BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Anemia Aplastik secara morfologis pada apusan darah tepi terlihat sel-sel darah merah normositik dan normokrom, hitung retikulosit rendah atau hilang, serta limfositosis relatif dan didukung oleh biopsi sumsum tulang menunjukkan keadaan yang disebut pungsi kering dengan hipoplasia yang nyata ditandai oleh penurunan produksi eritroid, mieloid, dan megakariosit dalam sumsum tulang dan terjadi penggantian dengan jaringan lemak, dengan tidak dijumpai adanya keganasan sistem hematopoitik ataupun kanker metastatik yang menekan sumsum tulang.4,7

2.2 Epidemiologi Insidensi bervariasi di seluruh dunia, berkisar antara 2 sampai 6 kasus persejuta penduduk pertahun.2 Analisis retrospektif di Amerika Serikat memperkirakan insiden anemia aplastik berkisar antara 2 sampai 5 kasus persejuta penduduk pertahun.9 The Internasional Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study dan French Study memperkirakan ada 2 kasus persejuta orang pertahun.8 Frekuensi tertinggi anemia aplastik terjadi pada orang berusia 15 sampai 25 tahun; peringkat kedua terjadi pada usia 65 sampai 69 tahun. Anemia aplastik lebih sering terjadi di Timur Jauh, dimana insiden kira-kira 7 kasus persejuta penduduk di Cina, 4 kasus persejuta penduduk di Thailand dan 5 kasus persejuta penduduk di Malaysia. Penjelasan kenapa insiden di

Asia Timur lebih besar daripada di negara Barat belum jelas. Peningkatan insiden ini diperkirakan berhubungan dengan faktor lingkungan seperti peningkatan paparan dengan bahan kimia toksik, dibandingkan dengan faktor genetik. Hal ini terbukti dengan tidak ditemukan peningkatan insiden pada orang Asia yang tinggal di Amerika.8 2.3 Klasifikasi Anemia aplastik umumnya diklasifikasikan sebagai berikut : A. Klasifikasi menurut kausa2 : 1. Idiopatik : bila kausanya tidak diketahui; ditemukan pada kira-kira 50% kasus. 2. Sekunder : bila kausanya diketahui. 3. Konstitusional : adanya kelainan DNA yang dapat diturunkan, misalnya anemia Fanconi B. Klasifikasi berdasarkan tingkat keparahan atau prognosis (lihat tabel 1). Tabel 1. Klasifikasi anemia aplastik berdasarkan tingkat keparahan.8,9 Anemia aplastik berat - Seluraritas sumsum tulang <25% atau 25-50% dengan <30% sel hematopoietik residu, dan - Dua dari tiga kriteria berikut : netrofil < 0,5x109/l trombosit <20x109 /l retikulosit < 20x109 /l

Anemia aplastik sangat berat

Sama seperti anemia aplastik berat kecuali netrofil <0,2x109/l

Anemia aplastik bukan berat

Pasien yang tidak memenuhi kriteria anemia aplastik berat atau sangat berat; dengan sumsum tulang yang hiposelular dan memenuhi dua dari tiga kriteria berikut : - netrofil < 1,5x109/l - trombosit < 100x109/l - hemoglobin <10 g/dl

2.4 Etiologi Secara etiologi penyakit anemia aplastik ini dapat dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu: 1. Anemia aplastik herediter atau anemia aplastik yang diturunkan merupakan faktor kongenital yang ditimbulkan sindrom kegagalan sumsum tulang herediter antara lain : sindroma Fanconi (anemia Fanconi) yang biasanya disertai dengan kelainan bawaan lain seperti mikrosefali, strabismus, anomali jari, dan kelainan ginjal; diskeratosis kongenital; sindrom Shwachman-Diamond; dan trombositopenia amegakaryositik. Kelainan kelainan ini sangat jarang ditemukan dan juga jarang berespons terhadap terapi imunosupresif. Kegagalan sumsum tulang herediter biasanya muncul pada usia sepuluh tahun pertama dan kerap disertai anomali fisik

