FISIOLOGI & BIOKIMIA HATI

HEPATOLOGI ILMU PENYAKIT DALAM

EMBRIOLOGI
Hub erat: hati duktus bilier pankreas Asal dr struktur yg sama

ANATOMI
HATI Organ intestinal terbesar; 1-2 1,8 kg (25% BB OD); di kuadran kanan atas abdomen Pusat metabolisme tubuh fg kompleks Batas: Atas: intercostal V kanan Bawah: serong ke atas dr iga IX kanan ke iga VIII kiri

 Permukaan posterior: Cekung dg celah transversal 5 cm dr sestem porta hepatis Omentum minus: mulai sistem porta mgd arteri hepatika, vena porta & ductud koledokus Permukaan anterior: Cembung, dibagi 2 lobus (kiri & kanan) dibagi o/ ligamentum falsiform Kadang terdapat: Lobus kuadratus antara lig falsiform & kdg empedu di lobus kanan Lobus kaudatus : tertutup vena kaca inferior & lig 4 venosum pd permukaan posterior

Anatomi permukaan hati

Pembagian hati:
Garis Cantile: mulai dr vena kava spi kandung empedu membagi hati jd 2 lobus fungsional; dg vaskularisasi relatif sedikit Berdasarkan aliran cabang PD dan Sal empedu pd masing2 segmen dibagi 8 segmen

Mikroskopis hati manusia

Terdpt 50.000 100.000 lobuli Tiap lobulus: btk heksagonal tda sel hati btk kubus tersusun radial mengelilingi vena sentralis Di antara lembaran sel hati tdpt kapiler = sinusoid ( cabang vena porta & arteri hepatika) Sinusoid dibatasi sel fagositik (sel Kupffer) sistem retikuloendotelial dg fg hancurkan bakteri & benda asing lain dlm tubuh thd serangan bakteri & bhn toksik Lobulus hati dikelilingi cabang vena porta, arteri hepatika & saluran empedu yg mbtk kapiler empedu = kanalikuli empedu berjalan di antara lembaran sel hati 7

LOBULUS HATI

Sistem bilier & kandung empedu

Penghasil empedu: hepatosit sekresi ke dlm kanalikuli ditampung dlm saluran kecil empedu dlm hati perlahan membtk sal lbh besar Sal kecil: epitel btk kubus dpt mengembang bertahap bila sal empedu membesar Sal empedu intrahepatik bersatu mbtk sal yg dpt menyalurkan empedu ke 8 segmen hati
Di segmen hati kanan: gabungan cabang mbtk sal di anterior & posterior gabung jd duktus hepatikus kanan Kmdn bergabung dg 3 segmen dr segmen hati kiri (duktus hepatikus kiri) mbtk duktus hepatikus komunis
9

 Duktus hepatikus komunis bergabung dg duktus sistikus dr kdg empedu jd duktus koledokus Duktus koledokus: Pjg: 7 cm dg diameter 4-13 mm dpt membesar Kandung empedu: Menerima suplai darah terbesar dr PD cabang arteri hepatika kanan Dpt menampug + 50 ml cairan empedu; ukuran 7 10 cm Terdiri atas: fundus, korpus & kolum Lapisan mukosa mbtk cekkungan kecil dkt kolum = kantong Hartman (mrp tempat tertimbunnya batu 10 empedu)

Anatomi kandung empedu & traktus biliaris

11

HISTOLOGI
Hati tda bermacam sel
Hepatosit: 60% sel hati; Sisanya: sel epitelial sistem empedu; sel non parenkimal (endotelium); sel Kupffer & sel Stellata

Hepatosit:
Dipisahkan o/ sinusoid yg melingkari eferen vena hepatika & duktus hepatikus Darah masuk ke hati mll arteri hepatika & vena porta menuju vena sentralis terjd pengurangan oksigen bertahap kerentanan jaringan thd kerusakan asinus hati Membran hepatosit berhadapan langsung dg sinusoid dg byk mikrovili (byk jg terdapat di sel yg membatasi sal empedu) sekresi empedu
12

 Lateral hepatosit: ada sambungan penghubung & desmosom yg saling bertautan Sinusoid hati terdiri atas : Lapisan endotelial berpori dipisahkan dr hepatosit o/ ruang Disse (ruang perisinusoidal) Sel lain: Sel fagositik Kupffer pd ddg sel penting dlm sistem retikuloendotelial Sel stellata (= sel Ito, liposit, perisit): dg aktivitas miofibroblastik dpt membantu pengaturan aliran darah sinusoidal; penting dlm perbaikan kerusakan hati Peningkatan aktivitas sel stellata fktr kunci pembentukan fibrosis hati 13

