Kanker kulit, terutama karsinoma sel basal dan sel skuamosa, telah menyumbang sekitar 40 persen dari semua

kanker di Amerika Serikat dalam beberapa tahun terakhir, dan frekuensi mereka telah meningkat. Frekuensi melanoma maligna, sejauh ini merupakan kanker kulit yang paling fatal, juga telah meningkat sekitar 15 kali lipat dalam 60 tahun terakhir. Pada tahun 1997, lebih dari 40.000 kasus baru melanoma maligna didiagnosis di Amerika Serikat, dan lebih dari 7200 pasien meninggal. Selain itu, melanoma maligna merupakan salah satu kanker yang paling umum pada orang dewasa muda. Upaya untuk mendidik dokter untuk perawatan primer dan masyarakat umum tentang fitur klinis khas dari melanoma maligna (Gambar 1). dan prekursor lesinya, nevus displastik, belum mampu mencegah peningkatan kejadian dan kematian. Istilah melanoma maligna dan melanoma sekarang digunakan secara sinonim, istilah yang terakhir digunakan dalam review ini. ULTRAVIOLET RADIASI SEBAGAI FAKTOR RISIKO UNTUK MELANOMA Faktor-faktor yang mendasari peningkatan pesat dalam kejadian kanker kulit belum sepenuhnya dipahami, tetapi meningkatkan total eksposur sinar matahari dan, di samping itu, dalam kasus melanoma, perubahan pola paparan yang sangat terlibat. Risiko melanoma lebih tinggi pada orang berkulit putih, terutama mereka dengan rambut pirang atau merah yang terbakar sinar matahari dan mudah timbul bintik, dibandingkan pada orang berkulit gelap. Insiden melanoma orang kulit putih adalah berbanding terbalik dengan lintang tempat tinggal, dengan tertinggi di dunia kejadian di Australia, negara subtropis dengan sebagian besar populasi Celtic. Sebaliknya, melanoma jarang terjadi pada orang berkulit gelap di Amerika Serikat, kejadian antara orang kulit hitam hanya sepersepuluh dibandingkan orang kulit putih. Melanoma pada orang kulit hitam dan orang Asia cenderung terjadi pada bagian tubuh yang tidak terkena sinar matahari, seperti tempat tidur kuku dan telapak kaki. Bahkan di antara keluarga-keluarga memiliki kemungkinan untuk menjadi Nevi melanocytic atipikal dan melanoma karena mutasi pada gen CDKN2A yang mengkode supresor tumor p16 dan protein p19 atau mungkin gen lain. Analisis retrospektif menunjukkan bahwa kejadian melanoma telah meningkat dalam generasi terakhir, fenomena yang dianggap berasal dari faktor risiko independen dari peningkatan paparan sinar matahari. Bukti epidemiologi melibatkan paparan sinar matahari dalam penyebab melanoma didukung oleh biologis bukti bahwa kerusakan akibat radiasi ultraviolet, terutama kerusakan DNA, memainkan peran sentral dalam patogenesis tumor. Sebagai contoh, pasien dengan xeroderma pigmentosum, keluarga penyakit yang ditandai dengan defisiensi yang mencolok dari perbaikan DNA pada paparan radiasi ultraviolet, memiliki risiko yang sangat meningkat untuk terjadinya melanoma dan karsinoma sel skuamosa dan sel basal. Selain itu, melanoma dapat disebabkan oleh paparan terhadap radiasi ultraviolet pada hewan tertentu. Memang, baru-baru melanoma diinduksi dalam kulit manusia yang telah dicangkokkan ke tikus imunologis toleran oleh paparan tunggal untuk karsinogen kimia diikuti oleh radiasi ultraviolet.

