BAB I PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Angina pectoris ialah suatu sindrom klinis karena iskemik otot jantung berupa serangan nyeri dada yang khas, yaitu seperti rasa ditekan atau terasa berat di dada yang sering menjalar ke lengan kiri. Nyeri dada tersebut biasanya timbul pada saat melakukan aktivitas dan segera hilang bila aktivitas dihentikan. Merupakan kompleks gejala tanpa kelainan morfologik permanen miokardium yang disebabkan oleh ketidak seimbangan suplai darah ke otot jantung dan kebutuhan oksigen.1 Ketidakadekuatan suplai oksigen ke sel-sel miokardium yang diakibatkan karena kekakuan arteri dan penyempitan lumen arteri koroner yang dikarenakan arterosklerosis. Adanya endotel yang cedera mengakibatkan hilangnya produksi N! "Nitrogenoksida# yang berfungsi untuk menghambat berbagai $at yang reaktif. %engan tidak adanya fungsi ini dapat menyababkan otot polos berkontraksi dan timbul spasmus koroner yang memperberat penyempitan lumen karena suplai oksigen ke miokard berkurang. &enyempitan atau blok ini belum menimbulkan gejala yang begitunampak bila belum mencapai '( ). *ila penyempitan lebih dari '( ) serta dipicu dengan aktifitas berlebihan maka suplai darah ke koroner akan berkurang.+ ,el-sel miokardium menggunakan glikogen anaerob untuk memenuhi kebutuhan energi mereka. Metabolisme ini menghasilkan asam laktat yang menurunkan p- miokardium dan menimbulkan nyeri. Apabila kebutuhan energi

sel-sel jantung berkurang, maka suplai oksigen menjadi adekuat. &roses ini tidak menghasilkan asam laktat. %engan hilangnya penimbunan asam laktat, maka nyeri angina pektoris mereda.. !bat golongan nitrat merupakan lini "pilihan# pertama dalam pengobatan angina pectoris. /,%N "isosorbid dinitrat# merupakan obat yang antiangina dengan struktur kimia utama berupa nitrat organik. Manfaatnya sebagai antiangina telah dikenal sejak lama, yaitu pada tahun 101' ketika *runton menggunakan amilnitrit untuk mengatasi nyeri angina. 2uropean -eart Association

merekomendasikan pemberian obat golongan nitrat peroral untuk terapi angina pektoris pada saat serangan akut dan sebagai profilaksis jangka pendek.(,1 %alam makalah ini akan dijelasakan mengenai obat /sosorbid dinitrat dari segi farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, keunggulan, efek samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksinya dengan obat lain bila diberikan bersamaan. 1.2 Tujuan &enyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, keunggulan, efek samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksi /sosorbid dinitrat dengan obat lain bila diberikan bersamaan.

BAB II ISI 2.1 Nama Generik dan Nama Dagang Nama 3enerik 4 /sosorbid dinitrat 1 Nama %agang 4 ',0 5asorbid6 /sorbid6 7edocard6 8ascardin6 -apisor6

2.2 Nama dan Struktur Kimia /sosorbid dinitrat 91,.4+,1-dianhydro- ,(-di-O-nitro-%-glucitol: dengan

struktur kimia /sosorbid dinitrat 71-0N !0 merupakan obat golongan Nitrat !rganik secara kolektif disebut nitrovasodilator. ;

3ambar 1. ,truktur Kimia /sosorbid dinitrat

2.