FISIOLOGI
HATI Peran penting dlm fg hati: sirkulasi vena porta 75% suplai asinus Metabolisme: KH, protein, asam lemak Zona hepatosit dg suplai oksigen baik glukoneogenesis & sintesis glutation lbh baik

Fungsi utama hati: pembentukan & ekskresi empedu Eksresi empedu 1 ltr/hari ke dlm usus halus Unsur utama empedu: 97% air; elektrolit, garam empedu. Bilirubin: Pigmen empedu, hsl akhir metabolisme Penting dlm indikator peny hati & sal empedu scr fisiologi 14 tak berperan aktif

Asinus hati oksigenasi zona 1 lbh baik dari zona 3

15

 Metabolisme karbohidrat Hsl metab monosakarid dr usus halus glikogenesis (glikogen di hati) Depot glikogen di hati suplai glukosa scr konstan (glikgenolisis) utk tenaga & disimpan dlm glikogen otot atau lemak (subkutan) Metabolisme protein Hasilkan protein plasma: albumin, proteombin, fibrinogen, fkt pembekuan Metabolisme lemak Hasilkan lipoprotein, kolesterol, fosfolipid, asam asetoasetat

16

Regenerasi hati Kemampuan beregenerasi pd OD Bila kemapuan hepatosit sdh terbatas digantikan o/ sel pluripotensial oval berasal dr duktulus empedu berproliferasi mbtk kembali sel hepatosit & sel bilier dg kemampuan beregenerasi Sangat mungkin utk melakukan hepatektomi hingga 2/3 seluruh hati

Fungsi Imunologi Hati mrp komponen sentral sistem imun Sel Kupffer: meliputi 15% massa hati & mrp 80% total populasi fagosit tubuh Penting dlm penanggulangan antigen dr luar tubuh presentasikan kepada limfosit
17

FUNGSI HATI
METABOLISME Karbohidrat Apolipoprotein Asam lemak Asam amino transaminasi & deaminasi Simpanan vit larut dlm lemak Obat2an & konjugasinya SINTESIS Urea Albumin Faktor pembekuan Komplemen C3 & C4 Feritin & transferin Protein C reaktif Haptoglobin -fetoprotein 2-makroglobulin Seruloplasmin EKSKRESI Sintesis empedu Metabolit obat ENDOKRIN Sintesis 25-hidroksilase vitamin D IMUNOLOGI Perkembangan limfosit B-fetus Pembuangan kompleks imun sirkulasi Pembuangan limfosit T CD8 teraktivasi Fagositosis dan presentasi antigen Produksi lipopolusaccharide-binding protein Pelepasan sitokin: TN-, interferon Transpor imunoglobulin A LAIN-LAIN Kemampuan utk regenerasi sel-sel hati Pengaturan angiogenesis
18

SEKRESI EMPEDU, SISTEM BILIER & KANDUNG EMPEDU

EMPEDU Berperan dlm membantu: pencernaan & absorbsi lemak, ekskresi metabolit hati & produk sisa spt kolesterol, bilirubin & logam berat Sekresi empedu membutuhkan aktivitas hepatosit (sumber empedu primer) & kolangiosit yg ada spjg duktus empedu Epitel bilier: hasilkan 40% dari 600 ml produksi empedu/hr
19

Asam-asam empedu Dibtk dari kolesterol dlm hepatosit Diperbanyak pd struktur cincin hidroksilasi Larut dlm air ok konnjugasi dg glisin, taurin, & sulfat
Fungsi asam empedu: Spt deterjen dlm emulsi lemak Membantu kerja enzim pankreas & penyerapan lemak intra luminal

Konjugasi garam empedu direabsorbsi o/ transpor aktif spesifik dlm ileum terminalis (20% empedu intestinal dikonjugasi bakteri dlm kolon & 50% akan direabsorbsi 20 kembali)

Komposisi empedu
Konstituen Asam empedu: Asam kolat Asam kenodeoksikolat Asam deoksikolat Asam ursodeoksikolat (jumlah kecil)
Bilirubin Terutama berikatan dg glukoronid Kolesterol Sepertiga diresorbsi kembali di susus Trace metal Besi, mangan, zink, tembaga, & timbal Metabolit obat Cenderung mempunyai berat molekul yg lebih besar dibandingkan yg diekskresikan dlm urine Metabolit lipofilik biasanya berkonjugasi
21

