PENGOBATAN KANDIDIASIS VAGINA ASIMTOMATIK DALAM KEHAMILAN UNTUK MENCEGAH KELAHIRAN PREMATUR LABEL TERBUKA PERCONTOHAN UJI COBA

TERKONTROL SECARA ACAK

ABSTRAK Latar Belakang: Meskipun hubungan antara infeksi menaik dan kelahiran prematur tidak terbantahkan, penelitian difokuskan untuk mencari pengobatan yang efektif telah mengecewakan. Namun, bukti bahwa pemberantasan Candida pada kehamilan dapat mengurangi risiko kelahiran prematur yang muncul. Kami melakukan studi percontohan untuk menilai kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara acak yang besar untuk menentukan apakah pengobatan kandidiasis asimtomatik di awal kehamilan mengurangi kejadian kelahiran prematur. Metode: Kami menggunakan desain penelitian prospektif, random , open-label, dan blindedendpoint (PROBE). Wanita hamil <20 minggu dengan kehamilan tunggal dikumpulkan untuk swab vagina. Mereka yang tanpa gejala dan budaya positif untuk Candida secara acak 6-hari diberi clotrimazole (100mg) atau perawatan biasa (hasil skrining tidak terungkap, tidak ada perawatan). Hasil utama adalah tingkat kandidiasis vagina asimtomatik, partisipasi dan tindak lanjut. Hasil kelahiran prematur spontan dengan usia kehamilan <37 minggu juga dinilai. Hasil: Dari 779 wanita, 500 (64%) berpartisipasi dalam skrining kandidiasis, dan 98 (19,6%) memiliki kandidiasis vagina tanpa gejala dan diacak untuk perawatan clotrimazole atau biasa. Perempuan tidak terganggu oleh partisipasi dalam penelitian, laboratorium pengujian dan pengobatan

pengeluaran, serta tingkat tindak lanjut adalah 99%. Ada kecenderungan penurunan dalam kelahiran prematur spontan antara perempuan dengan kandidiasis tanpa gejala yang diobati dengan clotrimazole RR, = 0,33 95% CI 0,04-3,03. Kesimpulan: percobaan acak dari clotrimazole untuk mencegah kelahiran prematur pada wanita dengan kandidiasis asimtomatik adalah baik layak dan dibenarkan. BACKGROUND Pencegahan kelahiran prematur spontan tetap menjadi salah satu tantangan paling penting dalam perawatan bersalin modern. Sementara hubungan antara infeksi dan kelahiran prematur tidak terbantahkan, penelitian yang difokuskan pada menemukan perawatan pencegahan yang efektif telah mengecewakan[1]. Sampai saat ini, uji coba pengobatan (misalnya untuk vaginosis bakteri, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, trikomoniasis) telah menemukan sedikit efek pada laju kelahiran prematur [2]. Sebaliknya, dalam uji coba terkontrol secara acak skrining antenatal awal (15-19 minggu) dan pengobatan untuk kandidiasis asimtomatik bakteri, vaginosis dan / atau trikomoniasis pada awal kehamilan, Kiss dan koleganya melaporkan penurunan 46% dalam tingkat kelahiran prematur spontan [3 ]. Post-hoc analisis subkelompok dari percobaan ini menunjukkan manfaat terutama di kalangan wanita-wanita yang dirawat karena kandidiasis tanpa gejala. Hasil dari studi observasi dari hubungan antara kandidiasis dan kelahiran prematur telah digabungkan. Dua penelitian kohort dilakukan pada populasi berisiko tinggi obstetri di Amerika Serikat pada tahun 1980 tidak menemukan hubungan yang signifikan antara kelahiran prematur dan moderat untuk pertumbuhan berat Candida albicans atau spesies Candida lainnya pada kehamilan 22-30 minggu [4,5]. Sebaliknya, analisis retrospektif dari prevalensi kelahiran

