Bab 3 Penyinalan pada Sistem saraf Neuron dan sel otot mempunyai karakter yang unik karena bersifat

eksitabel, yaitu merespon rangsang dengan cara menghasilkan impuls listrik. Respon listrik neuron (modifikasi potensial listrik sepanjang membran) dapat bersifat lokal (terbatas di tempat yang menerima rangsang) atau terpropagasi (berjalan melalui neuron dan akson). Impuls listrik yang mengalami propagasi disebut potensial aksi. Neuron berhubungan satu sama lain di sinaps melalui suatu proses yang disebut transmisi sinaptik.

MEMBRAN POTENSIAL Membran sel mempunyai struktur dimana terdapat perbedaan potensial listrik antara bagian dalam (negatif) dan bagian luar (positif). Hal ini menyebabkan adanya suatu resting potensial (potensial istirahat) di sepanjang membran sel sebesar -70 mV. Potensial listrik yang timbul di sepanjang membran sel neuron merupakan akibat permeabilitas selektif terhadap ion bermuatan tertentu. Membran sel sangat permeabel terhadap sebagian besar ion anorganik, namun bersifat impermeabel terhadap protein dan ion organik. Perbedaan (gradien) komposisi ion intra dan ekstra sel membran dipertahankan oleh pompa ion (ion pump) di dalam membran, yang mempertahankan agar kadar ion anorganik di dalam sel tetap konstan. Pompa (pump) yang mempertahankan gradien Na+ dan K+ di sepanjang membran adalah Na-K-ATPase. Na-K-ATPase merupakan molekul protein khusus yang mengeluarkan a+ dari kompartemen esktraseluler dan menggerakkan a+ ke ruang ekstraseluler, mengimpor K+ dari ruang ekstraseluler, dan membawa K+ di sepanjang membran hingga masuk ke dalam sel. Untuk menjalankan kegiatan ini, pompa memerlukan adenosin trifosfat (ATP). Terdapat 2 gaya pasif yang mempertahankan keseimbangan Na+ dan K+ di membran: 1. Gaya kimia cenderung menggerakkan Na+ ke dalam dan K+ ke luar, dari kompartemen yang mengandung kadar tinggi menuju kompartemen yang mengandung kadar rendah 2. Gaya listrik (membran potensial) cenderung menggerakkan Na+ dan K+ ke dalam Jika kedua gaya ini sama kuat, maka akan terjadi potensial keseimbangan. Hubungan antara kedua gaya ini dapat dijelaskan dengan Persamaan Nernst: Ek RT log 10[K+]0 nF [K+]i

Pada membran yang harusnya hanya bersifat permeabel terhadap K+, digunakan persamaan Nernst untuk menghitung besar potensial keseimbangan (potensial membran dimana keseimbangan terjadi). Persamaan Nernst ini juga dapat dipakai untuk menjelaskan hubungan antara kedua gaya. Normalnya di dalam sel kadar K+ lebih tinggi ([K+]i) daripada di luar sel ([K+]0). Pada suhu ruangan: Ek = 58 log [K+]0 [K+]1 Dimana: E = keseimbangan potensial (tidak ada aliran/net flow sepanjang membran) K = kalium T = suhu R = konstanta gas F = konstanta Faraday (berhubungan dengan muatan dalam satuan Coulomb dengan konsentrasi dalam satuan molekul) N = valensi (untuk Kalium, valensi = 1) [K+]i = kadar Kalium intrasel [K+]0 = kadar Kalium ekstrasel Keseimbangan potensial (ENa) untuk Natrium dapat dicari dengan menjumlahkan [Na+]i dan [Na+]0 pada Persamaan Nernst. Keseimbangan potensial dapat ditemukan di sepanjang membran yang hanya bersifat permeabel teerhadap Natrium. Sebagian besar membran sel tidak bersifat selektif secara sempurna, namun bersifat permeabel terhadap beberapa ion. Potensial merupakan jumlah rata-rata potensial keseimbangan untuk tiap ion permeabel, dengan kontribusi tiap ion menggambarkan permeabilitas membran total. Secara matematis, hal ini dijelaskan melalui persamaan Goldman Hodgkin Katz: Vm = 58logPK[K+]0 + PNa [Na+]0 PK[K+]i + PNa[Na+]i