Keterangan Berikatan dg taurin, glisin, atau sulfat Terutama efisien pada sirkulasi enterohepatik

Bilirubin
Pigmen kuning dg struktur tetrapirol; Tdk larut dlm air Asal dr sel darah yg telah hancur (75%); katabolisme protein hem lain (22%) & inaktivasi eritropoiesis ST (3%) Bilirubin tak terkonjugasi ditransport ke dlm sirkulasi sbg kompleks dg albumin; jumlah kcl dilairkan scr terpisah Bilirubin larut lemak dlm hati diubah jd larut air mll langkah2: fase pengambilan spesifik konjugasi ekskresi Bilirubin terkonjugasi direabsorbsi di kolon dikonversi mjd tetrapirol yg larut air = urobilinogen 50% uribilinogen direabsorbsi & dieksresi o/ ginjal & dikeluarkan bersama feses dlm bentuk sterkobilin
22

Metabolisme bilirubin

23

Peran Traktus biliaris

Stlh empedu diekskresi hepatosit dimodifikasi saat mll traktus biliaris, meliputi: 1. Penarikan air mll proses osmosis paraseluler ke dlm empedu 2. Pemisahan glutatuion jd asam amino yg dpt diabsorbsi kembali (spt glukosa & asam organik) 3. Sekresi bikarbonat & ion klorida scr aktif ke dlm empedu o/ mekanisme yg bergantung pd regulator transmembran fibrosis sistik (RTFC)
24

Kandung empedu Peran penting dlm pencernaan lemak

Menampung + 50 ml empedu yg dpt dibuat kembali dlm respon pencernaan makanan Puasa: dr empedu scr terus-menerus dialirkan ke dlm kdg empedu utk disimpan Dlm kandung empedu; terjadi peningkatan konsentrasi ok proses reabsorbsi ion Natrium, Kalsium, Klorida & bikarbonat diikuti difusi air shg terjd penurunan pH intrasistik 25

Kontrol motilitas & sekresi bilier

Pergerakan & pengaliran empedu berhub dg peran: Kandung empedu, saluran empedu intrahepatik, sfingter Oddi Hormon kolesistokinin (CCK): stimulus fisiologis potensial utk kontraksi kandung empedu dibantu komponen saraf otonom & saraf parasimpatis (utk relaksasi kdg empedu)
CCK meningkat pd diet asam amino rantai panjang & KH

Efek utama hepatobilier pd hormon sekretin: Meningkatkan sekresi cairan & elektrolit o/ epitelium biliaris
26

BIOKIMIAWI HATI
KIMIA DARAH Utk deteksi kelainan hati; diagnosis, berat ringan penyakit, evaluasi perjalanan penyakit, penilaian hasil pengobatan Test fungsi hati LFTs: Kadar bilirubin serum, Amonotransferase, Alkalifosfatase, -GT, & Albumin Dpt deteksi peny hati & empedu asimtomatik
27

3 kategori utama test fungsi hati:

1) Peningkatan enzim aminotransferase (transaminase), SGPT, SGOT perlukaan hepatoseluler / inflamasi 2) Keadaan patologis yg pengaruhi sistem empedu intra & ekstrahepatis peningkatan alkali fosfatase & GT 3) Kelompok mewakili sintesis hati: albumin, urea, fktr pembekuan Gagal hati akut glukosa drh & pH arteri dpt sbg petanda bantuan cadangan fgonal hati Bilirubin dpt meningkat pd hampir semua tipe patologis hepatobilier 28

29

 Nilai2 dpt tumpang tindih antara berbagai kelainan hati & kolestasis: Obstruksi ekstrahepatis akan sebabkan: Peningkatan bilirubin, AF, & GGT Iritasi inflamasi hepatosit ok obstruksi bilier peningkatan transaminase

Hepatitis dpt meningkatkan: Transaminase serum Kolestasis kenaikan AF, GGT

Klinisi penting bekerja berdasar pola, memilih peningkatan kadar enzim mana yg dominan; kemungkinan 30 peny ekstrahepatis (tu peny otot)

31

Hemostasis & Hati

Gangguan hemostasis & peny hati beriringan: Peran hati sbg sumber protein plasma, fktr pembekuan Produksi protein menurun hambat koagulasi, kontrol fibrionolisis, aktivasi fibrinolisis Sering: trombositopenia & defisiensi vit C atau vit K Waktu protrombin: Parameter digunakan utk prognosis (skor Child-Pugh) Perpanjangan wkt protrombin: salah satu kriteria utk tentukan tindakan transplantasi pd gagal hati akut Scr khusus sensitif thd defisiensi faktor pembekuan: V, VII & IX 32

