CEREBRAL ISCHEMIC STROKE: SEQUELS OF CASCADE ASHU AGGARWAL *1, PARVEEN AGGARWAL, MAMTA KHATAK AND SUNIL KHATAK

1.Ram Gopal College of Pharmacy, Sultanpur, Gurgaon, (Haryana, India) 2.Pan a! "ni#er$ity Chandigarh, India %.Ra &umar Goel In$titute of 'echnology, ( )ilometer *ile$tone, +elhi *eerut Road, Gha,ia!ad, ("ttar Prade$h, India)
* Corresponding Author Abstrak I$)emia ota) ($tro)e) adalah $alah $atu penye!a! utama mor!idita$ dan mortalita$ yang tinggi !agi )edua negara ma u dan !er)em!ang. I$)emia ota) meru$a) fung$i $araf yang normal yang dipicu oleh $erang)aian )omple)$ me)ani$me !io)imia dan mole)uler. *emahami me)ani$me cedera dan pelindung $araf pada penya)it ini penting untu) mempela ari $itu$ target !aru untu) mengo!ati i$)emia. Pada arti)el ini, ada pemahaman yang ela$ tentang )a$)ade i$)emi) dii)uti oleh me)ani$me dari $emua fa)tor yang meru$a) $eperti )egagalan energi, e-citoto-icity, $tre$ o)$idatif, peradangan $araf, mode )ematian $el. ne)ro$i$, apopto$i$ !er$ama dengan peru!ahan hi$tologi$. Selan utnya uga mengung)ap)an epidemiologi !er!eda !erda$ar)an u$ia, eni$ )elamin dan ra$ !er$ama dengan $tatu$ pre#alen$i di India di!anding)an dengan dunia !arat. Para penuli$ ini uga menggam!ar)an dan !erhu!ungan aponecro$i$ dan necropto$i$ dengan i$)emia ota). Pene)anan utama yang di!eri)an dan di ela$)an !er$ama dengan pandangan diagram. KATA KUNCI I$)emia ota), Patofi$iologi, /pidemiologi, 0ecropto$i$, 1ponecro$i$ SINGKATAN 1I2. 1popto$i$ mem!u u) 2actor, 1*P1. 34amino4%4hidro)$il4(4metil454i$o-a,ole4propionat6 1P121. 1popto$i$ Protea$e4*enga)tif)an 2actor 4 16 1'P. 1deno$in Co!a 2o$fat, Cinc. Cyto)ineinduced neutrofil )emoatra)tan, ++. +omain &ematian6 +ia!lo. 7ang$ung Protein I1P4 8inding dengan Rendah pI, +ISC. *endorong &ematian Signaling Comple-, 1+R. Re$eptor +eath6 21++. 2a$41$$ociated &ematian +omain6 I1P. Inhi!itor Protein apopto$i$, I7S. singlashu@gmail.com

Interleu)in, 7'+. depre$i ang)a pan ang6 7'P. poten$ia$i 9ang)a Pan ang6 *C1:. 'engah Cere!ral 1rtery :cclu$ion, *CP41. mono$it chemoattractant protein416 *P'. mito)ondria Permea!ilita$ 'ran$i$i, 0ec41. 0ecro$tatin416 024)8. 0u)lir 2actor )appa 86 0*+1. 1$am 04 methyl4+4a$partat, n0:S. 0euronal 0itric :-ide Syntha$e6 P1RP. Poly 1+P Ri!o$e polimera$e, P*0. polimorfonu)lear6 RIP. protein !erintera)$i 7u!ang6 R:S. Reacti#e :-ygen Specie$, S*1C. &edua mito)ondria48era$al 1)ti#ator ca$pa$e$6 S:+.

PENDAHULUAN Stro)e merupa)an penye!a! utama )ematian dan )ecacatan ang)a pan ang di $eluruh dunia. ;H: mendefini$i)an $tro)e <tanda4tanda )lini$ !er)em!ang pe$at fo)al gangguan fung$i $ere!ral, yang !erlang$ung le!ih dari 25 am atau menye!a!)an )ematian, tanpa $e!a! yang ela$ $elain a$al #a$)ular <1,2. Stro)e ota), $elain )ematian, adalah penye!a! paling umum dari )ecacatan yang menye!a!)an )etergantungan, penting !ai) dari $i$i e)onomi dan )emanu$iaan pandang. +alam $tro)e dunia !arat adalah penye!a! utama )ematian )etiga di $amping penya)it antung dan )an)er %. +ari a=al 1>?@4an untu) a=al 1>>@4an, per)iraan umlah penderita $tro)e nonin$titutionali,ed mening)at 1.(@@.@@@42.5@@.@@@ 5. Se)itar umlah 1 uta )a$u$ telah dilapor)an di India !erhu!ungan dengan $tro)e. Peru!ahan pola penya)it yang ter adi di India )arena upaya pengendalian penya)it menular telah mem!a=a fo)u$ yang ta am, $tro)e $e!agai $alah $atu ma$alah )e$ehatan utama. Se)itar 12A dari $emua $tro)e ter adi pada pendudu) di !a=ah 5@ tahun (. Stro)e i$)emi) $ere!ral adalah penya)it $araf di mana )ematian $el neuron di$e!a!)an oleh )e adian patofi$iologi $erial, yang di$e!ut &egagalan <i$)emi) ca$cade< $eperti energi, e-citoto-icity, $tre$ o)$idatif, inflama$i, apopto$i$ dll $emua fa)tor yang meru$a) adalah dipicu oleh penurunan B di!lo)ir aliran darah Para penuli$ menin au per)em!angan ter$e!ut, pemahaman dan me)ani$me pada ting)at $eluler dari $emua peri$ti=a yang menghancur)an di ata$ yang merupa)an ha$il penurunan $uplai darah yang mengarah )e )ematian $el $araf di ota) i$)emi) $tro)e.'he hadir 1rti)el )e$epa)atan le!ih lan ut dengan epidemiologi (glo!al yang #i$4C4#i$ India) dan a$pe) patofi$iologi $tro)e i$)emi). D,? APAKAH STROKE SEREBRAL? Stro)e ter adi )arena gangguan ti!a4ti!a pa$o)an darah (!ia$anya di$e!a!)an oleh trom!u$ atau em!oli o)lu$i atau perdarahan a)i!at pecahnya pem!uluh darah) )e !agian ha$il ota) pada gangguan neurologi$ !erfung$i. +alam $tro)e, pa$o)an o)$igen )e ota) a)an terganggu yang a)hirnya menye!a!)an )ematian $el4$el $araf E,>. "ntu) pertama )alinya pada tahun 1E5?, Rudolf