(tubuh pendek, kelainan lengan, hipogonadisme, bintik-bintik caf-au-lait pada anemia Fanconi (sindroma Fanconi). Beberapa pasien mungkin mempunyai riwayat keluarga dengan sitopenia. Diskeratosis kongenital adalah sindrom kegagalan sumsum tulang diwariskan secara klasik yang muncul dengan triad pigmentasi kulit abnormal, distrofi kuku, dan leukoplakia mukosa. Trombositopenia amegakaryositik diwariskan merupakan kelainan yang ditandai oleh trombositopenia berat dan tidak adanya megakaryosit pada saat lahir. Sebagian besar pasien mengalami missense atau nonsense mutations pada gen CMPL. Banyak diantara penderita trombositopenia amegakaryositik diwariskan mengalami kegagalan sumsum tulang multilineage.1,2 Sindrom Shwachman-Diamond adalah kelainan autosomal resesif yang ditandai dengan disfungsi eksokrin pankreas, disostosis metafiseal, dan kegagalan sumsum tulang. 2. Anemia aplastik didapat: Timbulnya anemia aplastik didapat pada seorang anak dapat dikarenakan oleh : - Penggunaan obat, anemia aplastik terkait obat terjadi karena hipersensitivitas atau penggunaan dosis obat yang berlebihan. Obat yang paling banyak menyebabkan anemia aplastik adalah kloramfenikol. Obat obatan lain yang juga sering dilaporkan adalah fenilbutazon, senyawa sulfur, anti-rematik, anti-tiroid, preparat emas dan antikonvulsan, obat obatan sitotoksik seperti mileran atau nitrosourea.

- Senyawa kimia berupa benzene yang paling terkenal dapat menyebabkan anemia aplastik, dan juga insektisida (organofosfat). - Penyakit infeksi yang bisa menyebabkan anemia aplastik sementara atau permanen, yakni virus Epstein-Barr, virus Haemophillus influenza A, tuberkulosis milier, Cytomegalovirus (CMV) yang dapat menekan produksi sel sumsum tulang melalui gangguan pada sel sel stroma sumsum tulang, Human Immunodeficiency virus (HIV) yang berkembang menjadi Acquired Immuno-Deficiency Syndrome (AIDS), virus hepatitis non-A, non-B dan non-C, infeksi parvovirus. - Terapi radiasi dengan radioaktif dan pemakaian sinar Rontgen. - Faktor iatrogenik akibat transfusion associated graft-versus-host disease.1,2 Jika pada seorang pasien tidak diketahui penyebab anemia aplastiknya, maka pasien tersebut akan digolongkan ke dalam kelompok anemia aplastik idiopatik. 1,2

2.5 Manifestasi Klinis Pada anemia aplastik terdapat pansitopenia sehingga keluhan dan gejala yang timbul adalah akibat dari pansitopenia tersebut. Hipoplasia eritropoietik akan menimbulkan anemia dimana timbul gejala-gejala anemia antara lain lemah, dyspnoe deffort, palpitasi cordis, takikardi, pucat dan lain-lain. Pengurangan elemen lekopoisis menyebabkan granulositopenia yang akan menyebabkan penderita menjadi peka terhadap infeksi sehingga mengakibatkan keluhan dan gejala infeksi baik bersifat lokal maupun bersifat sistemik. Trombositopenia tentu dapat mengakibatkan pendarahan di kulit, selaput lendir atau pendarahan di organ-organ.7 Pada kebanyakan 7

pasien, gejala awal dari anemia aplastik yang sering dikeluhkan adalah anemia atau pendarahan, walaupun demam atau infeksi kadang-kadang juga dikeluhkan.1 Anemia aplastik mungkin asimtomatik dan ditemukan pada pemeriksaan rutin Keluhan yang dapat ditemukan sangat bervariasi perdarahan, fatigue dan vertigo merupakan keluhan yang paling sering dikemukakan. Pemeriksaan fisik pada pasien anemia aplastik pun sangat bervariasi. Pucat adalah hal yang paling sering ditemukan pada semua pasien yang diteliti sedangkan pendarahan ditemukan pada lebih dari setengah jumlah pasien. Hepatomegali, yang sebabnya bermacam-macam ditemukan pada sebagian kecil pasien sedangkan splenomegali tidak ditemukan pada satu kasus pun. Adanya splenomegali dan limfadenopati justru meragukan diagnosis.2