 Vitamin K: Utk sintesis fktr II, VII, IX, dan X kofaktor utk GT residu glutamat Tiap rx menghasilkan tbtk epoxide vit K Enzim vitamin K epoxide reductase mubah kembali jd vit K target terapi warfarin Defisiensi vit K aktif ec anticoagulan, def diet / malabsorbsi efek perpanjang waktu protrombin Cadangan di hati sgt terbatas defisiensi terjd pkn IV defisiensi dr diet Pemanjangan waktu protrombin dpt mengukur kapasitas sintesis hati dpt dikonfirmasi dg injeksi vit K 10 mg pd 12 jam sblm test ulangan
33

ABNORMALITAS HOMEOSTASIS PADA PENYAKIT HATI

Penurunan sintesis faktor pembekuan

Penurunan produksi penghambat koagulasi

Disfungsi hepatoseluler Defisiensi vitamin K (diet atau malabsorbsi)

Anti trombin III Proten C Protein S Penurunan produksi Tissue Plasminogen Activator Inhibitor (TPA-I) Disfibrinogenemia (sialisasi berlebihan molekul fibrinogen) mgkn ok peningkatan waktu trombin Low-grade DIC pd sirosis hati; mgkn refleks endotoksemia dan klirens yg rendah dr fktr pembekuan teraktivasi

Peningkatan fibrinollisis

Faktor pembekuan abnormal kualitatif DIC

Trombositopenia
Fragilitas kapiler Peningkatan resiko trombosis

Hipersplenisme, infeksi hepatitis C kronis

Defisiensi vitamin C Antibodi antifosfolipid (antibodi antikardiolipin, antikoagulan) lupus 34 Umumnya pd hepatitis kronik

Tes imunologi
Pengukuran autoantibodi pd peny hati & empedu Nilai antibodi anti-smooth muscle (+) hepatitis autoimun kronik aktif Antibodi anti-mitochondrial : pd sirosis bilier Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody (pANCA) : pd sclerosing cholangitis Auto antibodi pd kel tiroid dpt ditemukan pd hepatitis C kronik tumpang tindih peny hati & peny autoimun Hepatitis autoimun: peningkatan IgG serum Sirosis bilier primer: peningkatan IgM Penyakit hati alkoholik: peningkatan IgA 35

Petanda penyakit hati metabolik

Defisiensi 1-antitripsin diagnosis berdasar kadar enzim serum Hemokromatosis genetik: Muatan besi berlebihan pengaruh sistem organ Konsentrasi besi & feritin serum meningkat ukur saturasi feritin Pemeriksaan tes genetik mll darah perifer
Penyakit Wilson: Tembaga & serulopplasmin serum menurun fluktuasi tgt keadaan peny hati Biopsi hati Ekskresi tembaga urine 24 jam pre & post th/ penisilin 36

Petanda Tumor
Paling banyak digunakan: -fetoprotein (AFP)
Peningkatan hingga 80% pd ca-hepatoselular Diekspresikan dr pembelahan hepatosit & sel oval peribilier dpt meningkat sedang pd regenerasi hati pd hepatitis kronik Peningkatan AFP terus-menerus curiga ke arah Ca

Petanda tumor lain: musin epitelial

Pd adenocarcinoma sal empedu & pankreas Contoh CA-A 19-9: dihasilkan epitel GI Dpt ditemukan pd 70% ca sal empedu; 50% ca hepatoselular, 40% adenocarcinoma lambung, 30% ca colon
37

 Sensitivitas & spesifitas CA 19-9 ditentukan o/ cut-off > 40 IU/L sensitifitas 75-90% dan spesifitas 80-95% utk ca duktus pankreatikus CA 19-9 akan cepat menurun bila terdpt ikterus pd carcinoma Sedang pd keadaan non neoplasma dpt mengiritasi traktus empedu (kolangitis, koledokolitiasis) atau pankreas (pankreatitis kronis) sebabkan peningkatan CA 19-9 Petanda lainnya: CAM 17-1 Diduga potensi utk digunakan dlm deteksi ca pankreas
38

TEST KUANTITATIF FUNGSI HATI

Sedikit dampak klinis terbatas penelitian Berdasarkan kemampuan hati utk membersihkan substansi yg dimasukkan ke dlm darah Pemberian obat yg byk dimetabolisme di hati (lignokain) pengaruhi aliran darah hati Pembersihan dg substansi yg sedikit metabolisme di hati (antipirin) hasil lbh akurat
39