Fircho= memper)enal)an )on$ep yang $i$temi) em!oli penginapan di cere!ro#a$culature dan #a$)ular o)lu$i menye!a!)an $tro)e, tetapi impli)a$i terapeuti) gaga$an ini tida) $epenuhnya dila)$ana)an $ampai le!ih dari $atu a!ad )emudian 1@,11,12 GE ALA Ge ala $tro)e meliputi #ertigo, )ehilangan $en$ori, ny$tagmu$, anopia, =a ah mati ra$a, ata)$ia, di$phagia, dy$arthria, ophthalmoplegia, hemipare$i$, lengan G )a)i amne$ia )elumpuhan, amne$ia, =arna, a!ulia, ale-ia, in)ontinen$ia, atau )oma, tergantung pada =ilayah arteri yang terli!at. &ecacatan utama adalah hilangnya )emampuan untu) !er)omuni)a$i, am!ula$i, )oordina$i dan ala$an. 8anya) fa)tor ri$i)o diidentifi)a$i $e!agai )emung)inan penye!a! i$)emia. 8e!erapa fa)tor mung)in memain)an peran dalam pengem!angan $tro)e $eperti fa)tor ling)ungan (mi$alnya mero)o), )on$um$i al)ohol, )ontra$ep$i oral, diet dll), )omor!idita$ (mi$alnya hiperten$i, penya)it antung )oroner, fi!rila$i atrium, aneuri$ma, a$terio#enou$ malforma$i, atero$)lero$i$, dia!ete$ mellitu$, !AKTOR 2a)tor4fa)tor non4dimodifi)a$i meliputi u$ia, eni$ )elamin, ri=ayat )eluarga po$itif, etni$, $e!elumnya tran$ient i$chemic attac) atau $tro)e $edang)an fa)tor dimodifi)a$i terma$u) hiperten$i, dia!ete$, mero)o), gangguan lipid 4 hiper)ole$terolemia, )eracunan al)ohol dan )urangnya a)ti#ita$ fi$i) .1( dll) dan fa)tor geneti) (mi$alnya u$ia, ra$ dll). 1%,15

KLASI!IKASI SEREBRAL STROKE Stro)e pada da$arnya di)la$ifi)a$i)an dalam dua )ategori6 :)lu$if dan hemorrhagic Stro)e i$)emi) o)lu$if atau di mana terganggu $uplai darah di$e!a!)an oleh di!lo)ir pem!uluh darah. Hal ini mengha$il)an pem!entu)an em!olu$ atau trom!u$ yang menyum!at arteri. +i Stro)e trom!oti), gumpalan darah (throm!u$) ter!entu) dalam arteri $eperti arteri )aroti$ interna, pro)$imal dan arteri #erte!rali$ intra)ranial atau arteri !a$ilar, mengha$il)an 7acune$, infar) )ecil untu) lo)a$i )ha$ terma$u) ganglia !a$al, thalamu$, )ap$ula interna, pon$ dan ota) )ecil. /m!oli Stro)e ter adi )eti)a !e)uan i$tirahat, longgar dan di!a=a oleh aliran darah dan a)an ter epit menengah arteri !erca!ang 1D,1?. Perdarahan di mana darah terganggu pa$o)an di$e!a!)an oleh pecahnya e)$tra$ere!ral arteri. +elapan puluh per$en dari $tro)e i$)emi) dan terma$u) $tro)e trom!oti) dan em!oli

!AKTOR RISIKO "$ia lan ut (!eru$iaH D( tahun), &eluarga $e arah, Pria ender, 1fri)a 1meri)a, Hiperten$i, +ia!ete$, *ero)o), Cere!ral 1miloido$i$, &oagulopati, anti)oagulan terapi, terapi trom!oliti) untu) a)ut infar) mio)ard (*I) dan i$)emi) a)ut $tro)e (iatrogenically dapat menye!a!)an hemoragi) $tro)e), penyalahgunaan nar)o!a ()o)ain atau lainnya o!at $impatomimeti)), Pendarahan )arena ota) tumor, atero$)lero$i$, penya)it antung (atrium fi!rila$i, penya)it arteri )oroner, mele!ar )ardiomiopati, hipertrofi #entri)el )iri), Hiperlipidemia, hiperhomo$i$teinemia, 7ahir pil, hiper#i$)o$ita$ (poli$itemia,, anemia $el $a!it dehidra$i), Se!elum tran$ien i$chemic attac) ('I1), al)ohol yang !erle!ihan )on$um$i, *alforma$i #a$)ular (aneuri$ma), &ehamilan B per$alinan, *enopau$e 2@,21,22,2%,25 . KOMPLIKASI &ompli)a$i Stro)e dapat menca)up tidur ma$alah, )e!ingungan, depre$i, in)ontinen$ia, atele)ta$i$, pneumonia, dan menelan "'I, di$fung$i, !i$ul, yang dan dapat menye!a!)an fung$i a$pira$i, $ehari4hari dehidra$i, atau )e)urangan gi,i. imo!ilita$ dapat menye!a!)an penya)it trom!oem!oli, deconditioning, $arcopenia, te)anan )ontra)tur. (terma$u) )emampuan untu) !er alan, melihat, mera$a)an, mengingat, !erpi)ir, dan !er!icara) mung)in menurun 2(,2D EPIDEMIOLOGI In$iden di $eluruh dunia +alam E@A )a$u$ Serangan I$)emi) ha$il dari atero$)leroti) ota) )e adian trom!oti). Ri$i)o $tro)e pada tahun pertama $etelah $erangan i$)emi) $e)itar 1@A. Rata4 rata, $etiap 5( deti) $e$eorang di 1meri)a Seri)at memili)i $tro)e. +i 1S, $erangan i$)emi) mempengaruhi $etida)nya 2@@.@@@ $ampai (@@,@@ orang per tahun Studi !er!a$i$ popula$i telah melapor)an $edi)it peru!ahan )e adian $erangan i$)emi) $elama !e!erapa de)ade tera)hir, menun u))an !ah=a pre#alen$i atero$)lero$i$, yang paling me)ani$me umum dari $erangan i$)emi), memili)i tida) !eru!ah.2?,2E