Dimana: [Na+] i = kadar natrium intrasel [Na+]0 = kadar natrium ekstrasel PNa = permeabilitas membran terhadap natrium PK = permeabilitas membran terhadap kalium

Potensial membran dipengaruhi oleh permebalitas relatif untuk tiap ion. Jika permeabilitas terhadap ion tertentu meningkat (melalui pembukaan pori-pori atau channel yang selektif permeabel terhadap ion tersebut), maka potensial membran akan bergeser mendekati potensial kesimbangan untuk ion tersebut. Sebaliknya, jika permeabilitas terhadap ion tertentu berkurang, maka potensial membran akan bergeser menjauhi potensial keseimbangan untuk ion tersebut. Di membran neuron yang sedang mengalami fase istirahat (resting), permeabilitas K+ lebih tinggi daripada Na+ (20 kali lipat). Jika neuron inaktif (istirahat), maka persamaan Goldman Hodgkin Katz akan didominasi oleh permeabilitas K+, sehingga potensial membran menutup menuju potensial keseimbangan untuk K (EK).

POTENSIAL GENERATOR Potensial generator adalah suatu respon lokal yang tidak mengalami propagasi, terjadi di sejumlah reseptor sensoris (contohnya, reseptor otot lurik dan korpus Pacini, yang merupakan reseptor tekan-sentuh), dimana energi mekanik diubah menjadi sinyal listrik. Potensial generator dihasilkan di daerah sel sensoris: ujung saraf tidak bermielinasi (nonmyelinated nerve terminal). Sebagian besar potensial generator mengalami depolarisasi, dimana potensial membran menjadi kurang negatif. Berbeda dengan potensial membran yang semua berupa respons all-or-none, potensial generator bertingkat-tingkat, semakin besar rangsangan (tekanan atau regangan), maka depolarisasi juga semakin besar dan bersifat aditif (2 rangsang kecil, saling berdekatan, menghasilkan generator potensial yang lebih besar dari yang dihasilkan oleh 1 rangsang kecil). Peningkatan rangsangan menghasilkan potensial generator yang lebih besar. Jika besarnya potensial generator meningkat sekitar 10 mV, maka dihasilkan potensial aksi yang mengalami propagasi (impuls) di saraf sensoris.

POTENSIAL AKSI Neuron saling berhubungan dengan cara menghasilkan impuls listrik yang disebut potensial aksi. Potensial aksi merupakan sinyal listrik yang bersifat regeneratif, cenderung berpropagasi sepanjang neuron dan akson. Potensial aksi merupakan depolarisasi dari sekitar 100 mv (suatu sinyal berukuran besar untuk neuron). Potensial aksi bersifat all or none. Besar potensial aksi untuk tiap neuron sama. Neurons dapat menghasilkan potensial aksi karena mengandung molekul khusus Na-channel merespons depolarisasi melalui pembukaan (aktivasi). Jika peristiwa ini terjadi permeabilitas relatif membran terhadap Na+ meningkat membran bergeser ke arah potensial keseimbangan untuk Na+ mengakibatkan depolarisasi lebih lanjut. Jika depolarisasi berlangsung di membran neuronal Na-channel aktif membran mulai mengalami depolarisasi lebih lanjut. Peristiwa ini mengaktifkan Nachannel lain juga akan membuka dan mengakibatkan depolarisasi. Jika Na-channel dalam jumlah yg cukup teraktivasi terjadi depolarisasi sekitar 15 mV nilai ambang (threshold) tercapai tingkat depolarisasi meningkat tajam menghasilkan potensial aksi. Membran menghasilkan potensial aksi yang bersifat eksplosif dan all-or-none. Saat timbul impuls terjadi repolarisasi yang awalnya cepat, kemudian lebih perlahan potensial membran kembali ke potensial istirahat (resting potential) potensial aksi berlangsung selama beberapa milisekon. Pada beberapa serabut potensial membran mengalami hiperpolarisasi (setelahhiperpolarisasi) akibat dari pembukaan K+-channel. Saat potensial aksi berlangsung terjadi periode refrakter penurunan eksitabilitas. Periode ini memiliki 2 fase: 1. Periode refrakter absolut selama proses ini berlangsung, potensial aksi lain tidak dapat dihasilkan 2. Periode refrakter relatif selama proses ini berlangsung, dapat dihasilkan potensial aksi kedua, namun kecepatan konduksi berkurang dan nilai ambang (threshold) meningkat Periode refrakter membatasi kemampuan akson untuk mengkonduksi rangkaian potensial aksi berfrekuensi tinggi

