CRITICAL APPRAISAL JURNAL

PENYESUAIAN DOSIS PADA

GANGGUAN FUNGSI GINJAL
KELOMPOK 2 :
Indina Tarziah
1406664461
Salma Hanifah 1406664726
Devy Rositasari 1406664303
Yandi Aria Putra 1406664820
Zulva Chairunnisa 1406664890
Nailul Birroh
1406525514
Neneng Nurhalimah 1406664644
Maipa deapati 1406664556
Arsyadanie Saifi Adli 1406664190

 Sumber Jurnal Ilmiah : Elseviers HS Journal

Tanggal Publikasi : 17 Desember 2014
Penulis :

Institusi Penulis :

ABSTRACT

INTRODUCTION
CANAGLIFL
OZIN
Dosis : 100 atau 300 mg,
1 x sehariBA oral
65%

Inhibitor aktif sodium

glucose co-transporter 2
agen hipoglikemik oral
untuk DM tipe 2
Pada peserta sehat :
Ekskresi di feses 41,5%
(utuh), 3,2% (metabolit)
Ekskresi di urin hampir
33% (metabolit), <1%
(utuh)

Mekanisme tgt jumlah glukosa yang difiltrasi di

glomerulus dengan menurunkan ambang ginjal
untuk ekskresi gula (RTG)
Meningkatkan ekskresi glukosa urin (UGE)
Menurunkan konsentrasi glukosa plasma (PG)
Penurunan fungsi ginjal dapat menurunkan
efikasi canagliflozin

CONCLUSION
Canagliflozin sistemik meningkat
pada kerusakan ginjal.

Rekomendasi canagliflozin
100 atau 300 mg, 1x sehari untuk pasien DM
tipe 2 dengan eGFR >60 mL/min (CLCR >60
mL/min)
100 mg, 1x sehari untuk pasien DM tipe 2
dengan eGFR 45 - 60 mL/min/1,73m2
Dosis oral tunggal ditoleransi baik
pada peserta sehat maupun
kerusakan ginjal

Subjek dan Metode

Populasi Studi
laki-laki dan perempuan nondiabetes dengan
berbagai tingkat fungsi ginjal,
usia 18-79 tahun (inklusif), dengan indeks
massa tubuh 20 sampai 40 kg / m, dengan berat
50 kg, dan dengan fungsi ginjal yang stabil,
yang telah terdaftar.
Peserta yang menjalani hemodialisis (HD) harus
telah menerima perawatan dialisis yang sama
untuk setidaknya 1 bulan.

 Peserta dikategorikan menjadi 5 kelompok berdasarkan nilai

kreatinin (CLCR) yang diperkirakan dengan menggunakan
persamaan Cockcroft-Gault:
1. fungsi ginjal normal (kelompok 1, CL CR) 80 mL / menit);
2. ringan (kelompok 2, CLCR) 50 ke <80 mL / menit),
3. sedang (kelompok 3, CLCR) 30 sampai <50 mL / menit),
4. gangguan ginjal berat (kelompok 4, CL CR) 30 mL / menit);
5. stadium akhir penyakit ginjal (ESRD) yang membutuhkan HD
(kelompok 5).
Pencocokan kelompok diaplikasikan pada kelompok 1 untuk
memastikan kompatibilitas sehubungan dengan usia ratarata (20 tahun) dan berat (30%) dari peserta dalam
kelompok 2 sampai 5.

Kriteria eksklusi :
1. bukti pemakaian alkohol atau zat ketergantungan zat- zat lain,
2. segala bukti apapun terkait abnormalitas hasil laboratorium
yang signifikan secara klinis,
3. dan riwayat alergi yang signifikan secara klinis.
4. Wanita hamil atau menyusui atau wanita yang berencana untuk
hamil ekslusi dari penelitian ini.

Protokol untuk studi telah disetujui oleh Komite Etika Independen.

Penelitian dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika yang
berasal dari Deklarasi Helsinki dan sesuai dengan Konferensi
Internasional tentang pedoman Harmonisation Good Clinical
Practice. Semua peserta diberikan lembar persetujuan tertulis.

