New England Journal of Medicine Depan Artikel Isu Spesialisasi & Topik Untuk Penulis CME Pencarian Review

Pasal Saat ini Konsep Update pada Avian Influenza A Infeksi (H5N1) Virus pada Manusia Menulis Komite Konsultasi Organisasi Kesehatan Dunia Kedua Aspek Klinis Infeksi Manusia dengan Flu Burung Virus (H5N1) N Engl J Med 2008; 358:261-273January 17, 2008 Pasal Referensi Mengutip Artikel (128) Yang belum pernah terjadi sebelumnya epidemi flu burung A (H5N1) virus antar unggas terus menyebabkan penyakit manusia dengan tingkat kematian tinggi dan menimbulkan ancaman pandemi. Ulasan ini update informasi 2005 report1 dan menggabungkan baru diterbitkan atau disajikan di Organisasi Kesehatan Dunia Kedua (WHO) Konsultasi Aspek Klinis Infeksi Manusia dengan Flu Burung A (H5N1) Virus.2 Viral Ekologi Sangat patogen avian influenza A (H5N1) virus yang bercokol di antara unggas di Asia, Afrika, dan mungkin Timur Tengah. Para sangat patogen avian influenza H5 hemagglutinin telah berkembang menjadi Klade filogenetis yang berbeda banyak dan subclades 4,5 yang umumnya berkorelasi dengan (Gambar 1Figure 1Evolution dari Mutasi Kunci hemagglutinin dan Lain Terkait dengan virulensi atau Perlawanan Obat Flu Burung di Virus (H5N1).) antigenik perbedaan yang harus dipertimbangkan dalam pemilihan calon vaccines.6 H5N1, 7 garis keturunan ini yang beragam telah banyak yang terpisah secara geografis sejak 2005 (Gambar 1), 5 meskipun klade 2,3 virus dari Cina baru-baru ini beredar di Asia Tenggara lainnya countries.8 Influenza A (H5N1) virus yang telah menginfeksi manusia telah sepenuhnya burung di asal, dan mereka mencerminkan strain beredar secara lokal pada unggas dan burung liar. Virus flu burung dapat dipertahankan, diperkuat, dan disebarluaskan dalam hidup-unggas pasar. Burung migran dapat menyebar A (H5N1) virus untuk wilayah geografis baru, tetapi pentingnya mereka sebagai reservoir ekologis tidak pasti. Penyebaran influenza A (H5N1) virus tampaknya terutama yang terkait dengan pergerakan produk unggas dan unggas, meskipun 9,10 wabah baru-baru klade 2.2 infeksi virus di sub-Sahara Afrika, 11 Mesir, dan

Eropa dapat menunjukkan pengenalan virus oleh burung liar. Risiko pengenalan influenza (H5N1) virus A ke Amerika Utara oleh burung yang bermigrasi melalui Alaska tampaknya low.12 Epidemiologi Infeksi Manusia Insiden dan Karakteristik Demografi Meskipun luas eksposur terhadap unggas yang terinfeksi dengan avian influenza A (H5N1) virus, 13,14 penyakit influenza A (H5N1) pada manusia masih sangat langka. Sejak Mei 2005, jumlah kedua countries13 terkena dan kasus yang dikonfirmasi terinfeksi virus influenza A (H5N1) (340 kasus per 14 Desember 2007) telah meningkat, sebagian karena penyebaran virus klade 2.2 di Eurasia dan untuk Africa5, 15 (Gambar 1 dari Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di www.nejm.org). Usia median pasien dengan infeksi virus influenza A (H5N1) adalah sekitar 18 tahun, dengan 90% pasien 40 tahun atau orang dewasa muda dan tua underrepresented.16 Proporsi kasus kematian keseluruhan adalah 61%, itu adalah tertinggi di antara orang-orang 10 sampai 19 tahun dan terendah di antara orang-orang 50 tahun atau lebih. 16 Apakah kekebalan yang sudah ada sebelumnya, perbedaan dalam eksposur, atau faktor lain yang mungkin berkontribusi terhadap frekuensi tampaknya lebih rendah infeksi dan penyakit mematikan antara orang dewasa yang lebih tua tidak pasti. Kebanyakan pasien dengan infeksi virus influenza A (H5N1) yang sebelumnya sehat. Dari enam wanita hamil yang terkena, empat tewas, dan dua korban memiliki abortion.17 spontan Peningkatan kasus influenza A (H5N1) telah diamati selama bulan-bulan dingin dalam hubungan dengan peningkatan wabah pada unggas (lihat Gambar. 