EPIDEMIOLOGI DARI FOTOKARSINOGENESIS Kejadian melanoma dan kanker kulit nonmelanoma meningkat secara eksponensial sesuai usia. Selain itu, meskipun insiden mutlak kulit kanker sangat bergantung pada perbedaan regional, misalnya, insiden di New Meksiko jauh lebih tinggi daripada di Detroit. Tingkat kenaikan dengan usia tidak tergantung pada besarnya risiko akibat karsinogen dari lingkungan. Temuan ini menyiratkan bahwa usia itu sendiri memainkan peranan utama dalam kerentanan terhadap fotokarsinogenesis. Penuaan menyediakan lebih banyak kesempatan untuk inisiasi pembentukan tumor (induksi mutasi melalui paparan sinar ultraviolet radiasi) dan untuk pembentukan tumor (proliferasi sel reparatif setelah terpapar radiasi ultraviolet atau setelah kulit luka). Penuaan juga mempengaruhi respon host terhadap cedera. Secara khusus, ada penurunan terkait usia dalam kapasitas untuk memperbaiki DNA dan sebagai akibat peningkatan tingkat mutasi pada DNA. Selain itu, tingkat penghapusan radiasi ultraviolet yang diinduksi oleh DNA dari ultraviolet kulit diradiasi menurun sesuai dengan usia, terutama selama dua dekade pertama kehidupan. Bahkan ketika usia tidak dimasukkan sebagai salah satu faktor, faktor radiasi tampaknya menyebabkan sebagian besar melanoma, karena hal itu menyebabkan sebagian besar karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa. Banyak penelitian membahas kontribusi dari panjang gelombang ultraviolet B (290-320nm) dan panjang gelombang ultraviolet A (320 sampai 400 nm) sebagaik fotokarsinogenesis, terutama untuk perkembangan melanoma. Radiasi ultraviolet B sangat bertanggung jawab dalam pembentukan utama lesi pada DNA, yaitu cyclobutane dimer pirimidin dan pirimidin (6-4) pyrimidone, perbaikan yang salah yang menyebabkan mutasi, radiasi ultraviolet B menginduksi karsinoma sel skuamosa pada tikus. Namun, radiasi ultraviolet A jauh lebih banyak pada sinar matahari daripada radiasi ultraviolet B dan hal itu menyebabkan kerusakan DNA oksidatif yang juga berpotensi mutagenik. Radiasi Ultraviolet A juga diduga memberi sumbangan substansial terhadap imunosupresi yang, setidaknya pada tikus, mencegah penolakan reaksi imunologi terhadap kanker kulit yang diinduksi oleh sinar ultraviolet, dan mampu mengiduksi melanoma pada oposum dan beberapa ikan. Namun, spektrum aksi radiasi ultraviolet sehubungan dengan melanoma tidak relevan dengan hipotesis yang dikembangkan dalam artikel ini. Berbeda dengan kanker kulit lebih umum, yaitu terkait dengan paparan kumulatif total radiasi ultraviolet, melanoma berhubungan dengan eksposur yang terus menerus. Dengan demikian, karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa terjadi paling umum area tubuh yang sering terpapar radiasi, seperti wajah dan punggung tangan dan lengan bawah, dan pada orang dengan hampir setiap hari dan orang yang hidup sering waktu paparan radiasi ultraviolet, seperti petani dan pelaut. Sebaliknya, melanoma terjadi paling umumnya di area tubuh yang sesekali terkena sinar matahari, seperti punggung pada pria dan kaki pada wanita, dengan hemat relatif lebih paling sering terkena situs seperti wajah, tangan, dan lengan, melainkan yang paling sering terjadi pada orang dengan dominan dalam ruangan pekerjaan yang terpapar matahari terbatas pada akhir pekan dan liburan. Memang, peningkatan besar dalam kejadian melanoma dalam beberapa dekade terakhir telah dikaitkan di bagian dengan kemampuan sejumlah besar orang untuk melakukan perjalanan jarak yang jauh untuk mendapatkan paparan sinar matahari yang intens di musim dingin. Risiko melanoma dikaitkan secara khusus dengan eksposur akibat terbakar sinar matahari, dan sejarah

