MINIPROPOSAL FARMAKOKINETIK PENELITIAN FARMAKOKINETIK SIMVASTATIN PADA SUBYEK UJI ORANG JAWA

KELOMPOK 9 KELAS D ANGGOTA:

1. Ridho hidayah (10613081) 2. Nur indah pancawati (10613147) 3. Bestoro Qoyyuman (10613251) 4. Suzan Asty Amalia (1061325) 5. Shasha Arfina R. A. (10613282) 6. Indina Tarziah (10613289) 7. Kharismatul Khasanah (10613313)

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA YOGYAKARTA 2013

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Fenomena yang terjadi sejak abad ke-20, penyakit jantung dan pembuluh darah telah menggantikan peran penyakit tuberkulosis paru sebagai penyakit epidemik di negara-negara maju, terutama pada laki-laki. Pada saat ini penyakit jantung merupakan penyebab kematian nomor satu di dunia. Pada tahun 1999 sedikitnya 55,9 juta atau setara dengan 30,3 % kematian diseluruh dunia disebabkan oleh penyakit jantung. Menurut Badan Kesehatan Dunia (WHO), 60 % dari seluruh penyebab kematian penyakit jantung adalah penyakit jantung koroner (PJK). Di Indonesia, penyakit jantung juga cenderung meningkat sebagai penyebab kematian. Pada survei rumah tangga mengenai kesehatan yang telah dilakukan oleh Badan Litbang Depkes RI, penyakit kardiovakuler angka prevalensinya bergeser dari urutan ke-9 pada tahun 1972, menjadi urutan ke-6 pada tahun 1980 dengan 5,9 kasus per 1000 penduduk. Secara spesifik prevalensi penyakit kardiovaskuler khususnya infarct myocard pada kelompok umur kurang dari 40 tahun sebesar 3,1 % dan pada kelompok umur 40 s.d 49 tahun sebesar 19,9 %.(19) Sedangkan insiden serupa yang terjadi di Jawa Tengah, kejadian infarct myocard secara umum sebesar 1,03 % dan gejala angina pectoris (nyeri ulu hati) sebesar 0,50 % (berdasarkan laporan kasus penyakit tidak menular Dinkes Propinsi Jawa Tengah tahun 2007). Simvastatin adalah obat hipolipidemik yang disebut dalam golongan statin. Hal ini digunakan untuk mengontrol hiperkolesterolemia (kadar kolesterol tinggi) dan untuk mencegah penyakit kardiovaskular. Simvastatin adalah obat penurun lipid yang kuat yang dapat menurunkan low density lipoprotein (LDL) hingga 50%. Hal ini digunakan dengan dosis 5 mg hingga 80 mg.Dosis yang lebih tinggi (160 mg) akan menjadi beracun, sementara hanya akan memberikan manfaat minimal dalam hal menurunkan lipid. Ada tidak

berpengaruh nyata pada kadar HDL dan trigliserida. Dari penelitian terbaru itu telah menjadi jelas bahwa simvastatin dan statin lainnya menghambat perkembangan aterosklerosis lur pengaruhnya terhadap LDL. Pengurangan tingkat low-density lipoprotein (LDL) kolesterol merupakan salah satu pilar dalam pencegahan penyakit kardiovaskular. Dalam uji coba terakhir membandingkan berbagai statin atau sama statin pada berbagai dosis, terapi agresif untuk menurunkan kolesterol LDL tingkat dikaitkan dengan penurunan tingkat