1 dari Lampiran Tambahan) .18 Namun, karena kasus terjadi sepanjang tahun, dokter harus waspada untuk infeksi pada manusia mungkin setiap saat, terutama di negara-negara dengan wabah influenza A (H5N1) di antara burung. Untuk saat ini, tidak ada kasus penyakit influenza A (H5N1) telah diidentifikasi di antara negara-negara jangka pendek wisatawan mengunjungi terkena wabah antara burung unggas atau liar, 19 meskipun dokter di negara-negara tidak terpengaruh harus mempertimbangkan kemungkinan ini dalam wisatawan dengan eksposur terhadap unggas. Surveilans untuk kasus influenza A (H5N1) telah difokuskan pada pasien dengan penyakit berat, namun penyakit ringan pada anak-anak, yang tidak pneumonia, 20,21 terjadi. Terbatas seroepidemiologic studi yang dilakukan sejak 2003 yang melibatkan penduduk desa hidup dengan unggas di halaman belakang, pekerja di pasar unggas hidup-, dan pekerja kesehatan menunjukkan bahwa gejala atau ringan influenza A manusia (H5N1) infeksi virus adalah jarang (Tabel 1 dari Lampiran Tambahan) .14 Transmisi Langsung unggas ke manusia penularan virus H5N1 adalah sarana utama infeksi pada manusia, meskipun modus yang tepat dan situs influenza A akuisisi virus (H5N1) di saluran pernafasan tidak sempurna dipahami. Penanganan unggas yang sakit atau mati selama seminggu sebelum timbulnya penyakit adalah risiko yang paling umum dikenal factor.22, 23 Kebanyakan pasien telah memperoleh Infeksi (H5N1) dari unggas dibangkitkan di dalam atau di luar rumah mereka. Menyembelih, defeathering, atau mempersiapkan unggas yang sakit untuk memasak, bermain dengan unggas sakit atau memegang atau mati; ayam atau bebek pertempuran penanganan yang muncul dengan baik, dan unggas mentah atau setengah matang atau produk unggas memakan semuanya telah terlibat sebagai risiko potensial

factors.21 -24 Para defeathering angsa liar mati itu terlibat dalam satu kasus cluster.25 Influenza A virus (H5N1) juga dapat menginfeksi host beberapa mamalia, 26,27 termasuk cats28 domestik dan dogs.29 Tidak ada telah terlibat dalam influenza A (H5N1) virus penularan ke manusia, tapi setiap hewan yang terinfeksi dengan virus secara teoritis menimbulkan risiko penularan dan menjadi tuan rumah untuk adaptasi virus untuk mammals.26 Cluster manusia penyakit influenza A (H5N1) dengan setidaknya dua kasus epidemiologi terkait telah diidentifikasi di 10 negara dan telah menyumbang sekitar seperempat dari cases.20 ,21,24,30-32 cluster Kebanyakan melibatkan dua atau tiga orang; terbesar terkena delapan. Lebih dari 90% dari kasus cluster telah terjadi di antara darah yang berhubungan dengan anggota keluarga, menunjukkan kerentanan genetik mungkin, meskipun satu model statistik menunjukkan bahwa cluster ini mungkin terjadi karena kebetulan alone.33 Kebanyakan orang dalam kasus cluster infeksi mungkin diperoleh dari umum-sumber eksposur terhadap unggas, tetapi terbatas, nonsustained manusia ke manusia mungkin telah terjadi selama sangat dekat, kontak tanpa pelindung dengan parah, sakit patient.20 30,32 Dalam cluster terbesar, penularan mungkin terjadi dari kasus indeks untuk enam darah anggota keluarga terkait dan kemudian ke yang lain member.32 sekresi pernapasan keluarga dan semua cairan tubuh, termasuk tinja, harus dipertimbangkan berpotensi menular. Dalam seperempat atau lebih pasien dengan infeksi virus influenza A (H5N1), sumber paparan tidak jelas, dan lingkungan ke manusia transmisi tetap possible.20, 24 Untuk beberapa pasien, faktor risiko hanya diidentifikasi adalah mengunjungi-live unggas market.34, 35 rute transmisi yang masuk akal termasuk kontak dengan virus yang terkontaminasi dengan kotoran fomites atau unggas yang mengandung pupuk, diikuti oleh diri-inokulasi saluran pernafasan atau inhalasi aerosol ekskreta menular. Tidak diketahui apakah terinfeksi virus influenza A (H5N1) dapat mulai di saluran pencernaan manusia. Pada beberapa pasien, penyakit diare didahului gejala pernafasan, 36 dan virus telah terdeteksi di feces.3, 37 Akuisisi terinfeksi virus influenza A (H5N1) di saluran pencernaan telah terlibat di lain mammals.26 Minum air minum dan makan dimasak dengan