2.6 Diagnosis Diagnosa pasti ditegakkan berdasarkan pemeriksaan darah dan pemeriksaan sumsum tulang. Pada stadium awal penyakit, pansitopenia tidak selalu ditemukan. Anemia yang terjadi bersifat normokrom normositer, tidak disertai dengan tandatanda regenerasi. Adanya eritrosit muda atau leukosit muda dalam darah tepi menandakan bukan anemia aplastik. Kadang-kadang pula dapat ditemukan makrositosis, anisositosis, dan poikilositosis.2 Jumlah granulosit ditemukan rendah. Pemeriksaan hitung jenis sel darah putih menunjukkan penurunan jumlah neutrofil dan monosit. Limfositosis relatif terdapat pada lebih dari 75% kasus. Jumlah neutrofil kurang dari 500/mm3 dan trombosit

kurang dari 20.000/mm3 menandakan anemia aplastik berat. Jumlah neutrofil kurang dari 200/mm3 menandakan anemia aplastik sangat berat.2,1 Jumlah trombosit berkurang secara kuantitias sedang secara kualitas normal. Perubahan kualitatif morfologi yang signifikan dari eritrosit, leukosit atau trombosit bukan merupakan gambaran klasik anemia aplastik yang didapat (acquired aplastic anemia). Pada beberapa keadaan, pada mulanya hanya produksi satu jenis sel yang berkurang sehingga diagnosisnya menjadi red sel aplasia atau amegakariositik trombositopenia. Pada pasien seperti ini, lini produksi sel darah lain juga akan berkurang dalam beberapa hari sampai beberapa minggu sehingga diagnosis anemia aplastik dapat ditegakkan.1 Laju endap darah biasanya meningkat. Waktu pendarahan biasanya memanjang dan begitu juga dengan waktu pembekuan akibat adanya

trombositopenia. Hemoglobin F meningkat pada anemia aplastik anak dan mungkin ditemukan pada anemia aplastik konstitusional.2 Plasma darah biasanya mengandung growth factor hematopoiesis, termasuk erittropoietin, trombopoietin, dan faktor yang menstimulasi koloni myeloid. Kadar Fe serum biasanya meningkat dan klirens Fe memanjang dengan penurunan inkorporasi Fe ke eritrosit yang bersirkulasi.1 Aspirasi sumsum tulang biasanya mengandung sejumlah spikula dengan daerah yang kosong, dipenuhi lemak dan relatif sedikit sel hematopoiesis. Limfosit, sel plasma, makrofag dan sel mast mungkin menyolok dan hal ini lebih menunjukkan kekurangan sel-sel yang lain daripada menunjukkan peningkatan elemen-elemen ini. 9

Pada kebanyakan kasus gambaran partikel yang ditemukan sewaktu aspirasi adalah hiposelular. Pada beberapa keadaan, beberapa spikula dapat ditemukan normoseluler atau bahkan hiperseluler, akan tetapi megakariosit rendah.8 Biopsi sumsum tulang dilakukan untuk penilaian selularitas baik secara kualitatif maupun kuantitatif. Semua spesimen anemia aplastik ditemukan gambaran hiposelular. Aspirasi dapat memberikan kesan hiposelular akibat kesalahan teknis (misalnya terdilusi dengan darah perifer), atau dapat terlihat hiperseluler karena area fokal residual hematopoiesis sehingga aspirasi sumsum tulang ulangan dan biopsi dianjurkan untuk mengklarifikasi diagnosis.8,10 Suatu spesimen biopsi dianggap hiposeluler jika ditemukan kurang dari 30% sel pada individu berumur kurang dari 60 tahun atau jika kurang dari 20% pada individu yang berumur lebih dari 60 tahun.1 International Aplastic Study Group mendefinisikan anemia aplastik berat bila selularitas sumsum tulang kurang dari 25% atau kurang dari 50% dengan kurang dari 30% sel hematopoiesis terlihat pada sumsum tulang.8

2.7 Penatalaksanaan Anemia berat, pendarahan akibat trombositopenia dan infeksi akibat granulositopenia dan monositopenia memerlukan tatalaksana untuk menghilangkan kondisi yang potensial mengancam nyawa ini dan untuk memperbaiki keadaan pasien8,11. Penentuan terapi lini pertama bergantung pada umur pasien, ketersediaan donor dengan HLA yang identik dan sebagian tergantung keparahan dari penyakit.11

10

Manajemen Awal Anemia Aplastik8

Menghentikan semua obat-obat atau penggunaan agen kimia yang diduga menjadi penyebab anemia aplastik.