Desain Studi

menggunakan dosis tunggal, multicenter, kelompok paralel, fase 1 studi untuk

mengevaluasi efek gangguan fungsi ginjal pada farmakokinetik dari canagliflozin
dan metabolitnya (M7 dan M5) dan farmakodimaik dari canagliflozin.
Penelitian ini terdiri dari 19 hari periode skrining, 7 masa pengobatan, dan perode
tindak lanjut 10 hari (Gambar 1). Grup 1 sampai 4 menerima dosis oral tunggal
canagliflozin 200 mg diberikan 10 menit sebelum sarapan pada hari 1 dari masa
pengobatan.
Grup 5 (ESRD) menerima dosis oral tunggal canagliflozin 200 mg (perlakuan A,
postdialysis) dalam kondisi makan 1 jam setelah sesi HD 4 jam. Lalu, 10 hari
kemudian, peserta diberikan dosis oral tunggal kedua canagliflozin 200 mg
(perlakuan B, predialysis), 10 menit sebelum sarapan dan 2 jam sebelum
dimulainya sesi HD.

Analisa Statistik
ukuran sampel berupa 6 peserta per masing-masing kelompok fungsi
ginjal, dianggap mencukupi berdasarkan data dari studi sebelumnya.
Namun, adanya 8 peserta per kelompok terdaftar untuk memastikan
bahwa
6
peserta
per
kelompok
menyelesaikan
studi.
Semua grafik yang dihasilkan menggunakan SigmaPlot versi 12.5
(Systat Software Inc, Chicago, Illinois). Analisis statistik dilakukan
dengan menggunakan SAS versi 9.2 (SAS Institute, Inc, Cary, North
Carolina). Data untuk peserta dalam kelompok ESRD dianalisis
(dalam periode terpisah) dengan menggunakan analisis statistik yang
sama untuk membandingkan parameter farmakokinetik dengan
kelompok fungsi ginjal normal. Hanya data dari peserta yang
menyelesaikan studi yang dimasukkan dalam analisa statistik.

Hasil
Disposisi
Demograf

Peserta

dan

Karakteristik

Sebanyak 40 peserta yang terdaftar dalam studi

ginjal, masing-masing, dengan 8 peserta dalam
setiap kelompok fungsi ginjal.
Semua
peserta
yang
terdaftar
dapat
menyelesaikan studi. Karakteristik demografi
dan baseline dianggap seimbang di antara
semua kelompok dalam kedua studi (Tabel I).

Clinical evaluation
pengumpulan sampel untuk farmakodinamik
Sampel darah dikumpulkan dalam gelas atau plastik
yang
mengandung
dipotassium
ethylenediaminetetraacetic
acid.
Sampel
darah
disentifugasi (1300 g dalam 10 menit) disimpan dalam
suhu -20 C untuk ditransfer ke fasilitas bioanalitical
Sampel urin dikumpulkan dalam polietilen kontainer
disimpan dalam suhu -20 C untuk ditranfer fasilitas
bioanalitical dan untuk group 5/treatment B cairan
dialisa ditampung setiap jam selama 4 jam dan
disimpan pada suhu 70 C sebelum ditranfer

Pengambilan sampel
Sampel darah diambil pada predose dan post dose jam ke 0,5
0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, and 120 pada hari
ke 1 untuk penentuan konsentrasi canagliflozin , M5 dan M7
Sampe urin diambil pada predose dan post dose pada 0 -2,2-4,47,7-10,10-13, 13-24,24-48,and 48 pada hari ke 1 unuk penentuan
konsentrasi canagliflozin , M5 dan M7
Sampel darah predialyser (arteri) dan postdialyser (vena) dari
grup 5 (treatment B) dpada jam 2, 3, 4, 5, 6 post dose untuk
evaluasi konsentrasi plasma dan rasio ekstraksi dari canagliflozin
Sampel darah vena 10 ml pada predose di hari pertama untuk
penentuan plasma protein binding dari canagliflozin

HASIL
FARMAKOKINETIK
Yandi Aria Putra
1406664820

Demografi dan karakteristik partisipan

Setelah pemberian
canagliflozin 300 mg
dosis oral,
konsentrasi plasmawaktu dari
canagliflozin
meningkat pada
semua kriteria
pasien