kardiovaskular events. Namun, administrasi dari dosis statin tertinggi disetujui hanya menawarkan penurunan tambahan terbatas kolesterol LDL pada biaya peningkatan insiden pada sisi efek. Oleh karena itu, senyawa baru yang mengurangi Kadar kolesterol LDL ketika ditambahkan ke terapi statin. serum kolesterol merupakan salah satu faktor risiko utama untuk penyakit jantung koroner, dan di Barat negara prevalensi kadar kolesterol tinggi adalah high.obat baru telah dikembangkan untuk menurunkan tingkat ini secara efektif.simvastatin ditunjukkan untuk mengurangi keseluruhan mortality. Pasien yang sebelumnya telah mengalami koroner penyakit jantung mengalami penurunan mortalitas keseluruhan 30 persen, yang secara eksklusif karena pengurangan dari 42 persen kematian akibat koroner jantung.Untuk semua kejadian koroner digabungkan, ada pengurangan 27 persen. Sebelum meluasnya penggunaan obat penurun kolesterol dianjurkan, itu penting untuk menunjukkan bahwa penggunaan obat tersebut memiliki biaya yang rendah. Hal ini terutama penting karena intervensi untuk menurunkan kadar kolesterol dengan obat melibatkan populasi besar pasien dan berpotensi biaya tinggi. Penggunaan sumber daya perawatan kesehatan dan keseluruhan efektivitas biaya pengobatan untuk menurunkan kolesterol tingkat. Dalam penelitian ini, kami memperkirakan efektivitas biaya menurunkan kadar kolesterol dengan simvastatin dalam sehubungan dengan usia, jenis kelamin, dan pre treatment tingkat kolesterol pasien dengan penyakit jantung koroner.

B. Rumusan masalah 1. Apakah pengaruh yang dihasilkan dengan pemberian simvastatin pada subjek orang jawa yang memiliki penyakit kardiovaskular? 2. Apakah penyakit kardiovaskular dan ras jawa pada subjek uji dapat mempengaruhi profil farmakokinetik pada subjek orang jawa yang telah diberikan simvastatin? 3. Apakah pemberian simvastatin dapat mempengaruhi profil farmakokinetik subjek orang jawa?

C. Tujuan 1. Untuk mengetahui pengaruh pemberian simvastatin pada subjek orang jawa yang memiliki penyakit kardiovaskular. 2. Untuk mengetahui pengaruh penyakit kardiovaskular dan ras jawa pada profil farmakokinetik dengan subjek uji yang telah diberikan simvastatin. 3. Untuk mengetahui pengaruh pemberian simvastatin pada profil farmakokinetik subjek orang jawa yang memiliki penyakit kardiovaskular.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Definisi Penyakit jantung Koroner Penyakit Jantung koroner ialah suatu kondisi yang disebabkan adanya halangan atau kelainan di arteri koroner untuk mengalirkan darah ke jantung, sehingga tidak cukup suplai darah, yang mengakibatkan berkurangnya suplai oksigen dan nutrisi untuk menggerakkan jantung secara normal. Terhalangnya aliran darah di Arteri Koroner disebabkan oleh pengendapan kolesterol lemak, kalsium, dan substansilainnya yang dikenal sebagai plak (plaque). Proses ini dimulai waktu usia muda dan bertahun- tahun berkembang pada tingkat bervariasi pada masing-masing orang sesuai dengan faktor resiko yang dimiliki. Dalam jangka waktu yang lama plak tertimbun perlahan-lahan yang akhirnya diameter di arterikoroner yang masih dapat dilalui darah makin lama makin sempit, sampai pembuluh tidak dapat dilewati darah sesuai dengan kebutuhan otot jantung(1). Menurut Dean Ornish, ada mekanisme lain yang menyebabkan Penyakit Jantung Koroner disamping penyumbatan plak yang dapat mengurangi aliran darah kejantung, yakni : kekejangan (coronary artery spasm) dan penggumpalan (platelete clumping- clothing). Mekanisme diatas bersifat interdependen, yang artinya peristiwa yang satu mempengaruhi yang lain dengan cara yang beraneka ragam. Tanda-tanda adanya penyumbatan (PJK) menurut American Health Asosiation (AHA) ialah : Tidak ada simptom. Banyak dari mereka yang mengalami PJK tidak merasakan ada sesuatu yang tidak enak atau tanda-tanda suatu penyakit Agina pectoris yang umumnya ditunjukkan dengan sakit dada sementara sewaktu melakukan gerakan fiisik atau olahraga. Angina tidak stabil (unstable angina) yaakni sakit dada yang tiba-tibaterasa sewaktu dalam keadaan istirahat atau terjadi lebih berat secara tiba-tiba Serangan jantung, bila aliran darah kepembuluh arteri koroner terhalang sepenuhnya terjadilah serangan jantung atau myocardial infarction (MI).

