KINEMATIKA IMUNOTERAPI PADA TUMOR

Tumor merupakan sekelompok sel-sel abnormal yang terbentuk hasil proses pembelahan sel yang berlebihan dan tak terkoordinasi. Dalam bahasa medisnya, Tumor dikenal sebagai NEOPLASIA. sel Neo yang berarti baru, baru, yang plasia berbeda berarti dari pertumbuhan/pembelahan, jadi NEOPLASIA mengacu pada pertumbuhan pertumbuhan sel-sel di sekitarnya yang normal.

Tumor jinak (benign)

TUMOR

Tumor ganas (malignant)

Pertumbuhannya Tumor ganas (kanker) tumbuhnya relative lebih cepat karena memang lebih aktif dan agresif, akibatnya jika di permukaan tubuh akan tampak tumor membesar dengan cepat dan seringkali di puncaknya disertai dengan luka atau pembusukan yang tidak kunjung sembuh. Luka menahun ini diakibatkan suplai nutrisi kepada sel-sel tumor tidak mampu mengimbangi lagi sel-sel tumor yang jumlah sangat cepat berlipat ganda, akibatnya sel-sel yang berada diujung tidak mendapat nutrisi dan mati.

Perluasannya

Tumor jinak tumbuh secara ekspansif atau mendesak, tetapi tidak merusak struktur jaringan sekitarnya yang normal. Hal ini dikarenakan tumor jinak memiliki kapsul yang membatasi antara bagian sel-sel tumor yang abnormal dengan sel-sel normal. Sebaliknya pada Tumor ganas (kanker) yang memang tak berkapsul Tumor ganas (kanker) ini tumbuhnya infiltratif atau menyusup sembari merusak jaringan disekitarnya.
Pertumbuhan semacam ini pertama kali ditemukan oleh Hippocrates bapak ilmu kedokteran dan beliau menamakan sebagai cancer (bahasa latin dari kepiting) karena menurutnya proses infiltratif seperti demikian menyerupai bentuk capit kepiting. Akibat proses infiltratif tersebut, maka jaringan disekitar tumor ganas seringkali rusak, dan jika jaringan yang diinfiltrasi itu berupa pembuluh darah maka tumor jenis ini dapat menimbulkan gejala perdarahan. Contohnya, pada kanker paru salah satu gejalanya adalah batuk darah.

Tumor jinak umumnya dengan dioperasi secara tepat jarang untuk kambuh lagi.Tumor ganas (kanker) memiliki kekambuhan lebih tinggi dikarenakan proses pembedahannya sulit untuk benar-benar tuntas dikarenakan memang jaringan abnormal ini tidak berkapsul sehingga sulit untuk dibedakan dan dipisahkan dari jaringan normal sekitarnya yang sudah diinfiltrasi. Selain itu tumor ganas tahap lanjut umumnya penyebaran sudah lebih luas bahkan sudah bermetasasis jauh sehingga operasi adalah tidak mungkin menyembuhkan lagi karena sel-sel ganas sudah ada hampir di setiap bagian tubuh.

Perawatan dengan siRNA bekerja untuk menghambat dengan mentargetkan sekuensi mRNA yang mendorong pada sintesisnya, memberika solusi yang mungkin untuk masa tumor yang besar. Meskipun demikian beberapa kekurangan yaitu dapat diaksesnya tempat target siRNA pada TGF- mRNA

Secara intensif TGF- bersifat menekan dengan sifat angiogeniknya. Dengan membalas sifat-sifat pembangkit imuno IL2 dan menyelubungi tumor dari pengenalan sistem imun, TGF- menghambat pergerakan dan perluasan CTLs (sel T sitotoksik) dan sel-sel B (yang memproduksi antibodi) dan mengurangi ekspresi antigen, sehingga mencegah pembunuhan sel tumor. TGF- dapat hadir dalam sel tumor dan sel sehat dan memainkan peran yang bermanfaat dalam penyembuhan luka normal, peradangan, dan pertumbuhan perangsang angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru). 5 Walaupun TGF- dapat meningkatkan pertumbuhan sel sehat dan kegunaannya, produksi TGF- oleh sel tumor sangat menantang sistem imun melalui peningkatan angiogenesis dan dapat meningkatkan pertumbuhan tumor secara metastasis.