lima atau lebih paparan sinar matahari selama masa remaja memiliki risiko lebih dari dua kali lipat. Tidak ada dasar biologis untuk fenomena ini yang telah diidentifikasi. PERAN PELINDUNG FOTO MELANOSIT Melanoma Cutaneous timbul dari melanosit epidermis, sedangkan karsinoma sel basal dan sel skuamosa timbul dari keratinosit epidermal. Melanosit, yang berasal dari puncak saraf,bermigrasi ke epidermis selama embriogenesis dan setelah berada di lapisan basal, kontak dengan beberapa keratinosit dan membentuk unit yang disebut melanin epidermal. Melanosit mensintesis melanin, pigmen coklat-hitam yang didistribusikan ke keratinosit sekitarnya di kulit dengan cara proyeksi dendritik. Melanin memiliki fungsi fotoprotektif pada kulit, secara langsung menyerap foton ultraviolet serta oksigen reaktif yang dihasilkan oleh interaksi foton ultraviolet dengan lipid membran dan kromofor selular lainnya. Dalam sel, melanin cenderung akan didistribusikan di supranuclear yang melindungi inti dari cedera disebabkan oleh radiasi ultraviolet. Melanin tersebut menyediakan fotoproteksi yang efektif didasarkan pada fakta bahwa kurangnya melanin kulit jauh lebih rentan dibandingkan kulit yang memiliki melanin yang cukup untuk injuri akut dan kronis yang disebabkan oleh radiasi ultraviolet ( terbakar sinar matahari dan penuaan atau fotokarsinogenesis). Peran melanin mungkin lebih definitif ditunjukkan oleh fakta bahwa tingkat sensitivitas terhadap radiasi ultraviolet berbeda antara daerah berpigmen dan depigmented pada orang yang sama, misalnya, kulit normal dan kulit lesi pasien dengan vitiligo. Itu peran fotoprotektif melanin yang lebih jelas dalam fenomena penyamakan, atau penggelapan kulit yang terjadi dalam beberapa hari setelah terpapar radiasi ultraviolet. Tanning hasil terutama dari tingkat peningkatan melanogenesis dalam melanosit yang disertai dengan peningkatan transfer melanin ke keratinosit sekitarnya. Respon terhadap cedera di kulit berfungsi sebagai "tabir surya" endogen yang tahan lama dengan matahari diukur faktor pelindung sekitar 3 sampai 5. Durasi respon penyamakan tergantung pada total dosis radiasi ultraviolet, karakteristik spektral, pola keseluruhan eksposur, dan faktor predisposisi genetik dari orang tersebut. Namun, paparan tunggal untuk solar-simulasi cahaya yang menyebabkan sedikit terbakar matahari pada 24 jam dalam tiga hingga lima menyebabkan cokelat moderat yang bertahan tidak berubah selama sedikitnya tiga minggu pada kebanyakan orang. Mekanisme molekular yang mempertahankan peningkatan aktivitas melanogenik kulit selama berhari-hari sampai berminggu-minggu setelah terpapar radiasi ultraviolet, atau sebaliknya, akhirnya kembali untuk kegiatan normal belum diketahui. HOMEOSTASIS MELANOSIT Jika dibandingkan dengan sel kulit lainnya, seperti keratinosit dan fibroblast dermal, melanosit memiliki kapasitas yang terbatas untuk berkembang biak. Pada kulit normal, jarang ditemukan melanosit yang membelah, meskipun jumlah melanosit epidermal meningkat sedikit dalam waktu satu sampai dua minggu setelah kemerahan akibat paparan sinar matahari. Bahkan secara in vitro sulit untuk merangsang melanosit manusia normal untuk berkembang biak. Kelelahan proliferasi rambut melanosit, misalnya, diduga menyebabkan timbulnya uban tersebut (depigmentasi) rambut di usia pertengahan. Namun, telah lama diketahui bahwa radiasi ultraviolet jauh lebih mungkin untuk mengrusak keratinosit epidermal dibandingkan melanosit. Setelah paparan sinar

matahari, sel keratinosit yang terbakar sinar matahari akan mengalami apoptosis, dan dapat diidentifikasi dengan mudah, sedangkan sel melanosit yang mengalami apoptosis belum pernah dilaporkan teridentifikasi. Satu penjelasan yang mungkin adalah tingginya kandungan protein antiapoptotic seperti Bcl-2 di melanosit. Keratinosit basal juga memiliki tingkat yang relatif tinggi Bcl-2 dan protein terkait, yang mungkin melestarikan kompartemen proliferasi epidermal, pada kenyataannya, sel-sel ini tampak lebih kecil kemungkinannya untuk mengalami apoptosis setelah terpapar radiasi ultraviolet dibandingkan keratinosit suprabasilar yang akhirnya terdiferensiasi. Namun demikian, bahkan basal keratinosit mengalami apoptosis setelah paparan terhadap radiasi ultraviolet yang bersebelahan dengan melanosit. Bahwa keratinosit basal lebih rentan terhadap radiasi ultraviolet daripada melanosit, mungkin juga karena fakta bahwa mereka jauh lebih mungkin untuk menjadi aktif selama paparan ultraviolet dari melanosit normal nonmitotic, dan sel-sel yang paling rentan terhadap apoptosis ketika menjalani sintesis DNA dalam persiapan untuk mitosis. Pengamatan di atas mengundang spekulasi bahwa alam mentolerir tingkat tertentu risiko mutasi diinduksi oleh radiasi ultraviolet dalam melanosit dalam melestarikan melanin yang menghasilkan peran fotoproteksi dalam kulit. Keratinosit yang rusak parah oleh radiasi ultraviolet, yang beresiko untuk kegagalan perbaikan DNA dan selanjutnya dapat dihancurkan oleh apoptosis, sedangkan melanosit yang sama rusak dipertahankan, pada beberapa risiko mutasi berikutnya. INDUKSI KAPASITAS PERBAIKAN DNA AKIBAT RADIASI ULTRAVIOLET