Faktor resiko yang terjadi pada Penyakit Jantung Koroner :(2) a. Peningkatan usia b. Riwayat PJK prematur pada keluarga c. Sedang merokok d. Hipertensi e. Hiperlipidemia f. Kegemukan yang mencolok g. Gaya hidup yang tidak sehat dan jarang berolah raga h. Dibetes melitus nondependen insulin (NIDDM) i. Kadar kolesterol LDL serum yang tinggi j. Kadar kolesterol HDL serum yang rendah

B. Simvastatin 1. Pengertian dan Mekanisme Simvastatin merupakan obat yang mempunyai efektivitas menurunkan kadar kolesterol (hipolidemik) dan merupakan hasil sintesa dari hasil fermentasi Aspergillus terreus, secara invivo simvastatin akan dihidrolisa menjadi matabolik aktif. Mekanisme kerja dari metabolit aktif tersebut adalah dengan cara menghambat kerja 3-Hidroksi-3metilglutaril koenzim A reduktase (HMG Co-A reduktase), dimana enzim ini mengkatalisa perubahan HMG Co-A menjadi asam mevalonat yang merupakan langkah awal dari sintesa kolesterol(3). Statin mengurangi kejadian penyakit kardiovaskular dan kematian total, terlepas dari konsentrasi kolesterol awal. Mekanisme dalam menurunkan reseptor LDL yaitu dengan penghapusan kolesterol intraselular yang menyebabkan sel meningkatkan jumlah reseptor LDL permukaan sel yang spesifik yang dapat mengikat dan menginternalisasikan LDL yang beredar. Sehingga menyebabkan terjadinya penurunan kolesterol plasma karena sintesis berkurang dan peningkatan katabolisme LDL(4). Berbagai sudi telah membukikan bahwa statin dapat menurunkan komplikasi sebesar 39% (Heart Protection Sudy). Statin selain sebagai penurun koleserol, juga mempunyai mekanisme lain, (pleitropic effec) yang dapat berperan sebagai anti inflamasi dan anti trombotik.

Jalur penghambatan statin terhadap pembentukan kolesterol(5) :

2. Profil Farmakokinetik Simvastatin Simvastatin merupakan salah satu prodrug dalam bentuk lakton yang harus hidroksi-asam di hati. Simvastatin di

dihidrolisis menjadi bentuk aktifnya yakni

metabolisme oleh enzim CYP450 dan isoenzim 3A4. Bioavaibilitas (ketersediaan obat yang sampai di sirkulasi sistemik) dari simvastatin rendah yakni hanya 5 %. Ikatan obat simvastatin dengan protein antara 95-98% dan memiliki waktu paruh 2 jam. Sebagian besar obat simvastatin akan dieksresi melalui renal sebesar 13 %. Kelarutan simvastatin bersifat lipofilik (larut lemak), Waktu yang efektif dalam mengonsumsi obat simvastatin yakni pada sore hari. Semua obat statin termasuk simvastatin mudah diabsorbsi menuju tempat aksinya, dan mencapai konsentrasi plasma puncak (Tmax) dalam 4 jam. Dosis lazim penggunaan simvastan 10-20 mg dan dosis maksimal per hari 80 mg (5).

3. Penggunaan simvastatin dalam terapi Simvastatin efektif dalam menurunkan kadar kolesterol plasma pada semua jenis hiperelipidemia. Namun, pasien yang homozigot untuk penyakit hiperkolesterolemia kekurangan reseptor LDL dan karenanya, mendapat keuntungan sedikit dari pengobatan dengan obat-obat ini. Obat ini sering diberikan bersama obat-obat antihiperlipidemik yang lain. Perlu diperhatikan bahwa meskipun proteksi diberikan kaena pengurangan kadar kolesterol, kira-kira pasien yang diobati dengan obat ini masih menderita masalah koroner. Oleh karena itu perlu penambahan obat lain atau dilakukan diet(4) . C. Hubungan penggunaan simvastatin terhadap PJK Obat golongan statin termasuk simvastatin merupakan agen penurun kolesterol yang dapat menurunkan kadal LDL-C dan dapat meningkatkan kadar HDL-C, dan dalam jurnal telah disebutkan bahwa golongan statin terbukti mengurangi morbiditas kardiovaskular dan kematian pada pasien dengan penyakit jantung koroner. Sehingga obat ini menjadi terapi pilihan dalam pengobatan dislipidemia (5).