Immunoterapi Tumor-Tumor dengan Sitokin dan siRNA

Pendekatan terapi pengobatan imunoterapi untuk menyerang tumor yang fokus pada transfer adoptif dari non-spesifik ex vivo dengan menstimulasi tuan rumah limfosit (seperti limfosit mengaktifkan sel pembunuh (LAK) dan infiltrasi limfosit tumor (TIL)). Jumlah produksi TGF- oleh sel tumor berhubungan dengan tingkatan penyakit dan muatan tumor, ini menjelaskan mengapa sel tumor diperlakukan dalam banyak studi imunoterapi bisa memproduksi cukup TGF- untuk menghambat aktivitas LAK atau sel-sel.6 Dengan demikian, pendekatan-pendekatan baru menggunakan terapi-terapi kombinasi harus diterapkan.

Perlakuan siRNA menyertakan pengiriman awal dobel-untai RNA (dsRNA) ke dalam sel-sel tumor. Enzim Dicer kemudian memotong dsRNA ke dalam 21-23 nukleotida-segmensegmen panjang yang dikenal sebagai siRNA, ini menunjukkan bahwa sekali terikat dengan RNAkompleks peredam terinduksi (RISC), dapat mengenai TGF- mRNA. Rangkaian antisens siRNA mendeteksi untaian mRNA komplementer yang menjadi TGF- dalam sel-sel tumor. RISC mengikat dan membelah mRNA untuk mencegah protein TGF- diproduksi.

Model Tumor Agresif Produksi TGF- telah ditunjukkan untuk mengurangi ekspresi antigen, dengan demikian membatasi tingkat pengerahan, diukur oleh parameter penghambat . Bagian kedua mewakili kehilangan sel-sel efektor karena kematian sel, dan bagian ketiga, bagian perkembangbiakan, menegaskan perkembangbiakan sel efektor bergantung atas kehadiran sitokin IL-2 dan berkurang ketika sitokin TGF- hadir. Bentuk-bentuk Michaelis-Menten dari komponen-komponen dari bagian perkembangbiakan dapat diperoleh dengan mempertimbangkan ikatan IL-2 dan TGF- pada permukaan sel efektor penerima-penerima rangsang, melibatkan hukum aksi massa, dan menggunakan asumsi-asumsi keadaan kuasi-tetap biasa. Oleh karena itu, p adalah laju maksimum dari perkembangbiakan sel efektor dalam ketiadaan TGF-, g1 dan q2 adalah konstantakonstanta saturasi-setengah, dan q1 adalah laju maksimum dari efek anti-berkembangbiak TGF-.

Imunoterapi pada Tumor dengan IL-2

Imunoterapi mencoba untuk menggunakan sitokin yaitu stimulasi protein yang diproduksi, dilepaskan dan digunakan oleh sel-sel, untuk meninggikan aktivitas selular. Sitokin paling efektif adalah interleukin-2 (IL-2). IL2 merupakan interleukin untuk pertumbuhan T-sel dan membedakan antara sel sehat dan sel tumor. Sel-sel ini yang mengatur reaksi imun.

Imunoterapi mengacu pada penggunaan sitokin yang biasanya bersamaan dengan ACI (adoptive cellular immunotherapy). Karena sel tumor mulai sebagai sendiri sistem kekebalan tidak merespon dengan efektif. ACI mengacu pada injeksi sel kekebalan tubuh yang ditanamkan yang emiliki reaktivitas ke dalam sejumlah besar tumor.

Terapi LAK. Sel-sel ini diambil dari penanaman in vitro dengan konsentrasi IL-2 yang tinggi dari sekitar leukosit darah yang dikeluarkan pasien. LAK kemudian disuntikkan kembali pada tempat tumor. LAK dianggap menjadi selsel pembunuh alami

Dapat melalui dua pendekatan Terapi TIL. Sel-sel ini diambil dari limfosit darah putih dari pasien yang sembuh. Mereka kemudian diinkubasi in vitro dengan konsentrasi IL-2 yang tinggi dan terdiri dari sel-sel NK (sel yang terinfeksi) dan sel-sel CTL yang diaktifkan. Mereka disuntikkan kembali ke tempat tumor pasien.