Kemungkinan bahwa perlawanan terhadap apoptosis yang diinduksi radiasi ultraviolet memiliki peran dalam epidemiologi melanoma dibuat lebih menarik oleh bukti terbaru dari kapasitas induksi untuk memperbaiki DNA dalam sel kulit manusia. Sel prokariotik kembali merespon kerusakan subletal DNA dengan apa yang disebut SOS respon, di mana DNA beruntai tunggal dihasilkan selama kerusakan nukleotida atau perbaikan secara langsung mengaktifkan protease selular dengan akhir efek derepressing lebih dari 20 gen terlibat dalam perbaikan DNA dan kelangsungan hidup sel. 75,76 Beberapa penelitian yang melibatkan sel-sel mamalia telah menunjukkan bahwa kerusakan subletal DNA dapat meningkatkan kapasitas perbaikan sel-sel ini. Kapasitas untuk memperbaiki DNA dalam sel kulit manusia dapat ditingkatkan oleh dinukleotida timidin, fragmen kecil DNA yang merupakan substrat untuk pembentukan thimin dimer oleh radiasi ultraviolet dan mampu merangsang melanogenesis fotoprotektif di pigmen sel pada kulit kelinci percobaan. Jumlah dinukleotida timidin dapat dua atau tiga kali lipat pada perbaikan DNA yang rusak oleh ultraviolet baik radiasi atau karsinogen kimia, ini menunjukkan bahwa komponen yang diinduksi kapasitas untuk perbaikan DNA dalam jumlah besar, jumlah ini dihitung setengah sampai dua pertiga kapasitas maksimal perbaikan sel. Untuk menempatkan angka-angka ini dalam perspektif, penurunan dalam kapasitas perbaikan DNA sekitar 15 persen, membedakan orang yang memiliki karsinoma sel basal pada usia dini (20 sampai 50 tahun) dengan orang yang sehat, ini sebagai perhitungan kemungkinan predisposisi mereka untuk kanker. Ketika lainnya kapasitas perbaikan telah digunakan,

ditemukan bahwa orang dengan xeroderma pigmentosus memiliki jumlah kapasitas perbaikan DNA yang menurun sampai dengan setengah. tetapi memiliki risiko fotokarsinogenesis yang meningkat dengan hingga 1000 kali lipat. Kapasita perbaikan DNA yang dipengaruhi oleh dinucleotides, setidaknya sebagai hasil kecil dari aktivasi tumor supresor protein p53, berlangsung selama setidaknya beberapa hari dan menyebabkan peningkatan kelangsungan hidup sel dan mengefisiensikan pembentukan koloni setelah radiasi ultraviolet. IMPLIKASI ATAS EPIDEMIOLOGI MELANOMA Ekstrapolasi data dijelaskan di atas untuk pengaturan klinis memberikan penjelasan potensial terhadap epidemiologi melanoma dibandingkan dengan kanker kulit nonmelanoma. Data memprediksi bahwa paparan pertama sinar matahari yang berkepanjangan dengan dosis tinggi akan menyebabkan kerusakan besar DNA pada melanosit dan keratinosit, yang keduanya memiliki basis yang relatif rendah untuk kapasitas perbaikan DNA dan konten melanin yang rendah Sel induk Keratinocytic, yang berada baik di lapisan basal epidermis atau di folikel rambut, menimbulkan ke sel-sel di lapisan basal yang membagi beberapa kali sebelum memasuki lapisan suprabasilar. Di sana mereka tidak lagi berkembang biak melainkan mengalami diferensiasi, bergerak ke atas, dan akhirnya gudang dari permukaan kulit. Setelah paparan radiasi ultraviolet, keratinosit yang paling rusak parah mengalami apoptosis, meninggalkan keratinosit yang hanya mengalami kerusakan yang kecil untuk mengatur perbaikan DNA yang hampir sempurna (Gambar 3). Kulit juga akan tan, memberikan melanin yang melindungi sel-sel hidup. Biasanya paparan radiasi ultraviolet berikutanya dalam periode respon SOS maka akan menjaga peningkatan kapasitas perbaikan dan isi melanin, meminimalkan (tapi tidak menghilangkan) kerusakan mutasi total. Dengan setiap paparan berikutnya. Sel-sel yang rusak paling parah akan dihapus, sehingga sel dengan kerusakan tambahan minimal secara bertahap terakumulasi dalam jaringan. Mutasi di keratinocytic stem sel dan mutasi yang menghalangi diferensiasi