K"#at$a% Stro)e menyum!ang $e)itar $atu $etiap 1( )ematian di 1meri)a Seri)at pada tahun 2@@%. Se)itar (@ per$en )ematian ter$e!ut ter adi dari rumah $a)it. Stro)e $e!agai menda$ari atau mem!eri)an )ontri!u$i penye!a! )ematian $e)itar 2?%.@@@. Rata4rata, $etiap tiga menit $e$eorang meninggal dari $tro)e. E $ampai 12 per$en dari $tro)e i$)emi) dan %?4%E per$en dari $tro)e hemoragi) mengha$il)an )ematian dalam =a)tu %@ hari. +ari 1>>%42@@%, yang ang)a )ematian $tro)e turun 1E,( per$en, dan a)tual umlah )ematian $tro)e menurun @,? per$en. 'ahun 2@@% ting)at )ematian $ecara )e$eluruhan untu) $tro)e adalah (5,%. 'ing)at )ematian adalah (1,> untu) la)i4la)i )ulit putih dan ?E,E untu) pria )ulit hitam, dan (@,( untu) perempuan )ulit putih dan D>,1 untu) =anita hitam. &arena perempuan hidup le!ih lama daripada pria, le!ih !anya) perempuan di!anding)an la)i4la)i meninggal $tro)e $etiap tahunnya. Perempuan menyum!ang D1,@ per$en )ematian $tro)e 1S pada tahun 2@@% 2>,%@,%1 Us$a &a% "%$s K"'a#$% Setiap tahun $e)itar 5D.@@@ le!ih !anya) perempuan daripada la)i4 la)i mengalami $tro)e. Pria ting)at in$iden $tro)e 1,2( )ali le!ih !e$ar di!anding)an perempuan. Per!edaan ting)at in$iden antara eni$ )elamin aga) le!ih !e$ar di u$ia muda tapi tida) ada di u$ia tua. In$iden pria B =anita adalah 1,(> untu) u$ia D(4D>6 1,5D untu) u$ia ?@4?56 1,%( untu) u$ia ?( 4 ?> dan @,?5 untu) u$ia E@ dan le!ih tua. +alam !e$ar, pro$pe)tif, $tudi !er!a$i$ popula$i, u$ia rata4 rata pada pre$enta$i pertama dengan $erangan i$)emi) adalah ?5 tahun, la)i4la)i dengan yang !aru Serangan i$)emi) $ecara $ignifi)an le!ih muda dari pada perempuan (u$ia rata4rata, ?1 #$ ?D tahun,

ma$ing4ma$ing) %2,%. Ras k('$t )$ta# memili)i hampir dua )ali lipat ri$i)o $tro)e pertama )alinya di!anding)an dengan )ulit putih. Itu ting)at )e adian $tro)e di$e$uai)an u$ia (per 1@@.@@@) untu) $tro)e pertama )alinya adalah 1D? untu) putih la)i4la)i, 1%E untu) perempuan )ulit putih, %2% untu) hitam la)i4 la)i dan 2D@ untu) =anita hitam. ;hite$ adalah )ali le!ih mung)in $e!agai orang )ulit hitam memili)i e)$tra)ranial le$i. Pre#alen$i le$i intra)ranial $erupa pada )edua )elompo)

SKENARIO INDIAN I%s$&"% 1da )e!utuhan untu) mengam!il lang)ah4lang)ah tega$ untu) mengumpul)an data tentang ang)a )e$a)itan dan )ematian )arena Stro)e )arena India adalah pering)at di antara negara dimana informa$i tentang $tro)e minimal. 8e!erapa $ur#ei !er!a$i$ popula$i pada $tro)e dila)u)an dari !er!agai !elahan India. Selama de)ade tera)hir, u$ia4di$e$uai)an 'ing)at pre#alen$i $tro)e antara 2(@%(@B1@@, @@@. !aru $tudi menun u))an !ah=a itu agea d u$ted 'ing)at )e adian tahunan adalah 1@(B1@@, @@@ dalam ma$yara)at )ota &ol)ata dan 2D2B1@@, @@@ dalam $e!uah )omunita$ pede$aan 8engal. Itu ra$io infar) $ere!ral pendarahan adalah 2.21. Hiperten$i merupa)an fa)tor ri$i)o yang paling penting. Stro)e me=a)ili 1,2A dari total )ematian di India. 1 $tudi pro$pe)tif ( tahun yang )omprehen$if tentang $tro)e yang $aat ini $edang !er alan di )ota &ol)ata di mana )edua penderita $tro)e dan )ematian a)i!at $tro)e )a$u$ ditang)ap mem!eri)an e$tima$i yang !enar ting)at )e adian $tro)e %(,%D

A%*ka K"#at$a% ,1da data ter!ata$ ter$edia pada )ematian ter)ait $tro)e $ertifi)a$i medi$ India. 1lthough dari penye!a! )ematian merupa)an per$yaratan hu)um, hanya 1%,(A dari $emua )ematian di India $ecara medi$ di$ertifi)a$i 1>>5. :leh )arena itu pema$tian penye!a! &ematian adalah terlalu memadai di India. 0amun, diper)ira)an !ah=a $tro)e me=a)ili 1,2A dari total )ematian di negara, )eti)a $egala u$ia yang di$erta)an. Itu propor$i )ematian a)i!at $tro)e mening)at dengan u$ia, dan pada )elompo) tertua (H ?@ tahun) Stro)e !er)ontri!u$i 2,5A dari $eluruh )ematian. Itu Ra$io eni$ )elamin )ematian a)i!at $tro)e adalah 1,25 Satu a)an mengharap)an )ematian yang tinggi $tro)e dengan pre#alen$i rendah dan median tahunan )e adian $tro)e di India. %?,%E THE CASCADE SELURUH Isk"#$k OTAK CEDERA Pro$e$ pengurangan darah dan glu)o$a pa$o)an mengha$il)an cedera ota) melalui !er!agai me)ani$me $eluler dan mole)uler yang meru$a) energi) diperlu)an untu) mempertahan)an ioni) gradien %>.5@ . *e)ani$me meli!at)an $erang)aian )omple)$ peri$ti=a patofi$iologi yang !ergantung pada ting)at )eparahan, dura$i, dan lo)a$i i$)emia dalam ota). +alam !e!erapa menit #a$)ular o)lu$i, aringan ota) adalah )e)urangan glu)o$a dan o)$igen dan a$am oleh4produ) mulai tera)umula$i 51,52. Hilangnya nutri$i dan penurunan )adar pH menye!a!)an penghentian )egiatan rantai tran$por ele)tron dalam mito)ondria menga)i!at)an penurunan cepat dalam )on$entra$i 1'P 5%,55 . Ini )egagalan energi homeo$ta$i$ adalah acara pertama yang ter adi pada $tro)e. &arena )ehilangan 1'P, menye!a!)an gangguan ion $i$tem pompa $eperti 0aI 4& I 41'Pa$e, Ca 1'Pa$e, pem!ali)an 0a I Ca4 2 I tran$porter diha$il)an dalam pening)atan intra$eluler 0aI, Ca )on$entra$i dan pengha!i$an & I 5(,5D . ini redi$tri!u$i ion melinta$i mem!ran pla$ma menye!a!)an depolari$a$i $araf, menye!a!)an )ele!ihan melepa$)an neurotran$mitter, $ecara umum dan glutamat pada )hu$u$nya yang menye!a!)an $araf e-citoto-icity5?,5E. Glutamat menye!a!)an !erle!ihan pening)atan Ca 2 I &on$entra$i )e dalam $el $araf melalui o#eracti#ation re$eptor mere)a yang )emudian memicu !er!agai pro$e$ yang dapat menye!a!)an ne)ro$i$ dan apopto$i$ 5>,(@. pro$e$ terma$u) Ca 2 I )ele!ihan dari mito)ondria, o)$igen !e!a$ pem!entu)an radi)al dan a)ti#a$i ca$pa$e$4>, %,E, 81+, 81J, G calpain$ menga)i!at)an $tre$ o)$idatif dan ma$ing4ma$ing apopto$i$. &ira4)ira 2 I (1,(2 a)ti#a$i tergantung n0:S (nitrat o)$ida $inta$e neuronal), menye!a!)an pening)atan produ)$i 0: dan pem!entu)an !eracun pero)$initrit (:0:: ) *em!eri)an )ontri!u$i untu) o)$idatif $tre$ dan e-citoto-icity K (%,(5,(( 2 I 2 I 4H , Cl . uga upregulation I 4 dari