Nilai rata-rata Cmax plasma meningkat 13% pada mild, 29 %

pada moderate dan severe renal impairment
Nilai rata-rata AUC0-~ meningkat 13 % pada mild, 63 % pada
moderate, dan 50 % pada severe renal impairment
kadar plasma rata rata-waktu pada partisipan ESRD
sebanding dengan pasien normal

Setelah pemberian
canagliflozin 300
mg dosis oral

Nilai rata-rata Cmax plasma meningkat 57% - 97%

Nilai rata-rata AUC0-~ meningkat 41% - 130% pada
partisipan dengan tingkat gangguan ginjal yang berbeda.
Nilai ini hasil perbandingan dengan pasien kondisi ginjal
normal

Setelah pemberian
canagliflozin 300
mg dosis oral

Nilai rata-rata Cmax plasma meningkat 42% - 137%

Nilai rata-rata AUC0-~ meningkat 27% - 161% pada
partisipan dengan tingkat gangguan ginjal yang berbeda.
Nilai ini hasil perbandingan dengan pasien kondisi ginjal
normal

 Farmakodinamika

Perbandingan konsentrasi vs waktu

Setelah pemberian
canagliflozin 200 mg dosis
oral

Setelah pemberian
canagliflozin 300 mg dosis
oral

Perbandingan konsentrasi vs waktu

Setelah pemberian
canagliflozin 200 mg dosis
oral

Setelah pemberian
canagliflozin 300 mg dosis
oral

Perbandingan konsentrasi vs waktu

Setelah pemberian
canagliflozin 200 mg dosis
oral

Setelah pemberian
canagliflozin 300 mg dosis
oral

Perubahan Urinary glucose excretion (UGE)

vs klirens kreatinin

Setelah pemberian
canagliflozin 200 mg dosis
oral

Rata-rata nilai renal threshold glucose

excretion (RTG)

Setelah pemberian
canagliflozin 200 mg dosis
oral

Metode Analisis
Nailul Birroh
1406525514

Penentuan konsentrasi canagliflozin, M7 dan

M5LC-MS (likuid chromatography-tandem mass
spectrometry). Dilakukan pada dua laboratorium
yang berbeda, yakni di China (utk hepatic study)
dan Belgia (utk renal study).
Validasi determinasi canagliflozin dalam sampel
plasma guideline dari FDA utk bioanalisis dan
di cross-validasi dengan 2 laboratorium.
Semua sampel analisis dalam plasma dan urin
dipilih yg sesuai kriteria sesuai guideline.

 Determinasi canagliflozin dalam plasma, urin dan

cairan dialisat metode ekstraksi cair-cair
menggunakan tert-butyl methyl ether, dilanjutkan
dg kromatografi fase terbalik menggunanakan
kolom Water Symmetry C18 dengan Kromatografi
Cair HP-1100 dan triple quadrupole spektrometer
massa.

 Determinasi metabolit dalam matriks sampel di

preparasi (membentuk presipitasi protein dengan
asetronitril) kmdn di analisis menggunakan LCMS/MS.
Rentang kuantitas canagliflozin adalah 5-10,000
ng/mL utk plasma, cairan dialisat dan urin.
Sedangkan utk sampel M7 dan M5 memiliki
rentang kuantitas 5-10,000 ng/mL utk plasma dan
10-10,000 ng/mL utk urin.

 Presisi yg diperoleh dr kedua laboratorium

adalah 8.3% (validasi canagliflozin dlm
plasma)

 Untuk mengontrol kualitas sampel dilakukan

minimal 4-6 kali determinasi (dengan lebih
dari 3 macam konsentrasi)
Penentuan plasma protein binding
menggunakan [14C]-canagliflozin pada
konsentrasi 3 g/mL menggunakan metode
ultrafiltrasi dilanjutkan dg metode liquid
scintillation counting.