benar makanan tidak dianggap sebagai faktor risiko, tetapi konsumsi terkontaminasi virus-produk atau berenang atau mandi di air yang terkontaminasi virus bisa menimbulkan risiko. Periode Inkubasi Setelah paparan terhadap unggas yang terinfeksi, masa inkubasi umumnya muncul menjadi 7 hari atau kurang, dan dalam banyak kasus periode ini adalah 2 sampai 5 hari. Dalam cluster yang terbatas, manusia ke manusia mungkin telah terjadi, masa inkubasi muncul menjadi sekitar 3 sampai 5 hari, meskipun di satu cluster itu diperkirakan 8 sampai 9 days.20, 30 Patogenesis Viral Faktor Faktor-faktor virus dan host yang menentukan host-pembatasan dan manifestasi penyakit tidak lengkap understood.38 mengikat Preferensi influenza A virus (H5N1) untuk 2 ,3terkait reseptor asam sialic pada cells39 burung diduga menjadi kunci dalam mencegah influenza A ( virus influenza H5N1) dan unggas dari mudah menginfeksi manusia. Beberapa influenza A (H5N1) virus yang diisolasi dari manusia memperoleh mutasi yang memungkinkan mengikat untuk kedua 2 ,3-terkait reseptor asam sialic dan 2 ,6-terkait reseptor asam sialic, 40 namun mutasi ini tampaknya tidak cukup untuk efisien dari manusia ke manusia transmisi. Untuk saat ini, influenza A (H5N1) virus telah menunjukkan tidak ada

transmisibilitas atau transmisibilitas miskin antara musang dan antara babi, dan reassortment antara influenza A virus (H5N1) dan influenza A virus (H3N2) tidak memberikan transmisibilitas di ferrets.41 Perubahan beberapa gen virus mungkin diperlukan untuk menghasilkan pandemi influenza berpotensi Virus (H5N1). Semua influenza terakhir A (H5N1) virus mempertahankan motif asam polibasa amino pada peptida ha1-HA2 penghubung yang adalah karakteristik yang sangat patogen virus influenza burung. Variasi geografis dalam motif ini tidak dikaitkan dengan perubahan jelas dalam virulensi infeksi pada manusia. Substitusi asam amino pada gen polimerase protein 2 (PB2) dasar yang terkait dengan adaptasi mamalia, virulensi pada tikus, dan replikasi pada suhu hadir di saluran pernapasan bagian atas (Gambar 1) .42 Namun, mutasi ini tidak berkorelasi dengan perbedaan yang jelas dalam kematian di antara manusia dengan virus infection.3, 21 Replikasi virus Proses patologis utama yang menyebabkan kematian adalah pneumonia virus fulminan. Sel-sel target untuk replikasi dari virus A influenza (H5N1) termasuk tipe 2 pneumocytes alveolar dan macrophages.17, bronkiolus dan sel 43,44 alveolar, tapi tidak epitel dari saluran trakea atau pernafasan atas, mengungkapkan terdeteksi 2 ,3-terkait sialic asam receptors.4345 Namun, influenza A (H5N1) virus bereplikasi dalam budaya organ ex vivo pada saluran pernapasan bagian atas, 44 studi postmortem menunjukkan virus dalam epitel trakea, 17,46 dan titer tinggi virus yang terdeteksi dalam spesimen tenggorokan dan aspirasi trakea dari manusia yang terinfeksi dengan influenza A (H5N1) virus.3 Temuan ini menunjukkan bahwa infeksi awal dapat terjadi baik dalam saluran pernapasan atas atau bawah, meskipun yang terakhir dapat mendukung replikasi lebih efisien. Data terbatas menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit influenza A (H5N1) mungkin memiliki RNA virus terdeteksi pada saluran pernafasan sampai 3 minggu, mungkin karena imunitas yang sudah ada sebelumnya diabaikan dan penghindaran kemungkinan virus kekebalan tubuh pasien responses.3 Satu dengan infeksi fatal diobati dengan baik agen antivirus dan kortikosteroid telah antigen virus dan RNA dalam sampel trakea pada hari 27 setelah timbulnya illness.17 Viral load dalam faring lebih tinggi dan plasma RNA virus terdeteksi lebih sering pada pasien dengan penyakit fatal dibandingkan pada mereka dengan penyakit fatal, yang menunjukkan bahwa tingkat pengaruh replikasi virus yang outcome.3 Kehadiran melaporkan virus menular dalam darah, cairan serebrospinal, atau jeroan dari beberapa pasien dengan penyakit fatal menunjukkan bahwa, seperti pada burung