!er!agai $i$tem en,im $eperti lipa$e, protea$e, fo$fata$e, )ina$e dan endonu)lea$e menga)tif)an !er!agai inflama$i mole)ul $eperti $ito)in dan interleu)in (I7S) (D,(? $eperti '0243, 024)8 yang mengha$il)an peradangan $araf (E . Seperti ada yang !erle!ihan ma$u)nya 0a I dan Ca 2 I G Pengha!i$an & dan pere)rutan mediator inflama$i $eperti leu)o$it (>,D@ G *ole)ul adhe$i, itu menye!a!)an a)umula$i cairan di $itu$ cedera $ehingga pem!entu)an edema D1,D2. $emua ini fa)tor yang meru$a) menye!a!)an ire#er$i!el acara final di ota) $tro)e i$)emi) yaitu )ematian $el neuron dan )ehilangan uga ire#er$i!el fung$i neurologi$ terma$u) )ognitif fung$i D%,D5 . *e)ani$me i$)emi) pengem!angan $tro)e diring)a$ di !a=ah (Gam!ar %). Cedera i$)emi) tergantung pada inten$ita$ i$)emi). Peri$ti=a !e$ar yang mengi)uti $elama i$)emia. )egagalan energi, glutamat dimedia$i e-citoto-icity, genera$i !e!a$ radi)al ($tre$ o)$idatif), neuro#a$)ular patofi$iologi G peradangan, )ematian $el *ode. ne)ro$i$, apopto$i$ dan neuromodulation di!aha$ $ecara rinci dalam te)$ di !a=ah. Setiap pro$e$ di ata$ memili)i )erang)a =a)tu yang !er!eda, !e!erapa yang ter adi $elama menit, yang lain $elama am dan hari. Ini pro$e$ !agi)an tumpang tindih dan !erle!ihan fitur.

I$)emia ota) dan &egagalan /nergi Pemeliharaan cadangan energi $eluler penting untu) )elang$ungan hidup $el. :ta) memili)i ting)at rendah dari gli)ogen dan di$impan $angat tergantung pada meta!oli$me o)$idatif D(,DD . &oen,im 01+ , $e!uah $enya=a indu) men adi 01+H, 01+P, dan 01+PH, merupa)an )ontri!utor penting untu) produ)$i 1'P. $eluler 01+ I memegang po$i$i )unci dalam pengendalian pro$e$ $el da$ar )arena merupa)an utama donor ele)tron untu) ele)tron mito)ondria tran$porta$i )e fo$forila$i o)$idatif li$tri). mito)ondria 01+ I mendapat cepat ha!i$ $elama i$)emia, dan uga ting)at 1'P men adi diturun)an D?,DE . Ini penurunan 1'P, mengurangi 01+ I merang$ang mito)ondria tran$i$i permea!ilita$ (*P'), !erarti mito)ondria men adi !e!a$ permea!el terhadap rendah ,at terlarut *;. 'ran$i$i menye!a!)an depolari$a$i mito)ondria, dan uncoupling I pengham!atan fo$forila$i o)$idatif dengan $timula$i mito)ondria R:S genera$i, mito)ondria pem!eng)a)an D>,?@ , +an pelepa$an larutan intramitochondrial )e $eperti $ito$ol $e!agai $ito)rom4c, )edua mito)ondria yang diturun)an penggera) ca$pa$e$ (S*1C), lang$ung I1P4 !inding protein pI rendah (+I187:), apopto$i$ dengan 2a)tor inducing (1I2). *P' adalah menari) hipote$i$ )arena memperhitung)an *e)ani$me cedera !e!erapa di)etahui dia)tif)an $elama i$)emia dan reperfu$i . I$)emia ota) dan e-citoto-icity /-citoto-icity, i$tilah yang dicipta)an oleh :lney di 1>D>, ter adi )arena )ele!ihan rili$
Meta!oli$me

rang$ang a$am amino glutamat dan !erle!ihan

a)ti#a$i re$eptor mere)a. Selama a)ut dan i$)emia )roni$, gangguan energi ?1,?2 meru$a) clearance glutamat )arena di$fung$i tran$porter. 9uga 1'P deple$i menye!a!)an $araf mem!ran depolari$a$i, yang mem!u)a tegangan4gated Ca 2 I dan 0a I $aluran dan rili$ rang$ang glutamat ?%,?5,?(. di !a=ah )ondi$i i$)emi), glutamat $ecara !e$ar4!e$aran dirili$ (a=alnya dimedia$i oleh rili$ #e$i)ular dari terminal $araf, dan )emudian dengan re#er$e tran$porta$i dari a$tro$it). Sayangnya, $eperti )on$entra$i glutamat yang neuroto)$i). &ele!ihan rili$ Glutamat menye!a!)an o#eracti#ation 0*+1, 1*P1 dan re$eptor )ainate dan ha$il )e ma$u)nya !erle!ihan Ca 2 I , 0a o#erload$ ha$il mito)ondria dalam radi)al !e!a$ produ)$i, a)ti#a$i inflama$i mediator yang !er)ontri!u$i terhadap cedera neuronal dan )ematian $el ?D,??,?E. Sel $araf +itandai !adan !eng)a) dan dendrit pem!eng)a)an ter adi, )eunggulan dari )ematian ne)ro$i$, $eperti 0a II . )ira4)ira dan Ca entri !erga!ung dengan ma$u)nya Cl ?>,E@,E1,E2.4 dan air 2 I 2 I