prematur dalam data berbasis populasi dari Hongaria menemukan bahwa clotrimazole pengobatan kandidiasis selama kehamilan dikaitkan dengan usia kehamilan, menghasilkan penurunan 34-64% dalam prevalensi kelahiran prematur [6-8]. Penurunan serupa dalam kelahiran prematur (49%) diamati dalam studi retrospektif wanita di New York yang diobati dengan azoles intravaginal untuk Candida vaginitis [9] Wanita hamil memiliki peningkatan dua kali lipat dalam prevalensi kolonisasi vagina oleh spesies Candida dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil [10]. Ini dipengaruhi oleh peningkatan tingkat estrogen dan glikogen serta substrat lainnya di vagina selama kehamilan [10]. Percobaan pengobatan kandidiasis pada kehamilan terbatas pada wanita dengan gejala kandidiasis dan hasil terbatas pada keberhasilan pemberantasan kolonisasi Candida dan perbaikan gejala, bukan hasil kehamilan [11]. Wanita dengan gejala kandidiasis tidak dapat diacak pada percobaan 'tanpa pengobatan', sedangkan saat ini, tanpa gejala Candida tidak dianggap memerlukan pengobatan. Akibatnya, kami melakukan studi percontohan untuk menentukan kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara acak yang besar untuk menjawab pertanyaan klinis 'Pada wanita hamil dengan kandidiasis asimtomatik tanpa pengobatan dengan clotrimazole mengurangi kejadian kelahiran prematur? "Selain menilai kelayakan prosedural, Tujuan dari studi percontohan ini adalah untuk menentukan tingkat kandidiasis vagina tanpa gejala pada kehamilan <20 minggu dan pada usia kehamilan 24-28 minggu pada populasi bersalin tidak dipilih. METHOD Studi percontohan open-label dilakukan di sebuah rumah sakit Australia dengan perekrutan antara Mei 2008 dan Desember 2009. Wanita usia subur termasuk orang-orang dengan kehamilan tunggal dari 12 sampai 19 minggu kehamilan, berusia 18 tahun atau lebih, tidak ada

gejala kandidiasis vagina pada saat perekrutan dan tidak alergi clotrimazole. Wanita direkrut oleh bidan penelitian selama melakukan ANC. Semua wanita disediakan informed consent tertulis sebelum masuk ke ruang kerja. Peserta disarankan pada awal penelitian untuk mencari bantuan medis dari dokter setempat atau penyedia perawatan lainnnya jika muncul gejala sariawan pada setiap tahap kehamilan mereka. Data dasar (usia, graviditas, paritas dan kelahiran prematur sebelumnya) dikumpulkan pada saat memperoleh informed consent dan mengumpulkan swab vagina untuk isolasi spesies Candida [12]. Semua wanita dengan Candida diisolasi pada swab awal dan sampel acak dari wanita tanpa kandidiasis diminta untuk memberikan usap vagina kedua di kehamilan 24-28 minggu. Semua swab vagina diterima dalam waktu 24 jam dari pengumpulan dan diinokulasi ke piring penuh agar chromogenic (CHROMagar Candida, CHROMagar, Paris, Perancis) untuk isolasi, sementara speciate dan semi-kuantitatif enumerasi Candida spesies (sedikit, sedang, atau berat). Kultur diinkubasi selama 72 jam pada 35 derajat Celcius di CO2 5%. Identifikasi tingkat spesies didasarkan pada morfologi koloni dan warna. Percontohan uji coba terkontrol secara acak Wanita dengan Candida asimtomatik diacak (pengacakan sentral telepon) untuk menerima clotrimazole (Canestan ) 100 mg pervaginam selama 6 malam) atau perawatan biasa (hasil skrining tidak terungkap, tidak ada pengobatan, perawatan antenatal rutin). Ini adalah percobaan prospektif, acak, open-label, blinded-endpoint (PROBE) [13]. Meskipun wanita dan penyedia perawatan mereka tidak diberitahu tentang hasil swab, mereka diacak menjadi kelompok perlakuan yang menyadari hasilnya karena alokasi mereka untuk menerima pengobatan. Hasil awal adalah kelahiran pada kehamilan <37 minggu dengan persalinan spontan