dan beberapa spesies mamalia, infeksi diseminata terjadi di beberapa humans.3 , 17,36,37,46 Sebuah influenza A yang fatal (H5N1) infeksi pada satu perempuan hamil yang menerima kortikosteroid untuk pengobatan penyakit ini dikaitkan dengan infeksi virus otak, plasenta, dan fetus.17 virus Infeksi dan RNA virus telah terdeteksi dalam tinja dan usus, menunjukkan bahwa virus kadang-kadang bereplikasi di tract.1 pencernaan, 3,36,37,46 Temuan patologis Otopsi melaporkan beberapa pasien dengan infeksi virus influenza A (H5N1) telah menunjukkan kerusakan alveolar difus dengan pembentukan membran hialin, merata infiltrat interstisial lymphoplasmacytic, bronkiolitis dengan metaplasia skuamosa, dan kongesti paru dengan berbagai tingkat hemorrhage.17, 46,47 eksudatif akut , kerusakan alveolar difus dengan makrofag, neutrofil, dan limfosit diaktifkan telah terdeteksi pada pasien yang meninggal dalam waktu 2 minggu setelah onset penyakit. Apoptosis pada sel alveolar dan infiltrasi leukosit yang menonjol findings.46 deplesi Limfosit terjadi di limpa, kelenjar getah

bening, dan amandel; hiperplasia reaktif hemophagocytosis histiocytic dan mungkin hasil dari respon sitokin host dan infeksi virus. Edema dan degenerasi miosit dalam hati dan nekrosis tubular akut yang luas di ginjal telah diamati. Tuan Responses Kadar plasma yang lebih tinggi dari makrofag dan neutrofil-atraktan kemokin dan sitokin antiinflamasi baik proinflamasi dan (interleukin-6, interleukin-10, dan interferon-) telah diamati pada pasien dengan infeksi virus influenza A (H5N1) - terutama pada pasien dengan infeksi fatal - dibandingkan pada pasien dengan konvensional influenza.3 tingkat Plasma sitokin dan kemokin berkorelasi positif dengan viral load faring, 3 menunjukkan bahwa respons-respons ini didorong oleh tingkat tinggi replikasi virus. Dalam percobaan in vitro yang melibatkan makrofag manusia primer dan paru-paru menunjukkan pneumocytes diferensial up-peraturan sitokin beberapa oleh influenza A virus (H5N1) dibandingkan dengan virus influenza manusia, 48 menunjukkan bahwa virus hyperinduction mungkin memberikan kontribusi untuk hypercytokinemia. Dalam model tikus terinfeksi virus influenza A (H5N1), tikus dengan induksi kekurangan dari interleukin-6, protein makrofag inflamasi 1, atau tumor necrosis factor atau yang receptors49, 50 dan tikus diperlakukan dengan glukokortikoid, 50 memiliki mortalitas yang sama dibandingkan dengan liar -jenis hewan; tikus tanpa reseptor interleukin-1 meningkat mortality.49 kerusakan Jaringan di Sebuah penyakit influenza manusia (H5N1) mungkin hasil dari efek gabungan dari infeksi virus terkendali dan respon inflamasi yang disebabkan oleh infeksi influenza A (H5N1). Pengetahuan tentang mekanisme hypercytokinemia tidak cukup untuk membimbing aman, pengobatan imunomodulator rasional saat ini. Fitur klinis Saat ini, penyakit akibat influenza A (H5N1) virus biasanya bermanifestasi sebagai pneumonia berat yang sering berkembang dengan cepat dengan sindrom gangguan pernapasan akut. Waktu dari onset penyakit untuk presentasi (rata-rata, 4 hari) atau mati (median, 9 sampai 10 hari) tetap tidak berubah dari tahun 2003 sampai 2006 (Tabel 1Case Proporsi Fatality 1Table Menurut Clade atau Subclade dan Waktu Median dari Serangan penyakit untuk rawat inap atau kematian pada pasien dengan Penyakit Influenza A Dikonfirmasi (H5N1)) .16 Diamati perbedaan dalam kematian di antara pasien dengan dugaan infeksi virus 2 klade 1 dan klade (Tabel 1 dan Tabel Fitur Laboratorium 2Table 2Clinical dan Common Influenza A (H5N1. ) Penyakit di Rumah Sakit Penerimaan) 1,21,24,35,51. sulit untuk menafsirkan karena variasi dalam praktek medis dan waktu dari onset penyakit untuk pengobatan antara negara-negara yang terkena dampak. Demam penyakit saluran pernapasan atas tanpa pneumonia pada anak-anak telah dilaporkan lebih sering karena 2005.20,21 konsultasi awal dan terapi antivirus mungkin telah mengubah