Anemia : transfusi PRC bila terdapat anemia berat sesuai yang dibutuhkan. Pendarahan hebat akibat trombositopenia : transfusi trombosit sesuai yang dibutuhkan.

Tindakan pencegahan terhadap infeksi bila terdapat neutropenia berat. Infeksi : kultur mikroorganisme, antibiotik spektrum luas bila organisme spesifik tidak dapat diidentifikasi, G-CSF pada kasus yang menakutkan; bila berat badan kurang dan infeksi ada (misalnya oleh bakteri gram negatif dan jamur) pertimbangkan transfusi granulosit dari donor yang belum mendapat terapi GCSF.

Assessment

untuk

transplantasi

stem

sel

allogenik

pemeriksaan

histocompatibilitas pasien, orang tua dan saudara kandung pasien. Terapi standar pilihan pertama untuk anemia aplastik meliputi transplantasi sumsum tulang dari donor saudara dengan HLA (Human Leukocyte Antigen) yang identik atau terapi imunosupresi dengan kombinasi ATG (antithymocyte globulin) dan Siklosporin A.11 a. Pengobatan Suportif15 Bila terapat keluhan akibat anemia, diberikan transfusi eritrosit berupa packed red cells sampai kadar hemoglobin 7-8 g% atau lebih pada orang tua dan pasien dengan penyakit kardiovaskular.

11

Resiko pendarahan meningkat bila trombosis kurang dari 20.000/mm3. Transfusi trombosit diberikan bila terdapat pendarahan atau kadar trombosit dibawah 20.000/mm3 sebagai profilaksis. Pada mulanya diberikan trombosit donor acak. Transfusi trombosit konsentrat berulang dapat menyebabkan pembentukan zat anti terhadap trombosit donor. Bila terjadi sensitisasi, donor diganti dengan yang cocok HLA-nya (orang tua atau saudara kandung). Pemberian transfusi leukosit sebagai profilaksis masih kontroversial dan tidak dianjurkan karena efek samping yang lebih parah daripada manfaatnya. Masa hidup leukosit yang ditransfusikan sangat pendek. b. Terapi Imunosupresif Terapi lini pertama menggunakan imunosuppresi di indikasikan pada pasien yang tidak cocok diterapi dengan donor transplantasi sumsum tulang keluarga. Ini termasuk juga pasien dengan ketergantungan transfusi, pasien anemia aplastik, anemia aplastik berat atau sangat berat yang berusia >40 tahun atau yang lebih muda dengan anemia aplastik berat atau sangat berat namun tidak punya donor dengan HLA yang cocok.12 Obat-obatan yang termasuk terapi imunosupresif adalah antithymocyte

globulin (ATG) atau antilymphocyte globulin (ALG) dan siklosporin A (CSA). Terapi imunosupresif menggunakan kombinasi ATG dan siklosporin A, dihubungkan dengan tingkat respon 60%-80%, dengan angka harapan hidup dalam 5 tahun sekitar 75%.11 Pemberian ATG atau ALG diindikasikan pada2 : - Anemia aplastik bukan berat 12