lebih lanjut dalam sel memperkuat transient akan "tetap" berada di lapisan basal, dan melalui keuntungan proliferatif selektif, mereka mungkin dari waktu ke waktu menimbulkan ekspansi klonal. Jika hipotesis ini benar, paparan radiasi ultraviolet dosis tinggi secara intermiten akan memiliki sedikit efek pada perkembangan karsinoma sel basal dan karsinoma sel skuamosa. Sebaliknya, paparan berulang dosis rendah memiliki kemungkinan yang lebih tinggi menyebabkan beberapa mutasi pada kompartemen sel basal, meskipun terdapat respon fotoprotektif, dan karena yang demikian tersebut dapat menimbulkan kanker keratinocytic. Dalam melanosit, sebaliknya, dosis tinggi pertama radiasi ultraviolet akan menyebabkan kerusakan besar, tetapi tidak apoptosis, sehingga melanosit akan bertahan untuk bermutasi dan membagi (Gambar 3). Memang, kemunculan bintik-bintik pada anak-anak, sering tiba-tiba setelah dosis tinggi paparan sinar matahari, konsisten dengan spekulasi ini, karena bintik-bintik diperkirakan untuk mewakili klon melanosit yang bermutasi dan munculnya bintik-bintik tersebut mereka dikaitkan dengan peningkatan risiko melanoma. Beberapa mutasi yang disebabkan oleh radiasi ultraviolet yang berpikir untuk memungkinkan melanosit untuk menyeberangi membran basal epidermis ke dalam dermis, di mana proliferasi selanjutnya menimbulkan Nevi junctional.

88-92 Memang, pada anak-anak ada hubungan penting antara paparan sinar matahari, paparan intermiten yang terus-menerus, dan perkembangan melanocytic Nevi di daerah yang terpapar. Selain itu, kehadiran beberapa Nevi juga dikaitkan dengan peningkatan risiko melanoma. Dalam hewan percobaan, Nevi dipengaruhi oleh radiasi ultraviolet yang aneuploid, karakteristik konsisten dengan Nevi mereka adalah bahwa telah berevolusi dari melanosit dengan mutasi diproduksi oleh radiasi ultraviolet. Dalam model ini, melanosit akan bertahan hidup, apakah rusak secara luas oleh intermiten dosis tinggi paparan radiasi ultraviolet, ketika melanin mereka konten dan basis-line kapasitas untuk perbaikan DNA yang rendah, atau rusak sedikit selama sering dosis rendah paparan terhadap radiasi ultraviolet, ketika melanin konten mereka dan kapasitas diinduksi untuk memperbaiki DNA yang tinggi. Paparan dosis tinggi yang intermiten diperkirakan menimbulkan risiko yang lebih tinggi terjadinya melanoma daripada paparan sering dengan dosis rendah karena rendahnya kapasitas perbaikan DNA dan retensi sel yang rusak. Dengan demikian, respon berbeda sesuai dengan intensitas paparan terhadap radiasi ultraviolet dan apakah paparan terjadi di bawah kondisi jaringan, setelah lama periodetanpa paparan, atau selama sementara periode konten melanin meningkat dan meningkat DNA-perbaikan kapasitas disebabkan oleh eksposur terbaru. Akibatnya, efek akhir dari ultraviolet radiasi tidak disebabkan hanya untuk akumulasi dosis jumlah aritmatika dari semua risiko individu selama seumur hidup - tapi, lebih tepatnya, mungkin sangat dipengaruhi oleh dosis per paparan dan dengan pola eksposur. Hipotesis ini menjelaskan korelasi antara epidemiologi intermiten pemaparan dosis tinggi dan risiko melanoma dan juga hubungan antara sering dosis rendah eksposur yang berulang secara kumulatif selama seumur hidup dan risiko karsinoma sel basal dan sel skuamosa. Teori bahwa risiko karsinoma sel basal dapat ditingkatkan oleh eksposur yang intermiten bukan oleh dosis rendah eksposur dan sering, menempatkan pola epidemiologi antara pola karsinoma skuamosa dan melanoma-sel, juga sesuai dengan hipotesis. Basal sel kurang sangat dibedakan yang mampu menimbulkan ke sel basal karsinoma akan diharapkan memiliki resistensi yang lebih besar untuk apoptosis daripada akan semakin sangat dibedakan tapi masih proliferatively kompeten keratinosit yang mampu menimbulkan skuamosa-sel karsinoma. Perlindungan dari matahari sangat penting untuk pencegahan baik melanoma dan kanker nonmelanoma, dan perlindungan yang paling efektif bila dimulai pada anak usia dini. Hal ini terutama penting untuk melindungi terhadap paparan sinar matahari yang intermiten, untuk mengurangi kerusakan genom pada saat yang sangat rentan pada tingkat seluler dan mengurangi risiko melanoma.