atau setelah pecahnya membran prematur prelabor (PPROM). Usia kehamilan didasarkan pada scan ultrasound trimester 1. Hasil lainnya (komplikasi kehamilan, kelahiran prematur pilihan, cara persalinan dan hasil bayi) yang dirangkum dari catatan medis. Ukuran sampel dan analisis statistik Dari 500 wanita dipilih untuk menentukan tingkat kandidiasis asimtomatik, menguji prosedur penelitian, dan membantu menginformasikan nomor rekrutmen dan ukuran sampel untuk percobaan definitif. Tingkat kolonisasi keseluruhan dan 95% kepercayaan interval (CI) yang ditentukan dan analisis deskriptif wanita dengan dan tanpa gejala kandidiasis dilaksanakan. Perbedaan antara kedua kelompok dinilai oleh tes chisquare dengan nilai P ditetapkan pada 0,05. Semua analisa hasil dengan maksud untuk mengobati, termasuk seorang wanita tanpa kandidiasis yang sengaja diacak kelompok perawatan biasa. Risiko relatif (RR) dan 95% confidence interval (95% CI) lahir prematur dan hasil lainnya dihitung untuk perempuan ditugaskan untuk clotrimazole dibandingkan dengan perawatan biasa. Studi ini disetujui oleh Utara Kesehatan Sydney Central Coast Layanan Komite Etika. HASIL Skrining untuk kandidiasis asimtomatik Dari 779 wanita, 500 (64%) setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Untuk seorang wanita, hasil swab tidak diperoleh. Dari 499 perempuan yang tersisa, 98 (19,6%, 95% CI 16,223,1%) perempuan memiliki gejala kandidiasis. Wanita dengan kandidiasis tanpa gejala serupa dengan wanita tanpa kandidiasis sehubungan dengan usia, paritas graviditas, dan riwayat kelahiran prematur sebelumnya (Tabel 1). Tingkat kelahiran prematur keseluruhan di antara mereka wanita tanpa kolonisasi Candida adalah 3,7%, 3,0% termasuk dengan kelahiran prematur spontan atau PPROM. Dari 28 perempuan tanpa

kandidiasis pada saat pendaftaran yang memiliki swab vagina 2, salah satu memiliki albicans Candida sedikit pada minggu 24-28. Dari wanita dengan kandidiasis, 72 (73%) Candida albicans, 14 (14,3%) Candida glabrata, 5 (5,1%) Candida parapsilosis, 3 (3,1%) masing-masing Candida krusei dan Candida tropicalis dan 1 (1% ) Trichosporon inkin spesies. Pencacahan secara semi-kuantitatif dilaporkan 94 spesimen: 48 (51%) kurang, 34 (36%) sedang dan 12 (13%) kolonisasi berat. Percontohan uji coba terkontrol secara acak Wanita dengan kandidiasis asimptomatik secara acak 50 untuk clotrimazole dan 49 untuk perawatan biasa. Karakteristik dasar dari masing-masing kelompok bervariasi sesuai dengan nomor acak kecil (Tabel 2). Seorang wanita di kelompok perawatan biasa didrop out. Hasil sidang dilaporkan dalam Tabel 3. Lima wanita melahirkan prematur, 2 (4,0%) pada kelompok clotrimazole dan 3 (6,3%) pada kelompok perawatan biasa. Kecuali untuk satu wanita dalam kelompok clotrimazole yang mengalami preeklampsia, semua PPROM diikuti dan / atau persalinan prematur spontan (RR = 0,33 95% CI 0,04-3,03). Tidak ada bayi dengan skor Apgar <7 Dalam 5 menit dan tidak ada kematian perinatal

Sembilan puluh enam (96%) perempuan dengan kandidiasis asimtomatik melakukan swab vagina kedua pada minggu ke 24-28. Durasi rata-rata antara swab vagina pertama dan kedua adalah 10 minggu pada kedua kelompok percobaan. Tingkat kolonisasi pada minggu 24-28 adalah: 49% pada pasien yang diterapi dengan clotrimazole, dengan tingkat moderat-berat 55%

kolonisasi pada pendaftaran dan 42% pada minggu ke 24-28 (P = 0,3), 76% pada mereka di perawatan biasa kelompok dengan tingkat kolonisasi moderateheavy dari 42% dan 40% masingmasing. Untuk wanita dengan kandidiasis baik saat pendaftaran dan pada minggu 24-28 spesies Candida tetap sama kecuali untuk satu wanita pada kelompok perlakuan ada di mana spesies berubah dari C. glabrata ke C. kefyr.