perjalanan klinis penyakit ini. Gejala gastrointestinal lebih jarang telah dilaporkan sejak tahun 2005 (Tabel 2), menunjukkan bahwa beberapa manifestasi dari klade 1 dan 2 infeksi virus mungkin berbeda satu sama lain. Leukopenia, limfopenia, ringan-sampai sedang trombositopenia, dan peningkatan kadar aminotransferase yang umum tetapi tidak universal (Tabel 2). Limfopenia dan peningkatan kadar laktat dehidrogenase pada presentasi telah dikaitkan dengan prognosis.1 miskin, 3,21,37 kelainan lain yang dilaporkan meliputi peningkatan kadar creatine phosphokinase, hipoalbuminemia, dan peningkatan d-dimer dan perubahan indikasi koagulopati intravaskular diseminata. 20,21 Gambaran klinis nonspesifik penyakit influenza A (H5N1) telah sering mengakibatkan

misdiagnosis kasus selanjutnya dikonfirmasi (Tabel Diagnosis 3Initial 3Table pada pasien dengan Dikonfirmasi A Infeksi Influenza (H5N1) Virus.); Terinfeksi virus influenza A (H5N1) telah diduga dalam hanya sejumlah kecil pasien. Staf kesehatan perawatan harus mencakup infeksi virus influenza A (H5N1) dalam diagnosis diferensial bagi pasien yang hadir dengan faktor risiko epidemiologi dan program yang tidak biasa penyakit, terutama pneumonia cepat berkembang (lihat Gambar. 2 dari Lampiran Tambahan). Laboratorium Diagnosa Deteksi RNA virus dengan cara konvensional atau real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction tetap metode terbaik untuk diagnosis awal dari influenza A (H5N1). 52 tes ini dapat memberikan hasil dalam waktu 4 sampai 6 jam dan dapat dilakukan dengan tingkat keamanan hayati 2 kondisi. Variabilitas genetik influenza A (H5N1) viruses7, 8 panggilan untuk memperbarui sering primer dan probe. Akibatnya, akses ke urutan dari influenza terakhir A (H5N1) isolat virus penting. Untuk mendeteksi influenza A lainnya infeksi virus dan mengurangi hasil negatif palsu karena mutasi pada gen hemaglutinin H5, influenza dilestarikan Sebuah gen (misalnya, matriks atau nukleoprotein) juga harus ditargetkan. Hasil diagnostik yang lebih tinggi dengan spesimen tenggorokan dibandingkan dengan usapan hidung karena viral load yang lebih tinggi dari influenza A (H5N1) di throat.1, 3 Namun, penyeka hidung berguna untuk mendeteksi virus influenza manusia, sehingga koleksi spesimen kedua dianjurkan. Jika mereka tersedia, aspirasi trakea memiliki titer tinggi virus dan hasil dari spesimen dari pernapasan atas tract.3 Hasil negatif pada spesimen pernafasan tunggal tidak mengesampingkan infeksi virus influenza A (H5N1), 21 dan pengumpulan spesimen diulang beberapa jenis dianjurkan .52 pengobatan antivirus Sebelumnya dapat mengurangi hasil diagnostik. Deteksi influenza A (H5N1) RNA virus dalam kotoran atau darah dapat memberikan informasi prognostik, 3 tetapi memiliki sensitivitas diagnostik lebih rendah dari influenza A (H5N1) RNA virus dalam spesimen pernafasan. Tes cepat tersedia secara komersial untuk deteksi antigen influenza memiliki kepekaan klinis yang buruk untuk deteksi virus influenza A (H5N1) (Tabel 2 dari Lampiran Tambahan), 1,20,21 dan mereka tidak membedakan antara manusia dan burung subtipe influenza A virus. Meskipun tes antigen cepat memiliki kepekaan analisis serupa untuk mendeteksi influenza manusia dan burung tipe A (H5N1) virus, mereka membutuhkan tingkat 1000 kali lebih tinggi dari virus dari kultur virus untuk positive.53 Deteksi antibodi anti H5 sangat penting untuk penyelidikan epidemiologi dan dapat memberikan konfirmasi diagnostik retrospektif pada pasien. Serokonversi umumnya terjadi 2 sampai 3 minggu setelah infeksi. Tes Microneutralization adalah metode yang paling dapat diandalkan untuk mendeteksi antibodi terhadap virus burung, tetapi mereka padat karya dan membutuhkan tingkat keamanan hayati 3 fasilitas dan strain sesuai influenza A (H5N1) virus. Dibandingkan dengan sampel awal, peningkatan empat kali atau lebih atau titer tunggal dari 1:80 atau lebih dalam penyembuhan-fase sampel dianggap diagnostic.52 influenza nonpathogenic Modified Virus (H5N1) yang dihasilkan oleh genetika terbalik atau Lentivirus pseudotyped dengan H5 hemagglutinin54 dapat memberikan alternatif untuk melakukan tes netralisasi di tingkat biosafety 2 fasilitas. Hemaglutinasi inhibisi-tes dengan menggunakan eritrosit kuda menunjukkan hasil yang menjanjikan namun memerlukan validasi lebih lanjut. Pengobatan Agen Antiviral