!armak"dinamik ,ecara invitro nitrat organik merupakan pro drug yaitu menjadi aktif

setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida "N!#, sebagai endothelial derived relaxing factor (EDRF). *iotransformasi nitrat organik yang berlangsung intrasel ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reductase ekstrasel dan reduced tiol "glutation# intrasel. N! akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan guanilat siklase menstimulasi en$im ini sehingga kadar c3M& meningkat. ,elanjutnya c3M& akan menyebabkan defosforilasi myosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. 2fek vasodilatasi pertama ini, bersifat non endoteliumdependent.( Metabolisme obat pertama kali melepaskan ion nitrit "N! -#, suatu proses yang membutuhkan tiol jaringan. %i dalam sel N! - diubah menjadi nitrat oksida "N!#, yang kemudian mengaktivasi guanilat siklase, menyebabkan peningkatan konsentrasi guanosin monofosfat siklik "c3M&# intraselular pada otot polos vascular. *agaimana c3M& menyebabkan relaksasi secara tepat tidak jelas, tetapi hal tersebut akhirnya menyebabkan defosforilasi myosin rantai pendek "M<7#, kemungkinan dengan menurunkan konsentrasi 7a
=

bebas dalam sitosol.

"fosforilasi M<7 menga>alli interaksi myosin dengan aktin dan kontraksi otot#.1? Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endotelium-dependent, dimana akibat pemberian obat ini, akan dilepaskan prostasiklin "&3/ # dari endotelium yang bersifat vasodilator. &ada keadaan dimana endotelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang.(

Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek anti agregasi trombosit. (

3ambar .

N! - diubah menjadi nitrat oksida "N!#, yang kemudian mengaktivasi guanilat siklase, menyebabkan peningkatan konsentrasi guanosin monofosfat siklik "c3M&# intraselular pada otot polos vascular. *agaimana c3M& menyebabkan relaksasi secara tepat tidak jelas, tetapi hal tersebut akhirnya menyebabkan defosforilasi myosin rantai pendek "M<7#.( "sumber gambar4 8ascular Medicine /nstitute, @niversity of &ittsburgh#

2.# !armak"kinetik A$%"r&%i /sosorbid dinitrat diabsorbsi dengan baik le>at kulit, mukosa sublingual dan oral. Absorbsi paling sempurna melalu mukosa sublingual.( Bi"a'ali$ilita% 2fek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat organik oral sangat kecil "nitrogliserin dan isosorbid dinitrat A ?)#. !leh karena itu untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual.(

Di%tri$u%i dan (eta$"li%me Metabolisme dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati, yang mengubah nitrat organik larut lemak, menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif, atau yang mempunyai efek vasodilatasi yang lemah. 7ontoh nitrat organik sublingual yang banyak di pasar adalah nitrogliserin dan isosorbid dinitrat. &ada pemberian sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai dalam . menit, >aktu paruh 1-+ menit. Metabolit dinitratnya yang mempunyai efek vasodilatasi 1? kali kurang kuat, mempunyai >aktu paruh kira-kira .? menit.( Babel1. 5armakokinetik isosorbidinitrat.11 /sosorbid dinitrat Sublingual %osis Mula kerja <ama efek absorpsi *ioavailibilitas /katan protein plasma BE +?) +?-.? menit %i hati diuraikan oleh suatu organonitrat reduktase menjadi /sosorbid-(-mononitrat "(-/,MN# dan isosorbid- -mononitrat " -/,MN# "keduanya masih aktif biologis# ,etelah glukuronidasi di ginjal ,(-(mgCdosis tunggal +? detik- menit +?-1? menit -ampir sempurna ) first past Oral .?-0? mg, sehari 1- D 1? menit (- 0 jam

metabolism

Metabolism

2liminasi

2.) Indika%i /ndikasi pemberian /sosorbid dinitrat4(,',1 Angina pectoris &emberian nitrat secara intrakoroner, intravena, dan sublingual secara konsisten meningkatkan kemampuan arteri koroner epikardial. Fesistensi arterioli koroner cenderung menurun >alaupun sedikit. Namun , nitrat yang diberikan dengan cara sistemik biasa juga secara konsisten mengurangi keseluruhan aliran darah koroner dan konsumsi oksigen miokard. &enyuntikan intrakoroner nitrogliserin dosis kecil, yang meningkatkan aliran darah koroner total tetapi tidak menghasilkan efek hemodinamik sistemik, tidak memperbaiki nyeri angina yang diinduksi secara latihan "pacing-induced angina#. -ingga kini pemberian sistemik nitrogliserin, yang mengurangi tekanan arteri dan volume ventrikel kiri, sungguh menghilangkan nyeri angina >alaupun aliran darah koroner berkurang. &enemuan ini menunjukkan bah>a penyembuhan angina latihan "effort angina# dengan pemberian nitrat terutama akibat kebutuhan oksigen miokard yang