DISKUSI Kami telah menunjukkan kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara acak dari clotrimazole untuk wanita hamil dengan kandidiasis tanpa gejala. Tingkat partisipasi (64%) diterima, perempuan tidak terganggu oleh partisipasi dalam penelitian, laboratorium pengujian dan pengobatan pengeluaran adalah masalah gratis, dan tingkat tindak lanjut adalah 99%. Meskipun tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam hasil antara kelompok perlakuan, temuan itu ke arah efek pengobatan. Kami memilih desain PROBE untuk mengatasi beberapa kelemahan spesifik yang terkait dengan percobaan double-blind, placebocontrolled untuk menjawab pertanyaan klinis kami [13,14]. Pertama, untuk hipotesis kami, lengan plasebo tidak akan mewakili praktek klinis saat ini (tidak ada screening dan pengobatan). Kedua kami khawatir bahwa pengetahuan tentang kolonisasi Candida mungkin mengubah perilaku peserta sehingga mereka akan mencari terapi aktif (persiapan vagina clotrimazole yang tersedia di atas meja di Australia). Dan akhirnya, sebagai plasebo diberikan vagina tentu akan mengandung pengawet alkohol, mungkin biologis aktif dan

memiliki efek independen terhadap flora vagina. Temuan dari studi percontohan mendukung peran hipotesis dari Candida di jalur kausal dengan kelahiran prematur. Pertama, ada tingkat kelahiran yang lebih tinggi spontan prematur pada wanita dengan kandidiasis asimptomatik tidak diobati dibandingkan dengan mereka yang tidak candidiasis (6,25% dibandingkan 2,99%, RR = 2,2 95% CI 0,5-8,7) konsisten dengan kolonisasi Candida sebagai faktor risiko untuk lahir prematur [3,15,16]. Kedua, ada kecenderungan penurunan kelahiran prematur bagi wanita yang diobati dengan clotrimazole, konsisten dengan yang dilaporkan oleh Cium [3], Meskipun desain uji coba secara acak meminimalkan bias dengan menyeimbangkan faktor prognostik baik dikenal dan tidak dikenal dalam penugasan perawatan [17], interval kepercayaan lebar sekitar perkiraan juga konsisten dengan temuan nol atau salah satu peningkatan risiko.

Studi percontohan didirikan tingkat kolonisasi vagina tanpa gejala dengan Candida awal kehamilan (20%) dan pada minggu ke 24-28 (76% dan 49% tidak diobati diobati, P <0,01). Diamati kolonisasi kami tingkat 20% konsisten dengan penelitian yang dipublikasikan beberapa. Ciuman melaporkan tingkat kolonisasi 14% pada 15-19 minggu kehamilan pada wanita tanpa gejala dengan kehamilan tunggal [3]. Sebuah penelitian prospektif AS populasi beragam etnis terdaftar di 23-26 minggu kehamilan melaporkan bahwa 10% dari perempuan memiliki moderatberat kolonisasi dengan Candida dan di antara subset dari pusat tunggal tingkat Candida penjajahan total 22% (cahaya 58% dan 42% sedang-berat kolonisasi) dengan albicans C 87% dan 94% wanita asimtomatik [4]. Dua tunggal lainnya pusat penelitian AS melaporkan tingkat kandidiasis pada 22-30 minggu kehamilan dari 14-38% pada populasi beragam wanita hamil [5,18].