Kerentanan terhadap agen antivirus saat ini bervariasi antara beredar strain influenza A (H5N1) virus. Clade 1 virus dan paling clade 2 virus dari Indonesia sepenuhnya resisten terhadap M2 inhibitor, sedangkan clade 2 virus dari garis keturunan di bagian lain di Eurasia dan Afrika biasanya rentan (Klimov A: komunikasi pribadi). Dibandingkan dengan influenza A (H5N1) virus dari tahun 1997 atau A influenza (H1N1) virus in vitro, 55 klade 1 virus umumnya menunjukkan kerentanan ditingkatkan untuk oseltamivir karboksilat, tetapi replikasi tingkat tinggi dari beberapa strain rentan oseltamivir-membutuhkan dosis yang lebih tinggi atau lebih administrasi yang berkepanjangan, atau keduanya, pada hewan models.55, 56 Clade 1 virus tampaknya 15 sampai 30 kali lebih sensitif terhadap oseltamivir dari clade 2 isolat dari Indonesia dan Turki, 56,57 meskipun relevansi klinis kemungkinan perbedaan tersebut dalam kerentanan oseltamivir masih harus ditentukan. Selama terapi oseltamivir, munculnya varian sangat tahan dengan mutasi neuraminidase H274Y mungkin berhubungan dengan Infeksi outcome.58 fatal dengan influenza A (H5N1) virus yang mengandung mutasi N294S yang menyebabkan pengurangan dalam kerentanan oseltamivir dengan faktor 12 sampai 15 kali dilaporkan untuk hadir dalam dua pasien Mesir dengan penyakit fatal sebelum terapi, flu burung 59 dan A (H5N1) virus dengan kerentanan dikurangi menjadi inhibitor neuraminidase kadang-kadang detected.60 Pengobatan dini dengan oseltamivir dianjurkan, 61,62, dan data dari uji klinis terkontrol menunjukkan bahwa meningkatkan kelangsungan hidup (Tabel 4Effects 4Table Pengobatan dan Waktu untuk Pengobatan dengan Oseltamivir di antara Kelangsungan Hidup Pasien dengan Influenza A Infeksi (H5N1).), Meskipun dosis optimal dan durasi terapi yang tidak pasti. Kematian tetap tinggi meskipun oseltamivir; inisiasi akhir terapi tampaknya menjadi faktor utama. Replikasi virus tidak terkendali, sebagaimana tercermin dalam deteksi RNA faring persisten setelah selesai terapi standar, terkait dengan tingkat prognosis.58 miskin lebih tinggi dari replikasi virus dan clearance lebih lambat infeksi mungkin terjadi pada saluran pernapasan bawah tract.3 Para bioavailabilitas oral oseltamivir pada pasien dengan diare berat atau disfungsi gastrointestinal berhubungan dengan infeksi virus influenza A (H5N1) atau mereka yang obat telah diberikan extemporaneously (misalnya, dengan cara tabung nasogastrik) tidak pasti. Dosis yang lebih tinggi oseltamivir (misalnya, 150 mg dua kali sehari pada orang dewasa) dan peningkatan durasi terapi, dengan total 10 hari, mungkin wajar, mengingat tingginya tingkat replikasi virus influenza A (H5N1), pengamatan Penyakit progresif meskipun administrasi awal dari standar dosis oseltamivir (75 mg dua kali sehari selama 5 hari pada orang dewasa) dalam 1 sampai 3 hari setelah onset penyakit, dan keamanan terbukti dosis yang lebih tinggi pada orang dewasa dengan influenza musiman, terutama jika ada penyakit pneumonia pada presentasi atau bukti progression.62 klinis Pada model tikus dari amantadine-sensitif infeksi influenza A (H5N1) virus, dibandingkan dengan monoterapi, kombinasi dari oseltamivir dan amantadine meningkat secara signifikan tingkat kelangsungan hidup dan menghambat replikasi virus dalam organ internal. 64 Tidak ada yang merugikan interaksi farmakologis telah ditunjukkan dalam humans.65 Di daerah di mana influenza A (H5N1) virus kemungkinan akan rentan terhadap amantadine, kombinasi pengobatan dengan oseltamivir akan masuk akal, terutama pada pasien sakit serius. Meskipun zanamivir aktif terhadap oseltamivir-tahan varian dengan mutasi N1 neuraminidase di H274Y66 atau N294S, nilai zanamivir dihirup belum diteliti dalam influenza manusia Sebuah penyakit (H5N1). Suboptimal pengiriman ke situs infeksi pada pasien dengan penyakit pneumonia atau paru adalah kekhawatiran. Pengiriman parenteral zanamivir atau hasil neuraminidase inhibitor peramivir dalam kegiatan antiviral pada model