berkurang , bukan oleh peningkatan aliran darah koroner.1 /nfark Gantung %alam beberapa laporan a>al penggunaan nitrat organik pada infark jantung akut dapat mengurangi luas infark dan memperbaiki fungsi jantung. 3agal Gantung Kongestif &enggunaan nitrat organik untuk gagal jantung kongestif biasanya dalam bentuk kombinasi. Kombinasi nitrat organik dan hidrala$in dilaporkan memperbaiki survival pasien gagal jantung. &enggunaan nitrat organik sebagai

'

obat tunggal untuk gagal jantung kongestif mungkin bermanfaat memperbaiki gejala dan tanda gagal jantung, terutama apabila pasien tersebut juga menderita penyakit jantung iskemik. 2.* K"ntraindika%i /sosorbid dinitrat dikontraindikasika pada4 1+ -ipersensitivitas &enggunaan ,ildenafil, tadalafil, vardenafil dalam . jam terakhir. Anemia berat, syok, dan tekanan darah yang rendah 3laukoma sudut sempit -ipermotilitas saluran cerna, sindrom malabsorpsi pemberian pada pasien yang alergi terhadap nitrat, cedera

-ati-hati

kepalaCperdarahan cerebral, kardiomiopati hipertropi, hipertiroidisme. @ntuk kehamilan /sosorbid dinitrat termasuk golongan 7. 2.+ E,ek Sam&ing Boksisitas akut utama dari nitrat organic adalah perluasan langsung dari vasodilatasi terapeutik 4 hipotensi ortostatik, takikardia ,dan sakit kepala hebat yang berdenyut-denyut. FefleD takikardia seringkali terjadi, namun hal ini dicegah oleh terapi kombinasi dengan blocker. 3laukoma, pernah dipertimbangan

sebagai suatu kontra indikasi, tetapi ternyata nitrat organik dapat digunakan dengan aman pada keadaan intraokular yang meningkat. Namun, nitrat dikontraindikasikan jika tekanan intrakranial yang meningkat.1

2fek samping yang lebih serius adalah hipotensi dan pingsan. %osis tinggi yang diberikan jangka panjang bias menyebabkan maethemoglobinemia sebagai akibat oksidasi hemoglobin.1. Ketergantungan nitrat organik dapat terjadi sehingga ada pasien yang mendapatkan nitrat organik dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus dilakukan secara bertahap. &ernah dilaporkan penghentian secara mendadak dapat menyebabkan rebound angina.( 2.-. T"leran%i Boleransi terhadap nitrat biasa terjadi. ,ebagai contoh, pentaeritriol tetranitrat kronis telah terbukti menyebabkan toleransi terhadap gliseril trinitrat sublingual, dan dosis sedang isosorbid dinitrat oral empat kali sehari menyebabkan toleransi disertai hilangnya efek antiangina. Akan tetapi, dosis isosornid dinitrat dua kali sehari pada pukul ?0.?? dan 1+.?? tidak menyebabkan toleransi, kemungkinan karena istirahat sepanjang malam memungkinkan sensitivitas jaringan kembali pada hari selanjutnya. Boleransi terhadap nitrat sulit dimengerti, tetapi kekurangan donor gugus sulfidril bias terlibat, karena toleransi terhadap nitrat in vitro kadang-kadang dapat dipulihkan oleh asetilsistein-N. kemungkinan lain adalah peroksinitrit yang terbentuk dari N! menghambat pembentukan c3M& dari guanosin trifosfat "3B&#.1? Mekanisme terjadinya toleransi tidak diketahui dengan jelas. ,eperti disebutkan di atas, kemungkinan toleransi seluler tampaknya berperan dalam aktivasi guanil siklase pada homogenate seluler dikurangi oleh preinkubasi dengan nitrat organik. &erbaikan sebagian dari hilangnya respons dengan