- Pasien tidak mempunyai donor sumsum tulang yang cocok - Anemia aplastik berat, yang berumur lebih dari 20 tahun dan pada saat pengobatan tidak terdapat infeksi atau pendarahan atau dengan granulosit lebih dari 200/mm3 Karena merupakan produk biologis, pada terapi ATG dapat terjadi reaksi alergi ringan sampai berat sehingga selalu diberikan bersama-sama dengan kortikosteroid.2 Siklosporin juga diberikan dan proses bekerjanya dengan menghambat aktivasi dan proliferasi preurosir limfosit sitotoksik. Namun Respon pada penggunaan ATG/CSA kuda sebesar 75% pada anak-anak dilaporkan dari berbagai penelitian. Respon Hematologi adalah prediktor terkuat untuk harapan hidup jangka panjang setelah terapi imunosupresi, dengan pemulihan yang bermakna dihubungkan dengan outcome harapan hidup jangka panjang terbaik.12 Pemberian dosis tinggi siklofosfamid juga merupakan bentuk terapi imunosupresif. Pernyataan ini didasarkan karena stem sel hematopoiesis memiliki kadar aldehid dehidrogenase yang tinggi dan relatif resisten terhadap siklofosfamid. Dengan dasar tersebut, siklofosfamid dalam hal ini lebih bersifat imunosupresif daripada myelotoksis. Namun, peran obat ini sebagai terapi lini pertama tidak jelas sebab toksisitasnya mungkin berlebihan yang melebihi dari pada kombinasi ATG dan siklosporin.8 Pemberian dosis tinggi siklofosfamid sering disarankan untuk imunosupresif yang mencegah relaps. Bagaimanapun imunosupressi adalah terapi yang tidak sempurna. Sekitar sepertiga pasien gagal berespon bahkan sering rendah hitung darahnya. Komplikasi 13

lambat meliputi relapsnya pansitopenia dan munculnya penyakit hematologi yang serupa seperti myelodisplasia.13 c. Transplantasi Sumsum Tulang Transplantasi sumsum tulang merupakan pilihan utama pada pasien anemia aplastik berat berusia muda yang memiliki saudara dengan kecocokan HLA. Transplantasi untuk Anemia Aplastik dari donor keluarga dengan HLA yang identik telah menunjukkan peningkatan dalam beberapa tahun terakhir, dengan angka kesempatan penyembuhan jangka panjang sebesar 75-80%. Masalah yang belum terpecahkan adalah angka kegagalan donor sebesar 4%-14% dan GVHD (gratf versus Host), GVHD berat akut yang tampaknya berkurang kejadianya saat ini dan GVHD Kronis masih terjadi pada sekitar 30%-40% pasien yang ditransplantasi.11 Pasien yang mendapatkan transplantasi sumsum tulang memiliki survival yang lebih baik daripada pasien yang mendapatkan terapi imunosupresif.13 Akan tetapi survival pasien yang menerima transplantasi sumsum tulang namun telah mendapatkan terapi imunosupresif lebih jelek daripada pasien yang belum mendapatkan terapi imunosupresif sama sekali.8,14

2.8 Prognosis Prognosis berhubungan dengan jumlah absolut netrofil dan trombosit. Jumlah absolut netrofil lebih bernilai prognostik daripada yang lain. Jumlah netrofil kurang dari 500/l (0,5x109/liter) dipertimbangkan sebagai anemia aplastik berat dan jumlah netrofil kurang dari 200/l (0,2x109/liter) dikaitkan dengan respon buruk terhadap

14

imunoterapi dan prognosis yang jelek bila transplantasi sumsum tulang allogenik tidak tersedia. Anak-anak memiliki respon yang lebih baik daripada orang dewasa. Outcome pada pasien dengan anemia aplastik telah secara substansial meningkat karena peningkatan perawatan suportif. Riwayat alami anemia aplastik menunjukkan bahwa sebanyak 20% dari pasien secara spontan dapat pulih dengan perawatan suportif.9 Angka harapan hidup selama 5 tahun untuk pasien yang mendapat terapi imunosupresi adalah 75%. Tingkat bagi mereka yang menerima BMT dari donor saudara kandung yang cocok lebih besar dari 90%. Namun, dalam kasus imunosupresi berisiko untuk terjadinya kekambuhan dan penyakit klonal lambat seperti PNH, MDS dan leukimia.9 Penyebab utama morbiditas dan mortalitas akibat anemia aplastik meliputi infeksi dan perdarahan. Pasien yang menjalani BMT memiliki masalah tambahan yang terkait dengan toksisitas dari pengkondisian regimen dan GVHD.

Dengan imunosupresi, anemia aplastik pada kurang lebih sepertiga dari pasien tidak merespon.9

15