Isk"#$a +tak &a% Str"s +ks$&at$, 8ia$anya $tre$ o)$idatif $edang di$e!a!)an oleh )etida)$eim!angan antara produ)$i radi)al !e!a$ dan degrada$i. :ta) yang paling rentan terhadap o)$idatif $tre$ a)i!at )on$um$i !e$ar o)$igen. 1lam pem!entu)an o)$idan $elama mito)ondria tran$por ele)tron, auto4o)$ida$i !e!erapa neurotran$mitter (mi$. norepinefrin, dopamin) dan dalam $erangan i$)emi) peri$ti=a $elama i$)emia dapat menga)i!at)an pem!entu)an o)$idan dan $elan utnya )eru$a)an aringan ED,E?.$upero-ide dan o)$ida nitrat memili)i peran penting dalam )e$ehatan, melayani $e!agai regulator aliran darah dan neurotran$mi$i. E%,E5,E( Stre$ o)$idatif dapat ditelu$uri terutama untu) pem!entu)an mole)ul4mole)ul ini. Patologi$ Ha$il )on$e)uen$i )arena peru!ahan dalam &egiatan mole)ul4mole)ul )e!ocoran $elama EE,E> ele)tron mito)ondria tran$porta$i, meta!oli$me mito)ondria diu!ah dan re$pon inflama$i terhadap cedera menye!a!)an produ)$i $upero)$ida >@,>1,>2 . pertahanan me)ani$me ota) terhadap $upero)$ida terma$u) ma)anan penang)al radi)al !e!a$ (a$)or!at, 34to)oferol), yang endogen tripeptide glutathione, dan en,imati) antio)$idan. 1ntio)$idan en,imati) mengatur &on$entra$i $upero)$ida oleh di$muta$i dari $upero)$ida men adi hidrogen pero)$ida ( $upero)$ida di$muta$e atau S:+ ) , yang )emudian di)on#er$i )e air ( pero)$ida$e $eperti glutation pero)$ida$e dan pero-iredo-in ) atau di$muted air dan o)$igen ( )atala$e ) >%,>5,>( . I$)emia uga !i$a mengindu)$i pening)atan e)$pre$i en,im ini . +i i$)emia endogen antio)$i dan )apa$ita$ dapat )e=alahan , yang menye!a!)an pening)atan $upero)$ida dan )on$entra$i hidrogen pero)$ida .>D,>? Produ)$i pem!entu)an o)$ida nitrat adalah !ai) )on$titutif dan diindu)$i $elama i$)emia .

&ele!ihan I$)emia diindu)$i nitrat o)$ida uga dapat di$e!a!)an oleh glutamatergic K dimedia$i pening)atan )on$entra$i )al$ium intra$eluler , diha$il)an dalam upregulation )almodulin K dependen o)$ida nitrat $inta$e ( 0:S ) 1@1.1@2. !erhu!ung dgn $enda=a o)$ida dapat di)on$um$i oleh !erea)$i dengan hemoglo!in . /n,im !er!a$i$ 2la#ohemoglo!in ( o)$ida nitrat redu)ta$e , dio-ygena$e o)$ida nitrat ) mampu )hu$u$ meta!oli$me o)$ida nitrat telah diidentifi)a$i dalam $el mamalia . rea)$i dengan >E,>>,1@@ mengha$il)an $upero)$ida pero)$initrit adalah !ai) di)enal me)ani$me non 4 en,imati) yang mengatur )on$entra$i o)$ida nitrat 1@%.1@5. Se$uai dengan o)$ida nitrat yang !erle!ihan produ)$i , )eru$a)an nitro$ati#e !i$a uga memper!uru) melalui nitro$ylation independen $itu$ heme protein ( mi$. Sito)rom c ) atau melalui produ) rea)$inya dengan o)$igen atau nitrogen o)$ida lainnya 1@(.1@D.1@?. $upero-ide dapat menye!a!)an o)$idatif )eru$a)an )lu$ter ,at !e$i B $ulfur dari a)onita$e , en,im penting dalam $i)lu$ a$am tri)ar!o)$ilat 1@E.1@> . $upero-ide dapat uga !erparti$ipa$i dalam pem!entu)an pero-ynitrite dan dapat terli!at dalam !e$i 4)atali$ Ha!er K ;ei$$ Rea)$i yang menye!a!)an )on#er$i hidrogen pero)$ida men adi hidro)$il radi)al . Radi)al hidro)$il , pero-ynitrite dan pero)$initrit yang diturun)an produ) ( hidro)$il radi)al , )ar!onat radi)al dan nitrogen dio)$ida ) $emua memili)i poten$i untu) !erea)$i dengan dan )eru$a)an $elular yang paling target terma$u) lipid , protein dan +01. 11@.111