Tumor-Tumor Pasif (tidak memproduksi TGF-)

Pada bagian ini, tumor-tumor pasif didefinisikan tidak secara aktif memproduksi TGF- dalam rangka meningkatkan pertumbuhannya dan mengelakkan deteksi imun. Mulai dengan nilai antigenisitas tumor sekecil c= 0.0001, status tunggal, tetap dan tidak stabil ada untuk tumor pasif. Dalam hal ini, solusinya dicirikan dengan osilasi yang terus menerus dan merespon pada periode tumor. Konsentrasi sel mendekati kapasitas yang membawa dan periode dormansi menjadi lebih panjang.

Tumor Agresif (memproduksi TGF-)

kita mempertimbangkan efek pada model ketika TGF- diperkenalkan, ini menyebabkan kenaikan pertumbuhan tumor dari angiogenesis dan peningkatan kemampuan tumor untuk melepaskan deteksi oleh sistem imun karena sifat-sifat penekan imun. Walaupun penambahan TGF- pada model menunjukkan secara kualitatif tingkah laku paralel dengan model asli oleh D. Kirschner,1 beberapa perbedaan kuantitatif penting juga terjadi. Sebagai contoh, massa tumor yang besar bertumbuh dekat kapasitas pembawanya akan akhirnya terjadi untuk semua tumor-tumor pada beberapa nilai p, dengan mengabaikan level antigenisitas. Lebih banyak tumor agresif yang memerlukan respon kekebalan lebih kuat dibandingkan tumor yang kurang agresif.

Pendekatan imunoterapi pengganti yang menggunakan siRNA untuk menekan produksi TGF- memberikan sel yang sesekali pasif sesekali agresif dan karenanya mengembalikan keberhasilan imunoterapi tradisional.

Dua konsep utama yang diselidiki adalah antigenisitas (c) dan penggunaan imunitas selular adoptif . untuk antigenisitas, c, adalah indikatif dari pengaruh umum yang sama dari perawatan ACI untuk tumor yang berbeda. Untuk tumor antigenic rendah dan masukan rendah dari perawatan, tumor tetap besar dan stabil. Untuk tumor antigenic rendah tetapi jumlah yang lebih besar dari ketidakstabilan perawatan yang ada dimana keadaan tumor besar atau keadaan tumor bebas menerima stabilitas. Untuk tumor yang menunjukkan antigenisitas sedang ke tinggi ada dua kasus. Jika imunoterapi sedikit adalah masukan kedalam sistem, kemudian situasi pada dasarnya tetap sama dengan tidak ada perawatan. Tetapi, dengan imunoterapi sedang ke tinggi, tumor dapat dibersihkan

Konsep utama pada penelitian ini adalah antigenisitas c dan penggunaan IL-2 . Penggunaan konsentrasi rendah IL-2 menghasilkan secara kualitatif hasil yang sama seperti dengan tidak ada perawatan IL-2 . Disini, tumor dibersihkan tetapi sistem kekebalan tumbuh tidak mengikat ketika konsentrasi IL-2 mencapai nilai status tetap. Pertumbuhan tak terkendali dari sistem kekebalan tubuh ini merupakan suatu keadaan yang merugikan tubuh. Efek samping dari perawatan dengan peningkatan dosis IL-2 adalah kebocoran sindrom kapiler (atau sindrom kebocoran vascular). Sindrom ini disebabkan berbagai peristiwa aktivasi IL-2 yang diinduksi. Hal ini dapat berarti bahwa untuk nilai-nilai IL-2 yang digunakan diatas pertumbuhan yang tidak mengikat dari sel efektor kekebalan tubuh dapat mempengaruhi sel yang dapat menggambarkan efek samping yang merugikan terlihat dalam kanker pasien yang menerima imunoterapi.