MEMBRAN SEL SARAF YANG MENGANDUNG CHANNEL ION Voltage-sensitive ion channels merupakan molekul protein khusus yang menyusun membran sel. Molekul berbentuk mirip donut ini mengandung suatu pori yang bekerja sebagai suatu terowongan memungkinkan ion tertentu (Na+ atau K+), namun bukan ion lain, untuk

masuk mengakibatkan perubahan potensial membran, baik membuka (aktif) atau menutup (inaktif) membran. Membran neuronal memiliki kemampuan untuk menghasilkan impuls karena mengandung voltage-sensitive Na+ channels bersifat sangat selektif permeabel terhadap Na+ dan terbuka jika membran mengalami depolarisasi. Karena channel ini terbuka akibat depolarisasi, dan karena dengan membuka maka mendorong membran mendekati potensial keseimbangan Na+ (ENa) membran mengalami depolarisasi lebih lanjut. Jika channel yang terbuka jumlahnya cukup timbul respons yang bersifat eksplosif dan all-ornone potensial aksi. Tingkat depolarisasi yang diperlukan untuk menimbulkan potensial aksi nilai ambang (threshold). Voltage-sensitive ion channels (voltage-sensitive K+ channels) lain terbuka akibat depolarisasi dan bersifat selektif permeabel terhadap K+. Saat channel ini terbuka potensial membran terdorong bergerak ke arah potensial keseimbangan (EK) mengakibatkan hiperpolarisasi.

EFEK MIELINASI Mielin ditemukan di sekitar akson di sistem saraf tepi (SST) dihasilkan oleh sel Schwann, dan juga di sistem saraf pusat (SSP) dihasilkan oleh oligodendrosit. Mielinasi memiliki efek yang bermakna bagi konduksi potensial aksi di sepanjang akson. Non-myelinated axons pada SST dan SSP mamalia biasanya berdiameter kecil (kurang dari 1 m di SST dan kurang dari 0,2 m di SSP). Potensial aksi berjalan secara kontinu di sepanjang non-myelinated axons karena distribusi voltage-sensitive Na+ dan K+ channels yang relatif tidak seragam. Saat potensial aksi menginvasi daerah tertentu di akson akan terjadi depolarisasi di daerah depannya impuls berjalan perlahan dan kontinu sepanjang akson. Pada non-myelinated axons, aktivasi Na+ channels berperan dalam terjadinya fase depolarisasi potensial aksi, sedangkan aktivasi K+ channels menghasilkan repolarisasi. Myelinated axons dilapisi oleh selubung mielin. Mielin memiliki resistensi listrik tinggi dan kapasitas rendah memungkinkan miellin bekerja sebagai insulator. Selubung mielin tidak bersifat kontinu sepanjang akson. Sebaliknya, selubung mielin diinterupsi secara periodik oleh celah kecil (panjangnya sekitar 1 m) nodus Ranvier tempat dimana akson terpapar. Pada myelinated fiber mamalia, volatge-sensitive Na+ dan K+ channel tidak menyebar secara rata. Na+ channels tersusun dalam densitas tinggi (sekitar 1000/m2) di membran akson di nodus Ranvier, namun jarang-jarang di membran akson internodul, yang terletak di bawah mielin. Sebaliknya, K+ channels terlokalisir di membran akson internodul dan paranodul yaitu membran akson yang dilapisi oleh mielin. Karena aliran arus melalui mielin yang mengalami insulasi berkuran sangat kecil dan secara fisiologis dapat diabaikan potensial aksi di myelinated axons melompat dari satu nodus ke nodus yang lain dalam mode konduksi di myelinated fibers saltatory. Terjadi beberapa akibat penting dari mode konduksi saltatory di serabut bermielin:

1. Energi yang dibutuhkan untuk konduksi impuls lebih rendah pada serabut bermielin daya konduksi metabolik juga lebih rendah 2. Mielinasi mengakibatkan peningkatan kecepatan konduksi sebaliknya kecepatan konduksi pada akson bermielin meningkat dengan semakin besarnya diameter 3. Akson bermielin dapat mengkonduksi impuls dalam kecepatan konduksi yang lebih tinggi dibanding dengan akson tidak bermielin dengan ukuran yang sama 4. Untuk mengkonduksikan suatu serabut bermielin berukuran 10 m, suatu akson tidak bermielin memerlukan diameter berkuran lebih dari 100 m 5. Dengan meningkatkan kecepatan konduksi mielinasi akan mengurangi waktu yang diperlukan impuls untuk berpindah dari satu daerah ke daerah lain mengurangi waktu yang dibutuhkan untuk aktifitas refleks dan memungkinkan otak untuk bekerja sebagai komputer berkecepatan tinggi

KONDUKSI POTENSIAL AKSI Jenis Serabut berdasarkan diameter, kecepatan konduksi, dan karakteristik fisiologis : 1. Serabut A berukuran besar dan bermielin, berkonduksi secara cepat, dan membawa bermacam impuls motoris dan sensoris. Paling rentan terhadap jejas atau trauma (injuries) akibat tekanan mekanik atau kekurangan oksigen 2. Serabut B lebih kecil dibanding akson bermielin yang berkonduksi kurang cepat dibanding serabut A. serabut ini memiliki fungsi otonom. 3. Serabut C berukuran paling kecil dan tidak bermielin. Serabut ini paling lambat mengkonduksi impuls dan melayani konduksi nyeri, digunakan untuk menggambarkan akson sensoris di saraf tepi.

SINAPS Sinaps merupakan junction (penghubung) antar neuron yang memungkinkan neuron saling berhubungan satu sama lain. Sebagian sinaps bersifat eksitator, sedangkan sebagian yang lain bersifat inhibitor. Terdapat 2 kelompok sinaps:

1. Sinaps listrik (atau elektronik) ditandai oleh gap junction merupakan struktur khusus dimana membran presinaps dan postsinaps berada dalam posisi yang saling berhadapan. Gap junction bertindak sebagai jalur konduktif arus listrik dapat mengalir secara langsung dari akson presinaptik ke neuron postsinaptik. Transmisi di sinaps elektrik dapat mengalir secara langsung dari akson presinaptik menuju neuron postsinaptik. Penundaan sinaptik (sinaptic delay) lebih pendek di sinaps elektrik daripada di sinaps kimia. Sinaps elektrik umumnya berlangsung di SSP spesies inframamalia, jarang terjadi di SSP mamalia. 2. Sinaps kelompok kedua yang mencakup sebagian besar sinaps di otak mamalia dan spinal cord sinaps kimia. Di sinaps kimia terdapat celah (selebar 3 nm) yang merupakan perluasan ruang ekstraseluler memisahkan membran presinaptik dan postsinaptik. Komponen pre- dan post-sinaptik di sinaps kimia saling berhubungan melalui difusi molekul neurotransmitter beberapa adalah transmitter yang terdiri dari molekul berukuran relatif kecil. Akibat depolarisasi ujung presinaptik oleh potensial aksi molekul neurotransmitter dilepaskan dari ujung presinaptik berdifusi sepanjnag celah sinaptik berikatan dengan reseptor post-sinaptik. Reseptor post-sinaptik memicu pembukaan (atau pada beberapa kasus, penutupan) ligand-gated ion channels. Pembukaan (atau penutupan) ligand-gated ion channels menghasilkan potensial postsinaptik. Depolarisasi dan hiperpolarisasi ini diintegrasikan oleh neuron dan menentukan apakah akan terlecut atau tidak. Neurotransmitter di ujung pre-sinaptik terkandung di dalam membran yang terikat vesikel pre-sinaptik (membrane-bound presynaptic vesicles). Pelepasan neurotransmitter terjadi jika vesikel presinaptik berfusi dengan membran presinaptik memungkinkan pelepasan kandungannya melalui eksositosis. Pelepasan transmitter vesikuler dipicu oleh influks Ca2+ di terminal presinaptik peristiwa ini diperantarai oleh aktivasi Ca2+ channels presinaptik melalui potensial aksi akibatnya terjadi fosforilasi protein sinapsin. Sinapsin mempertautkan vesikel dengan sitoskeleton mencegah pergerakannya. Aktivitas ini memungkinkan terjadinya fusi (penggabungan) vesikel dengan membran presinaptik mengakibatkan pelepasan neurotransmitter secara cepat. Proses pelepasan dan difusi sepanjang celah sinaptik berpengaruh terhadap terjadinya penundaan sinaptik (synaptic delay) 0,5 1,0 ms di sinaps kimia.

