting infeksi kronis hepatitis B y Peningkatan serum ALT/SGPT sebagai petanda aktivitas nekroinflamasi .

VHB TIDAK BERSIFAT SITOPATIK Sistem kekebalan Tubuh mendeteksi Keberadaan virus Virus masuk ke sel hati Membunuh virus dengan menyerang sel hati yang terinfeksi Berkembang biak Sel Hati/hepatosit .

VHB TIDAK BERSIFAT SITOPATIK Membunuh virus dengan menyerang sel hati yang terinfeksi Sel hati hancur SGPT/ALT meningkat Sel Hati/hepatosit .

Hepatology 2005.2 x ULN berisiko tinggi untuk komplikasi 1. . Yuen MF. Lai M. 4.5] y Posisi AASLD pada pengukuran ALT:[6] y Berguna dalam mengidentifikasi penyakit hati signifikan dan kebutuhan untuk pengobatan y Berguna untuk mengukur perjalanan penyakit infeksi virus hepatitis B y ALT > 1.3] y Hampir 24% pasien dengan ALT normal memiliki hasil biopsi berupa fibrosis stage 2-4[4. 5. Kim HC. 2002. et al.42(suppl 1):720A. et al.137:961-964. J Hepatol. 6. BMJ 2004.47:760-767. Lai M. 3. et al.54:1610-1614.Peran ALT pada Penilaian Pasien Hepatitis B y ALT > 20 IU/L berhubungan dengan risiko peningkatan penyakit hati yang berhubungan dengan kematian[1] y Pasien dengan ALT meningkat ringan (> 1-2 x ULN) dapat meningkatkan risiko komplikasi atau progresi fibrosis[2. Gut. et al. Kim WR. 2008. Ann Intern Med.328:983-986. 2. et al. 2007. Hepatology. et al. Alberti A.47:1363-1370. 2005.

Kuantitatif HBV DNA y Tes untuk penghitungan jumlah HBV DNA y Signal amplication assays: y Liquid hybridisation assay y DNA-RNA (hybrid capture) y Branched DNA (bDNA) y Target amplication assays: y y y y Polymerase chain reaction (PCR) assay Transcription-mediated amplification (TMA) Nucleic acid sequence-based amplification (NASBA) Ligase chain reaction (LCR) assay .

Tes HBV DNA y Mengindikasikan hepatitis kronis ketika tetap positif selama 6 bulan setelah terdiagnosa infeksi HB akut y Dapat membedakan kronis. inaktif. . Clin Gastroenterol Hepatol.2:87-106. et al. 2004. karier inaktif (< 2000 IU/mL) vs resolved HBV infection (tidak terdeteksi) y Perubahan kadar virus digunakan untuk memonitor respon terapi y Peningkatan kadar virus mengindikasikan munculnya varian resisten selama terapi antivirus y Kadar virus berhubungan dengan progresi penyakit Adapted from Keeffe EB.

Petanda Histologi y Biopsi hati y Lebih sensitif dan akurat dari pada ALT sebagai indikasi penyakit hati y Penentu baseline penyakit sebelum terapi dimulai (hepatitis activity and fibrosis stage) y Memisahkan penyebab lain pada penyakit hati y Memperkirakan respon pengobatan terhadap anti virus dan mengevaluasi dampak terapi .

2008.6:1315-1341. Clin Gastroenterol Hepatol.Tujuan Terapi: Berdasarkan Varian Pasien HBeAg positive (wild type)  HBeAg loss s seroconversion  Suppression of HBV DNA  ALT normalization HBeAg negative (precore and core promoter mutants)  HBeAg seroconversion not an endpoint  Suppression of HBV DNA  ALT normalization Keeffe EB. et al. .

Pengobatan Hepatitis B Kronis .

Panduan Pengobatan Hepatitis B Kronis y AASLD 2009 y EASL 2009 y APASL 2008 .