binatang dari infeksi virus influenza A (H5N1), agen-agen dan lain-lain sedang dalam pengembangan klinis (Tabel 3 dari Lampiran Tambahan). Lain Perawatan Perawatan suportif dengan koreksi hipoksemia dan pengobatan komplikasi nosokomial tetap mendasar dalam pengelolaan influenza Sebuah terapi routinely.62 (H5N1) disease.2, 62 Kortikosteroid tidak boleh digunakan kortikosteroid sejauh ini belum terbukti efektif pada pasien dengan influenza terapi kortikosteroid Infeksi virus (H5N1), 1 dan lama atau dosis tinggi dapat mengakibatkan efek samping yang serius, termasuk infeksi oportunistik, seperti toksoplasmosis sistem saraf pusat (Soeroso S: data tidak dipublikasikan). Di Vietnam utara, kematian adalah 59% di antara 29 penerima kortikosteroid, dibandingkan dengan 24% di antara 38 orang yang tidak menerima kortikosteroid (P = 0,004) (Cao T, Thanh Liem N: komunikasi pribadi). Nilai yang mungkin dari imunomodulator lainnya masih harus ditentukan. Pencegahan Avian influenza A virus yang mudah dilemahkan oleh berbagai bahan kimia dan kondisi fisik, termasuk sabun, deterjen, alkohol, dan chlorination.67, 68 Pedoman untuk pencegahan infeksi influenza A virus (H5N1) dalam kelompok berbagai risiko, termasuk unggas pekerja, wisatawan, dan pekerja perawatan kesehatan, yang tersedia dari US Centers for Disease Control dan Pencegahan dan WHO. Antivirus kemoprofilaksis Pedoman WHO untuk penggunaan agen antivirus untuk profilaksis pada orang yang telah terkena influenza A (H5N1) virus pada periode pandemi-peringatan saat ini telah published.61 model matematika dari suatu wabah yang muncul dari influenza A (H5N1) di Asia pedesaan memprediksi bahwa strategi massa, kemoprofilaksis antivirus yang ditargetkan dan sosial-menjauhkan tindakan mungkin memadamkan atau menunda penyebaran pandemi virus. WHO memiliki persediaan oseltamivir untuk tujuan ini dan bekerja sama dengan mitra untuk pelaksanaan distribusi dalam hal suatu outbreak.69 Imunisasi Aman dan imunogenik dilemahkan vaksin H5 telah developed.6 Lookup genetika memungkinkan generasi yang cepat dari virus benih dengan virulensi dilemahkan, tetapi antigenisitas perubahan beredar strain influenza A (H5N1) virus panggilan untuk calon vaksin baru dari lineages6 berbeda dan pengembangan vaksin yang menimbulkan silangclade imunogenisitas. Hemaglutinin H5 tampaknya menjadi imunogen manusia lemah. Untuk vaksin subvirion tanpa adjuvant, orang yang belum menerima dosis priming memerlukan dua dosis dengan kandungan antigen hemagglutinin tinggi (Tabel 4 dari Lampiran Tambahan). Dibandingkan dengan vaksin subunit konvensional, beberapa minyak dalam air ajuvan agents6, 70,71 atau penggunaan dari keseluruhan virus H5N1 vaccines6, 72,73 substansial dapat mengurangi jumlah antigen vaksin yang diperlukan untuk menginduksi respon kekebalan pada orang yang belum menerima dosis priming, dan mereka dapat menginduksi respon imun terhadap virus antigen melayang. Namun, adjuvan yang spesifik, formulasi, dosis, stabilitas, dan rasio dengan antigen adalah variabel penting yang memerlukan pengujian klinis untuk tiap vaksin kandidat. Adjuvant alum belum konsisten meningkatkan respon vaksin H5, 6,73,74 sedangkan adjuvant eksklusif tertentu (misalnya, MF59 dan AS03) tampaknya sangat efektif dan memungkinkan untuk antibodi antigen-sparing dan crossreaktif, cukup responses.6 70 , 71 adjuvant ini juga telah dikaitkan dengan tingkat peningkatan reactogenicity lokal dan kadang-kadang sistemik.