TRANSMISI SINAPTIK Terhubung Langsung (Cepat)

Molekul transmitter membawa informasi dari neuron presinaptik ke neuron postsinaptik dengan cara berikatan di membran postsinaptik dengan kedua jenis reseptor postsinaptik. Jenis reseptor pertama ditemukan secara khusus di sistem saraf dan berhubungan secara langsung dengan channel ion (ligan-gated ion channel). Lebih jauh lagi, molekul transmitter dipindahkan dengan cepat sehingga disebut cepat. Bergantung kepada jenis channel ion yang terbuka atau tertutup transmisi sinaptik cepat dapat bersifat eksitatori maupun inhibitori Diperantarai Second-Messenger (Second-Messenger Mediated) (Lambat) Transmisi sinaptik kimia mode kedua berkaitan erat dengan hubungan endokrin di sel non-neural menggunakan reseptor yang tidak berhubungan langsung dengan channel ion. Reseptor ini dapat membuka atau menutup ion channel atau mengubah kadar second messengers intraseluler melalui aktivasi protein-G dan produksi second messengers. Saat transmitter berikatan dengan reseptor reseptor berinteraksi dengan molekul protein-G, yang mengikat guanosin trifosfat (GTP) dan mengalami aktivasi. Aktivasi protein-G mengakibatkan produksi siklik adenosin monofosfat (cAMP), diasilgliserol (DAG), dan IP3 berperan dalam terjadinya fosforilasi ion channel membuka channel yang tertutup saat potensial istirahat (resting potential) atau menutup channel yang terbuka saat potensial istirahat (resting potential). Jalur peristiwa molekuler, mulai dari pengikatan transmitter di reseptor hingga pembukaan atau penutupan channel membutuhkan waktu beberapa milisekon atau sekon efeknya terhadap channel berlangsung lama (hitungan detik atau menit). Mode transmisi sinaptik ini disebut lambat. Reseptor coupled protein-G (Protein-G coupled receptor) memiliki rentang neurotransmitter yang luas, meliputi dopamin, asetilkolin (reseptor ACh muskarinik), dan neuropeptida. Berbeda dengan transmisi sinaptik cepat yang sangat tepat sasaran dan hanya merupakan suatu elemen postsinaptik tunggal, transmisi terkait secondmessenger (second messenger-linked transmission) lebih lambat dan dapat mempengaruhi neurons postsinaptik dalam rentang yang lebih luas mode transmisi sinaptik ini mempunyai fungsi modulator yang penting.

AKSI SINAPTIK EKSITATOR DAN INHIBITOR Potensial postsinaptik eksitator (Excitatory postsynaptic potentials = EPSP) dihasilkan oleh pengikatan molekul neurotransmitter ke reseptor yang mengakibatkan pembukaan channel (contohnya, channel Na+, K+) menghasilkan depolarisasi. Sinaps eksitator cenderung bersifat aksodendritik. Sebaliknya, potensial postsinaptik inhibitor disebabkan oleh peningkatan

permeabilitas membran untuk Cl- atau K+ yang terlokalisir. Hal ini mengakibatkan terjadinya hiperpolarisasi dan sebagian besar berlangsung di sinaps aksosomatik disebut inhibisi postsinaptik. Pemrosesan informasi oleh neurons turut melibatkan integrasi input sinaptik dari berbagai neuron. Jika terjadi penutupan yang tepat pada waktunya EPSP (depolarisasi) dan IPSP (hiperpolarisasi) cenderung saling menambahkan satu sama lain. Saat menggabungkan informasi sinaptik yang berdatangan, neuron melampaui sinyal eksitator dan inhibitor. Bisa terjadi atau tidaknya potensial aksi bergantung kepada apakah nilai ambang (threshold) tercapai di zona inisiasi impuls (biasanya segmen inisial akson). Jika potensial aksi berlangsung akan berpropagasi sepanjang akson melalui sinaps. Tingkat dan pola potensial aksi membawa informasi.