Isk"#$a +tak &a% N"(r+$%,'a##at$+% 8e!erapa am $etelah on$et i$)emia , aringan cedera dimulai dengan rea)$i inflama$i , yang merupa)an re$pon umum dari ota) paren)im !er!agai !entu) penghinaan 112.11% . ini mem!utuh)an infiltra$i leu)o$it , !ai) polimorfonu)lear ( P*0 ) leu)o$it dan mono$it B ma)rofag ( tetapi tida) limfo$it ) , yang merupa)an mediator $elular !eri)utnya micro#e$$el o!$tru)$i , pem!entu)an edema , $eluler infar) ne)ro$i$ , dan aringan 115,11(. Ini cedera inflama$i diindu)$i oleh tertentu mole)ul terma$u) mole)ul adhe$i $el ( $electin$ , integrin , dan immunoglo!ulin ) , $ito)in ( I7 4 1 , I7 4 D , '02 4 3 , dan 'G2 4 L ) ,&emo)in ( Cinc , *CP 4 1 ) , induci!le neuronal nitric o-ide $yntha$e ( i0:S ) yang diprodu)$i oleh $el endotel , a$tro$it dia)tif)an ,$el mi)roglial dan leu)o$it ( granulo$it , mono$it B ma)rofag , dan limfo$it ) dan ini $emua !er)ontri!u$i terhadap )eru$a)an permanen . *ole)ul adhe$i $el memedia$i $el )e $el intera)$i untu) migra$i leu)o$it . itu pere)rutan netrofil )e ota) i$)emi) dimulai dengan neutrofil !ergulir pada endotel dia)tif)an dinding pem!uluh darah , dimedia$i oleh $electin$ , dii)uti oleh a)ti#a$i neutrofil dan )epatuhan , dimedia$i oleh integrin dan immunoglo!in$ 122.12% ,. )eti)a ditaati ota) +inding pem!uluh darah , neutrofil !ertran$migra$i )e paren)im ota) , yang Pro$e$ difa$ilita$i oleh penghalang darah ota) ( 888 ) gangguan . Pere)rutan neutrofil dapat menghalangi mi)ro$ir)ula$i dan mencegah leng)ap re$tora$i aliran darah ota) $etelah reperfu$i 125 . Penyum!atan ini !i$a menye!a!)an aringan lan ut )eru$a)an $etelah i$)emia . $etelah neutrofil menem!u$ )e ota) i$)emi) mere)a menye!a!)an aringan )eru$a)an dengan melepa$)an radi)al !e!a$ o)$igen dan en,im proteoliti) . Selan utnya , $electin$ adalah gli)oprotein dan terdiri oleh P 4 , / 4 , dan 7$electin . 1nggota immunoglo!ulin )eluarga $upergen , terdiri dari intra$elular mole)ul adhe$i ( IC1* 4 1 dan IC1* 4 2 ) , mole)ul adhe$i $el #a$)uler 4 1 ( FC1* 4 1 6 C+1@D ) , adhe$i $el trom!o$it endotel mole)ul K 1 ( C+%1 ) , $el mu)o$a addre$$in adhe$i mole)ul41 ( C+15D ) dan die)$pre$i)an pada $el endotel dia)tif)an .Sito)in dan )emo)in uga !er)ontri!u$i $tro)e cedera ota) ter)ait. Selama i$)emia , $ito)in , $eperti interleu)in ( I7 4 1 , I7 4 D ) , 'umor necro$i$ factor ( '02 4 3 , 'G2 4 L ) dan Chemo)ine$ $eperti $ito)in 4induced neutrofil )emoatra)tan ( Cinc ) dan *ono$it chemoattractant protein 4 1 ( *CP 4 1 ) diprodu)$i oleh !er!agai $el dia)tif)an eni$ , terma$u) $el4$el endotel , mi)roglia , neuron , trom!o$it , leu)o$it , dan fi!ro!la$t 12?.12E . &emung)inan efe) meru$a) dari I7 K 1 terma$u) demam , rili$ a$am ara)idonat 6 pening)atan e-citoto-icity dimedia$i 0*+1 dan $timula$i $inte$i$ o)$ida nitrat . &edua I7 4 1 , '02 4 3 mengindu)$i mole)ul adhe$i e)$pre$i dalam $el endotel ota) dan mempromo$i)an neutrofil a)umula$i dan tran$migra$i . Selain '02 4 3 merang$ang produ)$i protein fa$e a)ut , mengganggu penghalang darah4ota) dan merang$ang indu)$i mediator inflama$i lainnya . 'api 'G2 K L memain)an peran $araf di patogene$i$ $tro)e

&ematian your I$)emi) 12>.1%@.1%1. I$)emia mengem!ang)an dua ,ona $e)itar lo)a$i di!lo)ir $uplai darah ( trom!o$i$ B em!oli ) . Sel4$el ota) di pu$at daerah i$)emi) dimana ota) $ir)ula$i !enar4!enar ditang)ap , =ilayah ini di$e!ut $e!agai inti , )eru$a)an $el ire#er$i!el ter adi dalam !e!erapa menit 1%2 . +i pinggiran ini daerah i$)emi) , di mana aliran darah agunan dapat penyangga efe) penuh $tro)e , =ilayah ini di$e!ut penum!ra , ting)at i$)emia dan =a)tu reperfu$i menentu)an na$i! $el4$el indi#idual 1%%. *enurunnya darah aliran atuh )e ting)at di !a=ah am!ang !ata$ untu) )egagalan li$tri) dan di ata$ am!ang !ata$ untu) )egagalan energi. Re$tora$i darah ota) aliran, !ah)an )e ting)at $u! 4 optimal , mem!eri)an )e$empatan !agi $el4$el ota) untu) memulih)an dan )em!ali fung$i 1%5. Infar) ini daerah memili)i $angat Per!edaan dalam pro$e$ cedera $elular dan )ematian 1%( . 1da muncul dua mode utama )ematian $el yang !erparti$ipa$i dalam )ematian $el i$)emi). ne)ro$i$ dan apopto$i$. 0ecro$i$ $e!agai pa$if degenera$i menga)i!at)an pem!u!aran $el )eti)a runtuh homeo$ta$i$ internal. 1popto$i$ !erarti !unuh diri $elular a)tif yang ter adi $elama per)em!angan normal dan uga dipicu oleh rang$angan fi$iologi$ 1%D . 1ponecro$i$ lain adalah I$tilah yang di!eri)an )epada apopto$i$ dan ne)ro$i$ di ota) infar) yang tampa) $eperti dua )utu! )ontinum )ematian $el $etelah $tro)e i$)emi). Sementara ne)ro$i$ le!ih dominan dalam inti aringan, $el penum!ra mati dengan cara !ai) modu$, dengan apopto$i$ yang le!ih umum untu) $el le!ih auh dari inti.1%? M"ka%$s#" K"#at$a% -+(r %"kr+t$k 8er!agai peru!ahan morfologi yang mengarah )e ne)ro$i$ terma$u) pem!eng)a)an dengan !le!!ing dari permu)aan $el, pele!aran endopla$ma reti)ulum, pening)atan )epadatan mito)ondria, dan flo)ula$i dari )romatin nu)lir yang !eru!ah men adi $el ire#er$i!el pem!eng)a)an dengan dilata$i mito)ondria yang mengha$il)an pecahnya mem!ran nu)lir 1%E.1%> . Se!elum hilangnya $emua !a$ophilia, )romatin marginated muncul $e!agai ma$$a di$)rit )ecil. Ini peru!ahan, pecahnya lainnya organel mem!ran dan )eru$a)an pla$ma mem!ran mem!uat !ata$4!ata$ $el tida) ela$ dii)uti dengan pengem!angan e)$udatif peradangan pada aringan yang laya) !erdampingan, dan puing4puing yang tertelan dan terdegrada$i oleh fago$it . 15@.151