BAB III METODE PENELITIAN A. Alat dan Bahan Alat : Sentrifugator, Mikropipet, tebung reaksi, Vortex, dan instrument analisis.

Bahan : sampel darah dari subjek uji, simvastatin dosis 40 mg dan antikoagulan, Subjek uji : Tigapuluh subjek uji sehat terdiri dari 15 subjek uji laki-laki dan 15 subjek uji wanita dengan usia antar 22 sampai 49 tahun (semuanya tidak merokok). B. Rancangan Penelitian(6) tigapuluh subjek uji sehat terdiri dari 15 subjek uji laki-laki dan 15 subjek uji wanita dengan usia antar 22 sampai 49 tahun (semuanya tidak merokok). Seluruh subjek uji diberitahu mengenai penelitian yang akan dilakukan, dan dapat mengundurkan diri dari penelitian setiap saat. Seluruh subjek uji harus mengikuti pemerisaan kesehatan. Subjek uji yang telah lulus pemeriksaan kesehatan wajib mengisi informed consent yang disediakan. Sebelumnya subjek uji dipuasakan terlebih dahulu Diberikan tablet simvastatin dengan dosis tunggal 40 mg pada jam 8 pagi Setelah 10 jam sampel darah diambil sebanyal 10 mL pada jam ke 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 16 dan 24, dimasukkan ke dalam tabung reaksi yang telah diberi antikoagulan. Vortex agar homogen, kemudian didiamkan selama 30 menit, lalu disentrifugasi pada 3000 rpm selama 15 menit Diambil beningan dan kemudian di analisis

C. Analisis sampel(6) Simvastatis dihitung dengan menggunakan HPLC Simvastatis diekskresi dari serum menggunakan etil asetat dan heksana (9:1) dan standart internal yang digunakan adalah lovastatin Fase gerak yang digunakan adalah asetonitril dan 2mM asam format (3:1) pada laju alir 500L/ menit. Sampel dianalisis dengan HPLC D. Analisis farmakokinetik dan statistik(6) Dari analisis akan diperoleh kadar simvastatin tiap waktu pengambilan cuplikan. Dihitung konsentrasi puncak (Cmax), waktu konsentrasi puncak (Tmax), AUC dihitung menggunakan trapezoid. Untuk mengetahui t1/2 el dan Ke dapat didapat dari regresi linear kurva konsentrasi-waktu. Data dinyatakan sebagai nilai mean SD, kecuali Tmax yang dinyatakan sebagai median dengan jangkauan. DAFTAR PUSTAKA

1) Soeharto, I., 2004, Penyait Jantung Koroner dan Serangan Jantung Edisi kedua, YKPI, Jakarta, Halaman 37-41 2) Marks, D. B., Marks, A. D., Smith, C., M., 2000, Biokimia Kedokteran Dasar, EGC, Jakarta, Halaman 515-517 3) PT. Hexpharm Jaya Lab, 2010, Simvastatin, Available at :

http://www.hexpharmjaya.com/page/simvastatin.aspx, diakses tanggal 23 juni 2013, jam 13.00 4) Mycek, M. J., Harvey, R. A., dan Champe, C. C., 2001, Farmakologi Ulasan Bergambar, Lippincottts Illustrated Reviews: Farmacology, Penerjemah Azwar Agoes, Edisi II, Widya Medika, Jakarta, Halaman 215-217

5) Schacter, M., 2004, Chemical Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update, Original Articel: Fundamental and Clinical Pharmacology, 19, 117-125 6) Alakhali, K., Hassan, Y., Mohamed, N., Mordi, M. N., 2013, Pharmacokinetic of Simvastatin Study in Malaysian Subjects, IOSR Journal of Pharmacy, 3 (1), 46-51