persenya>aan yang mengandung tiol "misalnya, asetilsistein# dan tidak adanya toleransi silang dengan vasodilator yang tergantung N! lainnya "asetilkolin, nikorandil# menunjukkan bah>a berkurangnya pembebasan N! hanyalah sebagian dari penyebab toleransi pada manusia. Mula-mula, terjadi pembebasan simpatis bermaknaH yang meningkatkan tonus vascular. ,etelah satu hari atau lebih terapi dengan kerja nitrat jangka panjang, retensi garam dan air dapat menghilangkan perubahan hemodinamik yang menguntungkan secara normal yang ditimbulkan oleh nitrogliserin.1 2.. Bentuk Sediaan /$at *entuk sediaan /sosorbid dinitrat yang tersedia di /ndonesia yaitu sediaan tablet sublingual (mg, tablet kunyah ( mg, tablet oral ( mg dan 1? mg, dan ? mg. Bablet lepas lambat (? mg, Kapsul ? mg dan ,pray ? ml.',0,1+ 2.10 D"%i% 1 &emberian dosis /sosorbid dinitrat bergantung pada penyakit yang diderita oleh pasien dan tidak terjamin keamanannya jika digunakan pada anak-anak. &ada angina serangan akut dosis ,( mg I (mg secara sublingual per kali pemberian, dapat diulang dalam 1?-1( menit jika tidak ada perbaikan selama + kali. @ntuk profilaksis angina, pemberian oral dosis inisialnya ( I ? mg

sampai + kali sehari. %osis maintenance 1? I .? mg -+ kali sehari. ,etelah 1. hari berikan jeda 1 hari bebas untuk meminimalisir toleransi. &emberian sublingual ,(- ( mg 1( menit sebelum beraktifitas.

1?

&emberian terus-menerus secara oral dapat diberikan kapsul, dosis inisial .? mg -+ kali sehari dan dosis maintenance .?-0? mg -+kali sehari. @ntuk tablet lepas lambat dapat diberikan dosis inisial .? mg maintenance .?-0? mg -+kali sehari. &ada 3agal jantung kongestif (- 1( mg sublingual setiap -+ hari, atau +?11?mgChari dalam dosis terbagi, maksimal .? mg perhari. 2.11 Interak%i /$at Adapun interaksi obat isosorbid dinitrat adalah sebagai berikut41+ ,ildenafil, Avanavil, tadanafil, vardenafil4 meningkatkan efek satu sama lain, berpotensi menjadi hipotensi yang berbahaya. 7abergolin, %ihidroergotamin, ergotamin4 meningkatkan efek dari obat-obat tersebut dengan menurunkan metabolismenya sehingga beresiko -+ kali sehari dan dosis

meningkatkan tekanan darah sistol, angina pektoris Arginin4 efek sinergis, kemungkinan hipotensi. /loperidone4 bila diberikan secara bersamaan akan menaikkan kadar /sosorbid dinitrat dengan mempengaruhi metabolisme en$im 7J&+A. di heparCusus. Nitrogliserin Fectal4 Meningkatkan kadar satu sama lain dengan sinergisme farmakodinamik

11

BAB III PENUTUP

/sosorbid dinitrat merupakan obat golongan Nitrat !rganik secara kolektif disebut nitrovasodilator, menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida "N!#, sebagai endothelial derived relaxing factor (EDRF). !bat ini dapat diabsorpsi dengan baik le>at kulit, mukosa sublingual dan oral. Absorbsi paling sempurna melalu mukosa sublingual, karena bioavailabilitas nitrat organik oral sangat kecil "nitrogliserin dan isosorbid dinitrat A ?)#. &reparat sublingual meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, %iindikasikan sebagai terapi pada penyakit angina pectoris, infark miokard, dan gagal jantung kongestif, profilaksis dan aksi cepat untuk serangan angina. %osis dan cara pemberian bergantung pada masing-masing penyakit yang mendasari, tidak terjamin keamanannya untuk diberikan kepada anak-anak.