M"ka%$s#" K"#at$a% S"' a.+.t+s$s 1popto$i$ I$tilah ini dicipta)an oleh 9ohn &err dan nya )elompo) pada tahun 1>?2 yang merupa)an diatur dan 2enomena diprogram !ertanggung a=a! ata$ pemeliharaan homeo$ta$i$ multi$eluler $i$tem yang memerlu)an !er!agai fa)tor 152.15%. Pro$e$ yang terli!at dalam !er!agai peri$ti=a !iologi$ $eperti pengem!angan, diferen$ia$i, prolifera$i, $i$tem )e)e!alan tu!uh, dan uga penghapu$an cacat G Sel4$el !er!ahaya. 1popto$i$ !erarti program yang memicu )ematian $el. 8anya) peri$ti=a mole)ul )unci telah ditentu)an ini i$)emia ota) $eperti radi)al !e!a$, Ca )ele!ihan mito)ondria, e-citoto-icity !ah=a )ematian $el initiate$programmed dalam !anya) $el 155.15( . Ini i$characteri,ed oleh $erang)aian didefini$i)an dengan !ai) di$tinctmorphological dan !io)imia peru!ahan thatproceed$ melalui lang)ah4lang)ah progre$if untu) a#oidlea)age dari intracellularcontent$ !erpoten$i !er!ahaya 15D.15? . *ito)ondria !ertinda) $e!agai =adu) formultiple protein apoptogenic $eperti a$cytochrome c, S*1C B +I187:, 1I2, dan /ndonulea$e$ proca$pa$e$ 42,%,E,>. Sito)rom dilepa$)an dari di$ertai mito)ondria $emua protein apoptogenic lain yang arein#ol#ed dalam pem!entu)an apopto$ome =ithapoptotic fa)tor protea$e4acti#ating K 1 (1P121) dan proca$pa$e 4 >. Ini menga)tif)an ca$pa$e$4> yang memecah le!ih lan ut dan ca$pa$e$ acti#ate$do=n$tream $eperti ca$pa$e 4. %,D,? ini ca$pa$e$ mendegrada$i $u!$trat li)eendonuclea$e$

mere)a, 7amin, $pectrin, huntingtin, gel$olin, P1RP, dll 15E.15> .9uga, ada a)ti#a$i re$eptor &ematian (1+R) dari )eluarga re$eptor '02 menya i)an pada permu)aan $el 1(@ . Ini memili)i domain )ematian $pe$ifi) (++) li)e'024re$eptor ter)ait domain )ematian ('R1++) atau 2a$4 ter)ait domain )ematian (21++) )e =hichligand mengi)at mempromo$i)an )ematian merang$ang $ignalingcomple- (+ISC) 1(1 . Ini uga meli!at)an theacti#ation 8id, 8a-. *eru$a) me)ani$me ofcell )ematian lain ca$pa$eindependent dan $elf meli!at)an $e!uah no#el apopto$i$ efe)tor 2 I protein yang di$e!ut 1I2 yang !erada di dalam ruang mem!ran mito)ondria. Ini !ertanggung a=a! untu) )onden$a$i )romatin dan fragmenta$i +01 $)ala !e$ar 1(2.1(%. Si$tein a$partat Proteina$e 'ertentu uga di)enal $e!agai ca$pa$e$, pemerintah pu$at mole)ul yang terli!at dalam ini$ia$i dan e)$e)u$i apopto$i$ 1(5 . &eluarga Ca$pa$e $ecara lua$ di!agi men adi dua )ategori. $u!famili C/+ adalah dia)tif)an $elama apopto$i$ merupa)an ca$pa$e$ 4 2,%,D,?,E,1@ dan IC/ B ca$pa$e$ 41 $u!famili mengalami a)ti#a$i $elama inflama$i tanggapan merupa)an ca$pa$e$ 41,5,(,11,12. Selain itu, ca$pa$e$ apopto$i$ dapat le!ih di!agi men adi memulai ca$pa$e$ (42,E,>,1@,12, !ertanggung a=a! untu) memulai apopto$i$) dan ca$pa$e$ efe)tor (4%,D,?, !enar4!enar terli!at dalam pem!ong)aran $el) 1((.1(.D I%)$b$t+r "%&+*"% A.+.t+s$s/ Seiring dengan a)ti#a$i protein proapoptotic, ada uga a)ti#a$i inhi!itor apopto$i$ protein (I1P) 1(?.1(E. &edua )e$eim!angan dan mempertahan)an homeo$ta$i$ )ematian $el. I1P merupa)an )eluarga )ematian mene)an protein $eperti c4I1P1, C4I1P2, I1P J4lin)ed (JI1P) dan !ertahan hidup. Selain $emua ini, pa$ti heat $hoc) protein (H$p) uga !erintera)$i dengan 1paf 1 dan mencegah )on$titu$i apopto$ome dan $elan utnya ca$pa$e4> penga)tifan 1(>.1D@

NECROPTOSIS 0ecropto$i$ !aru4!aru ini digam!ar)an oleh +egtere# et al. (2@@() $e!agai rang)aian alur yang meli!at)an $u!$tan$ial )omponen non4apopto$i$ yang terli!at dalam )ematian $el $araf yang di$e!a!)an oleh cedera i$)emi) 1D1.1D2 . ini meli!at)an re$eptor )ematian alur dimedia$i apopto$i$ yang dii)uti oleh a)ti#a$i ca$pa$e4E. Selan utnya, $elain ini$ia$i dengan )ematian re$eptor mere)a uga dapat mendahului thro6 RIP (Protein !erintera)$i Receptor) yang mem!eda)an ini dari )ematian alur re$eptor apopto$i$. RIP adalah $erin B treonin )ina$e dan diidentifi)a$i $e!agai protein 2a$4!erintera)$i, di)etahui mengandung %4domain di$e!ut $e!agai 0terminal domain, C terminal domain G antara domain 1D%.1D5 . domain ini mengi)at )e 'R1++, $e!uah re$eptor '02 I ('02RI) ter)ait protein adaptor $itopla$ma yang mengindu)$i apopto$i$ menun u))an !ah=a RIP adalah )omponen dari $inyal )omple)$ '02RI. 'iga i$oform )eluarga RIP telah diidentifi)a$i, RIP2 ( uga di)enal $e!agai C1R+I1& B RIC&), RIP% dan RIP5 ( uga di)enal $e!agai +I& B P&&) 1D(. Pengham!at necropto$i$, 0ecro$tatin41 (0ec41) dilapor)an oleh +egtere# et al. (2@@() ter!u)ti memili)i ha$il yang !ai) di mengurangi #olume infar) dan mening)at)an $)or neurologi$ a)i!at ti)u$ *C1o. :leh )arena itu, necropto$i$ mena=ar)an )emung)inan !aru untu) mem!eri)an target !aru pelindung $araf 1DD.1D?