Tingkat antibodi yang diperlukan untuk perlindungan terhadap manusia Sebuah penyakit influenza (H5N1) tidak jelas. Daya tahan tanggapan antibodi terbatas, namun meningkatkan dengan vaksin homolog vaccine70 atau virus dengan antigen virus dari yang lain clade75 tampaknya efektif pada orang yang telah menerima dua dosis priming. Prepriming mungkin mengizinkan dosis tunggal vaksin homolog akan cukup untuk antigen virus pandemi melayang. Namun, keputusan tentang penggunaan vaksin sebelum pandemi dan penimbunan memerlukan kompleks risiko-manfaat dan analisis biaya-manfaat yang mencakup efek pada kapasitas produksi vaksin musiman, karena waktu dan penyebab pandemi influenza berikutnya tidak diketahui, dan jelas apakah imunisasi populasi besar bisa memiliki konsekuensi yang merugikan. Penelitian awal pada anak-anak dan orang tua menunjukkan bahwa antibodi respon terhadap vaksin subvirion pada dosis tinggi (45 atau 90 mg) adalah sama dengan pada orang dewasa muda. Sekitar 15 sampai 20% orang dewasa memiliki beberapa dasar antibodi terhadap virus H5N1 dan mungkin memiliki respon terhadap dose.6 tunggal mekanisme yang menyebabkan antibodi ini tidak pasti. Studi lain untuk saat ini telah menunjukkan bahwa vaksin H5 intradermal pada dosis rendah yang buruk imunogenik dan mungkin terkait dengan injeksi-situs reactions.6 hidup intranasal vaksin dilemahkan H5 sangat efektif dalam model binatang, 76 tetapi mereka menunjukkan kemampuan yang variabel untuk mereplikasi pada manusia dan untuk menginduksi respon imun. Berbagai pendekatan yang diteliti, termasuk vaksin antigen dilestarikan, vektor vaksin H5, dan adjuvant lainnya, sedang dieksplorasi. Dua penulis (Drs. Hayden dan Shindo) adalah anggota staf dari WHO. Penulis sendiri bertanggung jawab atas pandangan yang tertulis dalam artikel ini, dan mereka tidak selalu mewakili keputusan atau kebijakan yang dinyatakan WHO. Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini tidak mencerminkan pandangan dari organisasi lain yang staf berpartisipasi dalam konsultasi WHO. Organisasi Kesehatan Dunia 2008. Semua hak dilindungi. Diterbitkan dengan izin dari Organisasi Kesehatan Dunia. Dr Chotpitayasunondh laporan menerima dukungan hibah dari Sanofi Pasteur dan biaya kuliah dari Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, dan Merck, dan Dr Peiris, biaya konsultasi dari GlaxoSmithKline dan Novartis dan biaya perjalanan dan biaya kuliah dari Novartis, Roche, dan Sanofi Pasteur. Tidak ada potensi konflik lain yang menarik yang relevan dengan artikel ini dilaporkan. Kami berterima kasih kepada Drs. Christoph Steffen dan Kaat Vandermaele dari WHO untuk membantu mereka dengan akses ke data dan pengembangan algoritma manajemen, Diane Ramm dari University of Virginia untuk bantuannya dalam persiapan versi sebelumnya naskah, dan rekan-rekan kami di negara-negara yang terkena Virus (H5N1) karena kesediaan mereka untuk berbagi data klinis tidak dipublikasikan untuk artikel ini. Sumber Informasi Para anggota komite menulis (Abdel-Nasser Abdel-Ghafar, MD, Tawee Chotpitayasunondh, MD, Zhancheng Gao, MD, Ph.D., Frederick G. Hayden, MD, Nguyen Duc Hien, MD, Ph.D., Menno D. de Jong, MD, Ph.D., Azim Naghdaliyev, MD, JS Malik Peiris, MD, Nahoko Shindo, MD, Santoso Soeroso, MD, dan Timothy M. Uyeki, MD) bertanggung jawab atas isi keseluruhan dan integritas artikel.

Alamat mencetak ulang permintaan untuk Dr Hayden di Program Influenza Global, Departemen Epidemi dan Alert dan Respon Pandemi, Organisasi Kesehatan Dunia, 20 Ave. Appia, Ch-1211, Geneva 27, Swiss, atau di haydenf@who.int. Afiliasi komite menulis tercantum dalam Lampiran. Para peserta dalam pertemuan Konsultasi Organisasi Kesehatan Dunia Kedua Aspek Klinis Infeksi Manusia dengan Avian Influenza Virus (H5N1), Antalya, Turki, 19-21 Maret 2007, tercantum dalam Lampiran Tambahan, yang tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di www.nejm.org. Lampiran Afiliasi komite menulis adalah sebagai berikut: Departemen Kesehatan dan Kependudukan, Kairo (A.-NA-G.); Ratu Sirikit Institut Nasional Kesehatan Anak, Bangkok, Thailand (TC); Rumah Sakit Universitas Peking Rakyat, Beijing ( ZG); Program global Influenza, Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa (FGH, NS), University of Virginia, Charlottesville (FGH), Institut Nasional untuk Penyakit Infeksi dan Tropis, Hanoi (NDH); Oxford University Clinical Research Unit, Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis, Ho Chi Minh, Vietnam (MDJ); yang Abulfaz Karayev Rumah Sakit Anak No 2, Baku, Azerbaijan (AN), University of Hong Kong, Hong Kong (JSMP), sedangkan Rumah Sakit Penyakit Infeksi Nasional, Jakarta , Indonesia (SS), dan Pusat Pengendalian Penyakit dan Pencegahan, Atlanta (TMU). Peralatan