. Clin Gastroenterol Hepatol. Hepatology. ALT 1-2 x ULN. 2006.000 IU/mL dan ALT > 2 x ULN* y HBV DNA • 2000 IU/mL dan ALT 1-2 x ULN: pertimbangkan biopsi dan terapi bila diperlukan y Jika usia > 40 tahun. Keeffe EB.45:507-539. 2007. Lok AS. atau riwayat kanker hati pada keluarga: pertimbangkan biopsi. et al. et al.Rekomendasi Pengobatan Untuk Pasien HBeAg-Negatif di US 2007 AASLD Guidelines y Siapa yang diterapi? y HBV DNA > 20. terapi bila diperlukan 2006 US Algorithm y Siapa yang diterapi? y HBV DNA • 2000 IU/mL dan ALT > ULN* y Pertimbangkan biopsi jika ALT normal dan usia > 35-40 tahun.4:936-962. terapi bila sakit *ULN = 30 IU/mL untuk laki-laki 19 IU/mL untuk perempuan.

McMahon. F. anti-HIV (pada kelompok tertentu) 6. Lok and Brian J. Anamnesis dan pemeriksaan fisik 2. HEPATOLOGY. Vol. Riwayat keluarga penyakit hati. USG 7. Pemeriksaan lab: darah perifer lengkap termasuk trombosit. HBV DNA 5. prothrombin time 4. Pertimbangkan biopsi untuk menentukan derajat dan stadium penyakit hati ± pada pasien yang memenuhi kriteria hepatitis kronis Anna S. Tes replikasi HBV: HBeAg/anti-HBe. Tes skrining kanker hati: AFP pada pasien risiko tinggi. Tes untuk menyingkirkan koinfeksi: anti-HCV.Panduan AASLD 2009 Evaluasi Inisial: 1. anti-HDV (pada negara infeksi HDV tinggi). 3. 50. kanker hati 3. No. panel hati. 2009 .

pertimbangkan biopsi dan terapi y Pertimbangkan skrining kanker hati untuk populasi yang sesuai Anna S. lebih sering bila ALT meningkat y Jika ALT 1-2x normal. HBeAg+. Lok and Brian J. y Pertimbangkan terapi bila biopsi menunjukkan inflamasi sedang/berat atau fibrosis signifikan y Jika ALT > 2x normal untuk 3-6 bulan dan HBeAg+.000 IU/mL. 50. HBV DNA > 20. 2009 . McMahon. pertimbangkan biopsi bila usia > 40. ALT borderline atau meningkat ringan pada pemeriksaan serial. No. dan ALT normal: y ALT tiap 3-6 bulan.000 IU/mL. 3. HBV DNA > 20.Panduan AASLD 2009 Follow up untuk pasien yang tidak dipertimbangkan untuk terapi. Vol. HEPATOLOGY. F. cek ulang 1-3 bulan.

Panduan AASLD 2009 .

Panduan AASLD 2009 .

Panduan EASL 2009 Indikasi terapi y Indikasi untuk HBeAg+ dan HBeAg. berdasarkan: y Kadar HBV DNA y ALT y Grade dan stage histologi .pada umumnya sama.

Panduan EASL 2009 Pertimbangkan terapi jika: y HBV DNA > 2000 IU/mL (104 kopi/mL) dan atau y ALT lebih dari normal dan y Biopsi menunjukkan sedang sampai berat nekroinflamasi aktif dan atau fibrosis (minimal A2 atau stage F2 pada METAVIR .

Panduan EASL 2009 Monitor dan stop terapi pasien HBeAg+ y Tujuan terapi: y Serokonversi HBe y Normalisasi ALT y HBV DNA < 2000 IU/mL (< 104 kopi/mL) y HBeAg dan anti-HBe dicek pada minggu ke 24 dan 48 terapi serta minggu ke 24 setelah terapi y HBsAg dievaluasi pada bulan ke-6 setelah serokonversi HBeAg jika HBV DNA tidak terdeteksi .

y HBV DNA < 2000 IU/mL (< 104 kopi/mL) biasanya berhubungan dengan remisi penyakit y Stop terapi bila tidak terdeteksi HBV DNA dengan real time PCR y HBsAg dievaluasi pada bulan ke-6 bila HBV DNA tidak terdeteksi .Panduan EASL 2009 Monitor dan stop terapi pasien HBeAgy Monitor efektifitas dan keamanan selama 48 minggu terapi.

000 IU/mL ( 104 kopi/ml ) ALT Normal Biopsi jika:Fibrosis lanjut / Sirosis Terapi Yun FL.Panduan APASL 2008 Update ‡HBeAg Positif : HBV DNA > 20. Guidelines for HBV management.Liver Int 2005.25:472 Yun FL.000 IU/mL ( 105 kopi/ml ) ‡HBeAg Negatif : HBV DNA > 2. APASL 2008 ALT > 2x ULN Terapi: ‡ Conventional IFN ‡ Peg IFN ‡ Lamivudine ‡ Adefovir ‡ Entecavir ‡ Telbivudine 42 .al.