The pasca perawatan kolonisasi tingkat 48% dalam studi percontohan kami lebih tinggi daripada kebanyakan, tapi tidak semua percobaan pengobatan (median 22%, kisaran 0-73%) dari gejala (kultur positif) vagina Kandidiasis (thrush) [11]. Yang terakhir uji coba bervariasi secara luas di usia kehamilan pada saat pendaftaran (14-36 minggu kehamilan), dosis dan jenis imidazol (1% -2%, clotrimazole, miconazole & ekonazol), durasi terapi imidazol (1-14 hari) dan durasi antara pengobatan dan tindak lanjut [11]. Yang penting dalam studi percontohan, durasi 10 minggu rata-rata antara budaya minggu pendaftaran dan 24-28 adalah terutama lebih lama dari percobaan pengobatan sariawan (1-5 minggu) [11]. Kita tidak bisa menentukan apakah pengobatan menyebabkan pemberantasan diikuti oleh recolonization atau hanya penurunan tingkat pertumbuhan Candida pada peserta individu. Sebuah percobaan yang lebih besar bisa menentukan apakah tren yang diamati pada penurunan tingkat sedang-berat kolonisasi Candida (55% sampai 42% kolonisasi cahaya) antara perempuan diperlakukan terjadi secara kebetulan atau merupakan efek yang benar

Kami dengan hati-hati mempertimbangkan waktu intervensi dan memilih untuk layar untuk dan mengobati kandidiasis di bagian awal / pertengahan trimester kedua untuk sejumlah alasan. Pertama, intervensi awal adalah konsisten dengan pengobatan selanjutnya kandidiasis terjadi antara 15 minggu dan 19 minggu kehamilan. Kedua, mengumpulkan bukti-bukti menunjukkan bahwa peran infeksi pada kelahiran prematur adalah process.4 kronis Organisme terdeteksi dalam rahim sebelum pecah membran biasanya virulensi yang rendah, mungkin akuntansi untuk kedua kronisitas infeksi intrauterin dan tidak adanya tanda-tanda klinis sering terang-terangan infection.4

Dan ketiga, meskipun uji coba pengobatan vaginosis bakteri keseluruhan menunjukkan tidak bermanfaat dalam pengurangan kelahiran prematur, efek pengobatan positif terlihat dalam pengadilan itu bahwa pengobatan dimulai di awal trimester kedua [2]. Review Cochrane saat ini pada vaginosis bakteri menyimpulkan bahwa: "Pengobatan sebelum usia kehamilan 20 minggu dapat mengurangi risiko kelahiran prematur. Hal ini perlu diverifikasi lebih lanjut oleh percobaan di masa depan "Jika awal kehamilan adalah periode kerentanan terhadap pembentukan respon inflamasi untuk. organisme virulensi rendah yang akan meningkatkan risiko kelahiran prematur, maka kandidiasis akhir kehamilan mungkin tidak penting. Keamanan setiap intervensi yang diusulkan pada kehamilan adalah sangat penting. Klotrimazol diklasifikasikan sebagai Kategori A narkoba, yang telah digunakan oleh sejumlah besar wanita hamil tanpa peningkatan terbukti dalam frekuensi malformasi atau efek berbahaya langsung atau tidak langsung pada janin yang telah diamati [19,20]. Aplikasi lokal pessaries vagina clotrimazole atau krim umumnya ditoleransi dengan baik meskipun reaksi kulit (terbakar, menyengat, atau kemerahan) dapat terjadi sesekali. Kami memilih pengobatan 6-hari (bukan saja lebih pendek) karena ini didukung oleh Cochrane Systematic Review pengobatan untuk Candida pemberantasan pada kehamilan [11] dan merupakan regimen yang digunakan dalam percobaan Ciuman

kesimpulan Kami percaya besar, cukup bertenaga, percobaan acak dari clotrimazole untuk mencegah kelahiran prematur pada wanita dengan kandidiasis asimtomatik adalah baik layak dan dibenarkan.

Studi percontohan telah menginformasikan pengembangan aplikasi dan pendanaan untuk suatu percobaan [21]. Haruskah intervensi ini terbukti efektif, protokol skrining dapat dengan mudah dimasukkan ke dalam perawatan antenatal rutin dan pengobatan yang tersedia dan diterima secara luas. Jika dapat menunjukkan bahwa pengobatan kandidiasis asimtomatik mengurangi kelahiran prematur ini akan mengubah praktek internasional saat ini dan secara langsung akan berdampak pada pengelolaan setiap wanita hamil.