PERUBAHAN NEUROTRANSMITER DAN BAHAN NEUROACTIVE Se!agaimana dinyata)an oleh +uru)an (2@@?), $etelah po$tmortem (dengan te)ni) pe=arnaan imunohi$to)imia) dan in #i#o (dengan microdialy$i$) e#alua$i peru!ahan neuro)imia di diindu)$i Stro)e he=an yang a$partat, glutamat, ino$in, hipo)$antin, adeno$in, dan M4amino !utirat mening)at pada periode i$)emi) a)ut dan gli$in tampa)nya mening)at dengan !er)epan angan i$)emia. 9uga ada !e!erapa neuroacti#e ,at $eperti tyro$ine hydro-yla$e, neuropeptida N yang mening)at peri4infar) =ilayah 1?@.1?1 , 'etapi !e!erapa ,at $eperti neuropeptida N, leuen)ephalin, neuroten$in, dan dinorfin mendapat)an pening)atan di inti amygdale yang tida) infar). $erupa ha$il yang telah dicapai dengan microdialy$i$ *etode yang diguna)an untu) pa$ien dengan *C1 !e$ar infar) 1?2.1?%, . +alam $e!agian !e$ar )a$u$, cedera i$)emi) dilapor)an untu) mengindu)$i ringan $ampai parah permanen defi$it 1?5.1?(. *e$)ipun ting)at pening)atan mole)ul4mole)ul ini, ting)at ter$e!ut le!ih lan ut cu)up untu) mengha$il)an efe) prote)tif dan untu) men aga fi$iologi normal ota) .1da neurotran$miter lain ($eperti dopamin, a$etil)olin dll) yang mendapat menurun $ehingga dapat memelihara dan mengatur perila)u normal $eperti )oagula$i, )oordina$i)an !ermotor, re$pon a)tif terhadap $etiap rang$angan dll +i antara neurotran$miter ini, a$etil)olin memili)i umlah ter!e$ar dalam $i$tem $araf ota) dan uga !anya) ter$edia 1?E.1?> . )edua, dopaminergi) $erta acetylcholinergic neurotran$mi$i )riti$ memodula$i $inapti) tran$mi$i dan pla$ti$ita$. Secara )hu$u$, a$etil)olin !e)er a pada nicotinic dan mu$carinic re$eptor $angat !erpengaruh dalam indu)$i 7'P (poten$ia$i 9ang)a Pan ang) dan 7'+ (pan ang I$tilah depre$i) di $triatum, hippocampu$ dan terutama di !e!erapa daerah ota) ter$irat dalam me)ani$me re=ard. 8er!agai macam pro$e$ attentional dimedia$i oleh ota) depan $i$tem )olinergi) 1E@.1E1.1E2 .Selan utnya, +opamin )riti$ mengatur tran$mi$i $araf dan pla$ti$ita$ di cortico4$triatal $inap$i$, yang a)ti#ita$ penting $elama pem!entu)an )e!ia$aan dan )eterampilan. 7'P adalah dopamin tergantung di prefrontal )orte)$, hipo)ampu$, dan amygdale. +opamin uga meli!at)an dalam meng)oordina$i)an gera)an $eluruh tu!uh otot rang)a )arena menerima rang$angan dalam inti pertama (nigro$triatum) ganglia !a$al mana $aldo dengan a$etil)olin dan mengirim rang$angan le!ih lan ut untu) lainnya inti 1E%.1E5. Peru!ahan hi$topatologi pada I$)emia $ere!ral Peru!ahan i$)emi) dalam ar$ite)tur $el mulai adi cepat $ehingga ota) ruang inter$titial hampir !enar4!enar menghilang dalam !e!erapa deti) dari on$et i$)emia ota). &ehilangan ruang inter$titial adalah )on$e)uen$i dari $el pem!eng)a)an $e)under natrium ma$u)nya dan )egagalan peraturan ioni) mem!ran 1E(.1ED.

S"t"'a) 10 #"%$t. Se umlah !e$ar $el menun u))an penggumpalan )romatin nu)lir dan pening)atan pada lucency ele)tron $etelah 1@ menit GCI 1E?. S"t"'a) 10 #"%$t/ Peru!ahan le!ih lan ut $etelah %@ menit meliputi pening)atan $itopla$ma pem!eng)a)an, pem!eng)a)an dan mem!entu) peru!ahan mito)ondria, dan !e!erapa )ehilangan mito)ondria den$ita$ matri)$. mi)rotu!ulu$ menghilang dan ada deta$emen ri!o$om dari ci$ternae dari reti)ulum endopla$ma. di $ana uga pemi$ahan dari polyri!o$ome$, dan ri!o$om tunggal )ehilangan mere)a )ompa) $tru)tur dengan )egagalan yang ter)ait protein perpaduan 1E> . S"t"'a) 20 #"%$t. Satu am $etelah GCI, yang peru!ahan di ata$ telah men adi le!ih diucap)an dengan le!ih pem!eng)a)an mencolo) yang ci$ternae /R. *ito)ondria mulai menun u))an $edi)it pem!eng)a)an matri)$ dalam dan )epadatan flocculent $e$e)ali 1>@. 1EE S"t"'a) 130 #"%$t. +alam 245 am GCI, peru!ahan di!aha$ di ata$ le!ih ela$ dan umlah yang le!ih !e$ar dari pameran mito)ondria )ehadiran )epadatan flocculent mem!u)ti)an )al$ium yang !erle!ihan yang $aat ini dianggap tida) dapat diu!ah 1>1 1EE. *i)rograf ele)tron +iter!it)an mengung)ap)an li$o$om utuh dan tampa)nya untu) meng)onfirma$i penelitian lain yang menun u))an !ah=a pecahnya li$o$omal dan autoli$i$ !encana !eri)utnya !u)an merupa)an fitur dari a=al (1 4 5 am) cedera i$)emi)