Panduan APASL 2008 Update .

Panduan APASL 2008 Update .

Panduan APASL 2008 Update .

³Roadmap´ Algorithm Management .

varian dan respon  Konsep Roadmap. memungkinkan monitoring setiap individu yang diterapi .Mengapa Perlu Konsep Roadmap?  Panduan yang ada hanya menjelaskan terapi secara umum  Setiap Individu berbeda.

HBV DNA pada minggu ke-12: Prediksi Respon Awal Terapi Inisiasi Minggu ke-12: Penilaian kegagalan primer ke- HBV DNA Turun > 1 log HBV DNA Turun <1 log Kepatuhan buruk Kepatuhan baik Lanjutkan Konsultasi Modifikasi Terapi .

HBV DNA minggu ke-24: Prediksi Respon Terapi Terapi Inisiasi Minggu ke-12: Penilaian kegagalan primer keMinggu ke-24: Prediksi efektifitas awal ke- Respon Penuh <300 kopi/mL Respon Sebagian 300300-104 kopi/mL Respon tidak adekuat >104 kopi/mL .

Minggu ke-24: Complete Responder Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal ke- Respon Penuh <300 kopi/mL Lanjutkan 6 Bulan Monitoring Respon penuh didefinisikan sebagai penurunan HBV DNA < 300 kopi/mL atau 60 IU/mL Monitor tiap 6 bulan (atau sesuai anjuran Dokter) Pasien dengan penyakit lanjut. monitor tiap 3 bulan atau lebih sering (atau sesuai anjuran Dokter) .

Minggu ke-24 : Partial Responder * Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal ke- Respon Penuh <300 kopi/mL Respon Sebagian 300300-104 kopi/mL Lanjutkan 6 Bulan Monitoring Terapi kombinasi tanpa resistensi silang (adefovir) 3 Bulan Monitoring * Antiviral dengan barier genetik yang rendah .

Minggu ke-24: Inadequate Responder Minggu ke-24: Prediksi Efektifitas Awal ke- Respon Penuh <300 kopi/mL Respon Sebagian 300300-104 kopi/mL Respon Tidak Adekuat >104 kopi/mL Lanjutkan 6 Bulan Monitoring Terapi kombinasi atau Lanjutkan 3 Bulan Monitoring Terapi kombinasi Tanpa resistensi silang 3 Bulan Monitoring .

Penghentian Terapi .

Panduan APASL 2008 Update Pasien HBeAg (+) Terapi dihentikan bila tercapai serokonversi HBeAg dan tidak terdeteksi HBV DNA pada dua kali pemeriksaan berturut-turut berjarak masing-masing 6 bulan HBeAg (+) HBV DNA (+) HBeAg (-) (HBV DNA (-) (- HBeAg (-) (HBV DNA (-) (- HBeAg (-) (HBV DNA (-) (- 6 month -Continue -Add on or switch 6 month Stop Therapy Check ALT & HBV DNA / 3 month .

HBeAg (-) (HBV DNA (+) HBV DNA (-) (- HBV DNA (-) (6 month HBV DNA (-) (6 month HBV DNA (-) (Stop terapi Cek ALT & HBV DNA /3 bulan 6 month .Panduan APASL 2008 Update Pasien HBeAg (-) Terapi dipertimbangkan untuk dihentikan jika HBV DNA tidak terdeteksi pada tiga kali pemeriksaan berturut-turut masing-masing berjarak 6 bulan.

Kesimpulan y APASL. y Konsep ³Roadmap´ memungkinkan untuk diterapkan bagi pasienpasien yang diterapi dengan Analog Nukleosida y Konsep ³Roadmap´ efektif dalam monitor manajemen pasien hepatitis B kronis 56 . penghentian terapi: y HBeAg(+): bila tercapai serokonversi HBeAg dan tidak terdeteksi HBV DNA pada dua kali pemeriksaan berturut-turut berjarak masing-masing 6 bulan y HBeAg(-): jika HBV DNA tidak terdeteksi pada tiga kali pemeriksaan berturutturut masing-masing berjarak 6 bulan.

Terima Kasih .