PLASTISITAS SINAPTIK DAN POTENSIASI JANGKA PANJANG Salah satu sifat unik sistem saraf adalah dapat belajar dan menyimpan informasi dalam bentuk memori. Diduga bahwa memori berperan dalam memperkuat koneksi sinaps tertentu. Potensiasi jangka panjang ditandai dengan percepatan transmisi di sinaps yang mengikuti rangsang berfrekuensi tinggi. Potensiasi jangka panjang ditemukan pertama kali di sinaps hipokampus (bagian otak yang berperan penting dalam memori), dan memainkan peran penting dalam proses belajar asosiatif. Potensiasi jangka panjang bergantung kepada ada tidaknya reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA) di membran postsinaptik.

INHIBISI PRESINAPTIK Penurunan ini disebabkan oleh penurunan besar potensial aksi di terminal presinaptik akibat aktivasi channel K+ atau Cl- atau dengan cara mengurangi pembukaan channel Ca+ di terminal presinaptik mengurangi jumlah transmitter yang dilepaskan. Inhibisi presinaptik merupakan mekanisme dimana gain input sinaps tertentu ke neuron dapat dikurangi tanpa mengurangi efikasi sinaps lain.

NEUROMUSCULAR JUNCTION DAN POTENSIAL END-PLATE Akson LMN (lower motor neuron) berproyeksi melalui saraf tepi ke sel otot. Akson LMN berakhir di bagian tertentu membran otot yang disebut motor end-plate. Impuls saraf ditransmisikan ke otot sepanjang sinaps neuromuskuler (juga disebut neuromuscular junction). Potensial end-plate merupakan potensial yang mengalami depolarisasi jangka panjang, yang berlangsung di end-plate. Potensial end-plate terletak di junction mioneural. Transmitter di

sinaps neuromuskuler adalah ACh. Sejumlah kecil ACh dilepaskan secara acak dari membran sel saraf saat istirahat, masing-masing pelepasan menghasilkan depolarisasi menit. Jika impuls saraf mencapai junction mioneural semakin banyak transmitter yang akan dilepaskan akibat pelepasan ACh dari vesikel sinaps.

NEUROTRANSMITTER Sejumlah molekul bekerja sebagai neurotransmitter di sinaps kimia. Neurotransmitter ini berada di terminal sinaptik dan kerjanya dapat diblokade oleh agen farmakologi. Beberapa saraf presinaptik dapat melepas lebih dari satu transmitter perbedaan dalam hal frekuensi rangsangnan saraf kemungkinan turut mengontrol transmitter mana yanng akan dilepaskan. Beberapa neuron di SSP juga terdiri dari peptida. Sejumlah peptida lebih banyak bekerja seperti transmitter konvensional, sedangkan peptida yang lain bekerja sebagai hormon.

ASETILKOLIN ACh disintesis oleh kolin asetiltransferase dan dipecah setelah dilepaskan menuju celah sinaptik oleh asetilkolinesterase (AChase). Enzim ini disintesis di badan sel neuron dan dibawa oleh transport akson menuju terminal presinaps sintesis ACh berlangsung di terminal presinaps. ACh bekerja sebagai transmitter di berbagai lokasi di SST dan SSP. ACh bertanggung jawab atas transmisi eksitator di neuromuskuler junction (tipe-N, reseptor ACh nikotinik). ACh juga merupakan transmitter di ganglia otonom dan dilepas oleh preganglion simpatis dan neuron parasimpatis. Neuron postganglion parasimpatis dan akson simpatis postganglionik menggunakan ACh sebagai transmitter (tipe-M, reseptor muskarinik). Di SSP, beberapa kelompok neuron menggunakan ACh sebagai transmitter meliputi neuron yang berproyeksi luas mulai dari basal forebrain nucleus ofMeynert sampai korteks serebri dan dari nukleus septal sampai hipokampus. Neuron kolinergik berada di tegmentum batang otak, berproyeksi ke hipotalamus dan talamu menggunakan ACh sebagai transmitter.