Analisis Farmakokinetik
Analisis Farmakokinetik canagliflozin metode nonkompartemental menggunakan software WinNonlin
versi 5.2.1
Parameter farmakokinetik yg diamati meliputi C max, tmax,
AUC0-, t1/2, CL/F
Parameter lain yg diamati adl :
-jumlah obat atau metabolit yg di ekskresikan ke urin;
- jumlah obat atau metabolit yg di ekskresikan ke
urin, dalam bentuk persen dosis yg diadministrasikan.
-klirens renal
-rasio M/P dengan Cmax dan M/P dengan AUC 0-
-plasma protein binding (persen fraksi terikat)

TABEL III. Standar deviasi (SD) dari Canagliflozolin dan

metabolitnya (M7 & M8) setelah pemberian dosis
tunggal oral Canagliflozolin 200mg pada partisipan
dengan keadaan fungsi ginjal normal hingga partisipan
dengan gagal ginjal

TABEL IV. Rasio geometrik rata-rata, Canagliflozolin dan

metabolitnya (M7 & M8) setelah pemberian dosis tunggal
oral Canagliflozolin 200mg, antara partisipan dengan
kerusakan ginjal ringan - partisipan dgn gagal ginjal (ESRD)
VS partisipan dengan fungsi ginjal normal.

**Tingkat kerusakan ginjal (mild, moderate, severe dst didasarkan pada nilai
clearence creatinin-nya(CLcr)

Disscussion
Maipa deapati
1406664556

DISKUSI
Pasien
DM
tipe2
terdapat
mengalami kerusakan ginjal

kemungkinan

Untuk mengetahui adanya kerusakan ginjal akibat

paparan
canagliflozin
dilakukan
dengan
menginduksi partisipan (pasien) DM tipe 2 yang
memiliki fungsi ginjal yang normal.

 Toleransi terhadap canagliflozin baik dengan

intensitas major adverse event ringan.
Karena Kadar konsentrasi PG pada Canagliflozin
lebih rendah pada jalur ginjal ( bisa disebabkan
karna reduksi RTG dan meningkatnya UGE ) maka
sangat penting untuk mengevaluasi kerusakan
ginjal

 Studi lain melakukan penelitian untuk memastikan efek dari

variasi tingkatan kerusakan ginjal pada PK,PD, dan keamanan
dari dosis tunggal canagliflozin.
Dosis 300mg dipilih untuk kasus penyakit hati karena dosis
maksimum pada fase ke-3
Penelitian ginjal dilakukan sebelum dosis canagliflozin
diseleksi pada program fase ke-3. Dosis 200mg canagliflozin
dipilih pada penelitian ini karena memberikan hampir efek
mendekati maksimum pada UGE dan RT G pasien dengan DM
tipe2.
PK dari canagliflozin adalah dosis proporsional dari range
dosis antara 50mg-300mg. Efek dari kerusakan ginjal pada PK
dari canagliflozin setelah dosis 300mg diharapkan sama
seperti yang terlihat pada dosis 200mg

Discussion
Setelah pemberian dosis 200 mg canaglifozin nilai rata-rata AUC (Area
Under Curve) dari canaglifozin dan metabolitnya didalam plasma
meningkat seiring dengan menurunnya fungsi ginjal. Dimana
canagilfoxin secara normal disekresikan menjadi metabolit M7 & M5
didalam urin.
Pada pasien ESRD (Pre dan post dialisis jumlah canaglifozin didalam
plasma darah tidak mengalami perubahan yang signifikan
dibandingkan dengan ginjal normal
Perbedaan yang tidak signifikan antara ESRD dengan ginjal normal ini
mungkin disebabkan karena proses Hemodialisa dapat menghilangkan
senyawa uremik yang dapat mempengaruhi klirens obat degan
menghambat enzim dan transporternya.
Hasil ini menunjukkan bahwa HD memiliki efek yang minimal terhadap
konsentrasi dan PK dari canaglifozin di plasma.

Canaglifozin terikat kuat dengan plasma protein, dimana ikatan

protein > 99% baik pada orang normal maupun dengan kelainan
fungsi ginjal. Hal ini menunjukkan bahwa penurunan fungsi ginjal
tidak berpengaruh pada ikatan protein dengan canaglifozin.

Berdasarkan studi yang dilakukan, dosis canaglifozin

direkomendasikan :
100-300 mg, 1 kali sehari untuk pasien dengan eGFR > 60
mL/min(CLCR > 60 mL/min)
100 mg, 1 kali sehari untuk pasien dengan eGFR 45 - <60
mL/min/1,73m2
Di Amerika Serikat, Canagliflozin dapat digunakan ketika eGFR >
45 mL/min/1,73m2
Di Eropa, canagliflozin dapat digunakan ketika eGFR > 60
mL/min/1,73m2