GLUTAMAT Asam amino glutamat merupakan suatu transmitter eksitator di otak dan spinal cord mamalia. Terdapat 4 jenis reseptor glutamat postsinaps, 3 di antaranya ionotropik dan berikatan dengan ion channel dinamai berdasarkan obat yang berikatan secara spesifik dengannya. Reseptor glutamat tipe Kainat dan AMPA berikatan dengan Na+ channel, jika

glutamat berikatan dengan reseptor ini menghasilkan EPS. Reseptor NMDA berikatan dengan channel yang permeabel terhadap Ca2+ dan Na+. NMDA-activated channel mengalami penyakatan influks ion tidak dapat terjadi kecuali jika membran postsinaps mengalami depolarisasi. Sinaps tipe NMDAmemperantarai influks Ca2+, namun hanya jika aktivitas di sinaps sesuai dengan eksitasi melalui input sinaps lain yang mendepolarisasi neuron postsinaps. Sinaps tipe NMDA dirancang untuk mendeteksi aktivitas yang berlangsung secara bersamaan di dua jalur neural berbeda sehingga mampu mengubah koneksi sinaps. Reseptor glutamat tipe metabotropik juga berhasil diidentifikasi. Jika glutamat transmitter berikatan dengan reseptor ini, maka second messenger, IP3, dan DAG akan dibebaskan. Pelepasan ini mengakibatkan kenaikan kadar Ca2+ intraseluler, dan mengaktifkan spektrum enzim yang mampu mengubah fungsi dan struktur neuron. Aktivasi sinaps glutamatergik secara berlebihan mengakibatkan influks Ca2+ dalam jumlah besar ke dalam neuron mengakibatkan kematian sel. Karena glutamat adalah transmitter eksitator pelepasan glutamat secara berlebihan mengakibatkan eksitasi sirkuit neuron lebih lanjut melalui umpan balik negatif. Peristiwa ini mengakibatkan gangguan depolarisasi dan influks kalsium ke dalam neuron. Mekanisme eksitoksik jejas neuronal ini berperan penting dalam kelainan neurologi akut, contohnya: stroke dan trauma SSP, dan kemungkinan juga pada beberapa penyakit neuro-degeneratif kronis, seperti Alzheimer.

KATEKOLAMIN Katekolamin norepinefrin (noradrenalin), epinefrin (adrenalin), dan dopamin dibentuk oleh hidroksilasi dan dekarboksilasi asam amino esensial fenilalanin. Fenil-etanolamin-Nmetiltransferase adalah suatu enzim yang bertanggung jawab atas perubahan norepinefrin menjadi epinefrin. Fenil-etanolamin-N-metiltransferase ditemukan dalam kadar tinggi terutama di medula adrenal. Epinefrin hanya ditemukan dalam jumlah kecil di SSP. Dopamin disintesis melalui molekul dihidroksifenilalanin intermediet (DOPA), dari asam amino tirosin oleh tirosin hidroksilase dan DOPA dekarboksilase. Norepinefrin dihasilkan melalui hidroksilasi dopamin. Sama seperti norepinefrin, dopamin diiaktivasi oleh monoamin oksidase (MAO) dan katekol-Ometiltransferase (COMT).

Dopamin Neuron dopaminergik umumnya memiliki efek inhibitor.nNeuron penghasil dopamin (dopamine-producing neurons) berproyeksi mulai dari substansia nigra hingga ke nukleus kaudatus dan putamen (melalui sistem nigrostriatal) dan dari area tegmental

ventral ke sistem limbik dan korteks (melalui proyeksi mesolimbik dan mesokortikal). Pada penyakit Parkinson, terjadi degenerasi neuron dopaminergik dan substansia nigra proyeksi dopaminergik dari substansia nigra ke nukleus kaudatus dan putamen terganggu inhibisi neuron di nukleus kaudatus dan putamen juga terganggu. Pada schizofrenia, proyeksi dopaminergik dari area tegmental ventral ke sistem limbik dan korteks turut terlibat. Obat-obatan anti-psikotik, contohnya: fenotiazin, bekerja sebagai reseptor antagonis dopamin dan dapat mengurangi perilaku psikotik secara temporer pada penderita schizofrenia.

NOREPINEFRIN Neuron yang mengandung norpinefrin di SST berada di ganglia simpatis dan berproyeksi ke semua neuron simpatis postganglionik, kecuali yang menginervasi kelenjar keringat kelenjar keringat diinervasi oleh oleh akson yang menggunakan Ach sebagai transmittter. Badan sel yang mengandung norepinefrin di SSP terletak di 2 area: lokus ceruleus dan nuklei tegmental lateral. Lokus ceruleus merupakan nukleus kecil yang hanya mengandung ratusan neuron, berproyeksi secara luas ke korteks, hipokampus, talamus, otak bagian tengah (midbrain), serebelum, pons, medula, dan spinal cord. Proyeksi noradrenergik dari sel-sel tersebut bercabang dan terdistribusi secara luas. Beberapa akson bercabang dan berproyeksi ke korteks serebri dan serebelum. Neuron noradrenergik di area tegmental lateral batang otak memiliki proyeksi komplementter memproyeksikan akson ke daerah SSP yang tidak diinervasi oleh lokus ceruleus. Proyeksi noradrenergik dari lokus ceruleus dan area tegmental lateral berperan penting dalam siklus bangun-tidur dan aktivasi korteks, selain itu juga meregulasi sensitivitas neuron sensorik.

SEROTONIN Serotonin (5-hidroksitriptamin) merupakan regulator amin yang penting di SSP. Neuron yang mengandung serotonin didapatkan di rafe nuklei di pons dan medula. Sel ini merupakan bagian dari bentukan retikuler (reticular formation) berproyeksi secara luas ke korteks, serebelum, dan spinal cord. Neuron yang mengandung serotonin juga dapat ditemukan di saluran cerna mamalia, dan serotonin terdapat di platelet darah. Serotonin disintesa dari asam amino triptofan. Serotonin memiliki efek vasokonstriktor dan pressor. Beberapa obat (contohnya: reserpin) bekerja dengan cara melepaskan ikatan serotonin di otak. Dalam dosis kecil, analog struktural serotonin, yaitu lysergic acid diethylamide (LSD), mmapu menimbulkan gejala mental yang mirip dengan

schizofrenia. Kerja vasokonstriktif LSD dihambat oleh serotonin. Neuron yang mengandung serotonin berperan penting dalam menentukan kadar arousal.

ASAM GAMMA-AMINOBUTIRAT Asam gamma-aminobutirat (GABA) ditemukan dalam jumlah cukup besar di substansia nigra otak dan spinal cord. GABA merupakan bahan inhibitor dan mediator yang bertanggung jawab atas inhibisi presinaps. GABA dan asam glutamat dekarboksilase (GAD) merupakan enzim yang membentuk GABA dari L-asam glutamat. Keduanya terdapat di SSP dan retina. Terdapat 2 reseptor GABA: GABAA dan GABAB keduanya memperantarai inhibisi namun melalui jalur ion yang berlainan. Interneuron yang mengandung GABA terdapat di korteks serebri dan serebelum dan di banyak nuklei yang terdapat di otak dan spinal cord.

ENDORFIN Endorfin menunjuk kepada suatu bahan endogenous yang menyerupai morfin (endogenous morphine-like substances). Endorfin mampu berikatan dengan reseptor opiat di otak. Endorfin berfungsi sebagai transmitter atau modulator sinaps. Endorfin memodulasi transmisi sinyal nyeri di jalur sensoris.

ENKEFALIN Dua polipeptida (pentapeptida) yang ditemukan di otak dan berikatan dengan reseptor opiat adalah metionin enkefalin (met-enkefalin) dan leusin enkefalin (leuenkefalin). Rangkaian asam amino met-enkefalin ditemukan di alfa-endorfin dan betaendorfin. Beta-endorfin didapatkan di beta-lipotropin. Beta-lipotropin adalah suatu polipeptida yang disekresi oleh kelenjar pituitari anterior.