BIOPHARMACEUTICS

References

Shargel, L. and Yu, A., Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 4th ed., Appleton & Lange, New York, 1999. Widji S, Farmasetika 2, Biofarmasi ed. 2, 1982 Terjemahan, Airlangga University Press 1993.

Komponen Nilai Akhir Kuliah Biofarmasi

Komponen Nilai Akhir

Kehadiran Tugas Ujian I (UTS) Ujian II (UAS)

Tugas =20 % Tes, makalah, presentasi

Ujian II (UAS) = 40 % Materi pasca UTS Bentuk soal: Pilihan + Uraian

Ujian I (UTS)= 40 % Materi pra UTS Bentuk soal : Pilihan + Uraian

PENDAHULUAN
MENGAPA ILMU BIOFARMASI ITU ADA ??
PENELITIAN IN VIVO - metabolisme - farmakokinetik - farmakodinamik PENELITIAN IN VIVO

BIOFARMASI

- Teknologi farmasi (penemuan eksipien baru) - Teknologi formulasi sediaan

MEDIKO-FARMASETIK SEDIAAN

Kebutuhan Pengobatan
Kenyamanan

Biopharmaceutics: the study of how the physicochemical properties of drugs, dosage forms and routes of administeration affect the rate and extent of the drug absorption.

Fase Biofarmasi meliputi: Pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan obat (liberasi) Kelarutan obat dalam saluran cerna Absorbsi obat ke sirkulsi sistemik

Biopharmaceutic vs Pharmacokinetic vs Pharmacodinamic

Definition of Pharmacokinetics - Movement of drugs in the body - Four Processes Absorption Distribution Metabolism Excretion

Definition of pharmacodinamic: Drug actions at receptor sites and the physiological/ chemical/ behavioral effects produced by these actions Studies of drug mechanisms of action at the molecular level

Berdasarkan skema perjalanan obat di dalam tubuh, dapat dibagi dalam fase-fase (kawasan) :
Sediaan obat fase biofarmasetik fase farmakokinetik fase farmakodinami

L = liberasi D = Disolusi A = Absorbsi

A = absorbsi D = distribusi M = Metabolisme E = Eliminasi

Fase biofarmasi dapat digambarkan seperti berikut :

Obat = zat aktif + pembawa Dispersi padatan zat aktif Dispersi molekul zat aktif PELARUTAN (disolusi) Darah

PELEPASAN (liberasi)

PENYERAPAN (absorbsi)

Phase of Biopharmaceutics
Obat = zat aktif + pembawa Dispersi padatan zat aktif Dispersi molekul zat aktif PELARUTAN (disolusi) Darah

PELEPASAN (liberasi)

PENYERAPAN (absorbsi)

Fase biofarmasetik, dipengaruhi oleh : Jalur pemberian obat

Saluran cerna Bukal Rektal Kulit Parenteral Ekstravaskuler Cara pemasukkan obat Posisi dan frekuensi pemberian obat Bentuk sediaan obat Sifat fisiko kimia zat aktif Teknologi pembuatan

INTERAKSI

Kimia tempat pemasukkan obat Aliran darah ditempat pemberian Mekanika tempat pemasukkan (peristaltik)

Liberasi = pelepasan
Proses pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan, dipengaruhi oleh : Jalur pemberian Bentuk sediaan Keadaan biologis dan mekanis tempat pemasukan obat Zat aktif yang lepas dari sediaan dispersi padatan halus.

Disolusi = pelarutan
Proses melarutnya zat aktif adalah dispersi molekuler, selanjutnya diabsorb menuju saluran sistemik. Perbedaan kecepatan pelarutan zat aktif dari bentuk sediaan dan dosis lazim yang sama akan menghasilkan ketersediaan hayati yang berbeda.

Absorbsi = penyerapan
Absorbsi adalah masuknya mol obat dari tempat pemberian ke dalam jalur sistemik setelah melewati membran biologik. Absorbsi hanya terjadi terhadap mol obat dalam keadaan terlarut. Kecepatan absorbsi ditentukan oleh tahap pelepasan dan pelarutan. Tahap yang paling lambat menjadi tahap penentu kecepatan absorbsi = Rate Limiting Step

Absorption
Main factors affecting oral absorption: I Physiological factors. II Physical-chemical factors. III Formulation factors.

I Physiological factors affecting oral absorption: 1- Membrane physiology. 2- Passage of drugs across membranes. 3- Gastrointestinal physiology.
I. II. III.

Characteristics of GIT physiology and drug absorption Gastric emptying time and motility Effect of food on drug absorption

Absorbsi = penyerapan
Setelah diabsorbsi akan diperoleh profil kadar obat dalam darah v.s. waktu MTC sebagai berikut :
C
MEC THERAPETIC WINDOW

DURASI ONSET

WAKTU

Membrane physiology

1- Membrane physiology (Cont.):

The cell membrane is the barrier that separates the inside of the cell from the outside. - The cell membrane is made up of phospholipids, proteins, and other macromolecules. - The phosopholipids make up a bilayer. It contains hydrophilic and hydrophobic molecules. - The proteins in the cell membrane are located within the
-

phospholipid bilayer.
- So, the biologic membrane is mainly lipid in nature but contains small aqueous channels or pores.

Setelah pemberian peroral, mol obat harus melintas membran saluran cerna sirkulasi sistemik dari sirkulasi sistemik (plasma darah) harus melintas membran biologi sel target (tempat kerja obat) Perlintasan mol obat pada setiap membran sel dipengaruhi oleh : - struktur mol obat - sifat fisik dan biokimia membran
Molekul lipoida

protein pori

Gambar 2. Konsep Stein dan Danielli

-Mempunyai ketebalan 70 -100 tersusun oleh fosfolipid dalam bentuk lapisan bilayer

Sel membran tersusun atas protein globuler di dalam cairan yang selalu bergerak dinamis berupa matriks lipid bilayer

2-Passage of drugs across membranes: 1. Filtration

Kompartemen luar
Membran 80 100 A

Kompartemen dalam

pori

7 10

Perlintasan membran secara filtrasi ( Difusi secara konvensi )

2. Difusi pasif pH partisi hipotesis

Kompartemen Luar Kompartemen Dalam

Perlintasan membran secara difusi pasif ( pH partisi hipotesis )

- Senyawa obat harus larut dalam komponen penyusun membran - Terjadi karena perbedaan konsentrasi atau elektrokimia sampai terjadi kesetimbangan - Tanpa memerlukan energi - Koefisien partisi ( Perbandingan konsentrasi larutlemak & larut air)

Perpindahan zat aktif secara difusi pasif

Penerapan Persamaan HendersonHasselbach, ex. As.asetosal, pKa = 3

Lambung (pH = 1) pH = Pka + log I/NI 1 = 3 + (-2) Plasma (pH = 7,4) pH = Pka + log I/NI 7,4 = 3 + 4,4 Log I/NI = 4,4 I/NI = 25.000/1

Log I/NI = -2

I/NI = 1/100

Usus (pH = 5,5) 5,5 = 3 + 2,5 Log I/NI = 2,5 I/N = 3,17/1 I/NI = 25.000/1

3. Perlintasan membran dengan pasangan ion adalah, perlintasan membran dari suatu senyawa yang sangat mudah terionkan pada pH fisiologis (senyawa amonium kuartener) Terjadi dengan membentuk kompleks yang netral (pasangan ion) dengan senyawa endogen, seperti musin, sehingga dapat melintas membran.

membran anion kation

Difusi pasif anion

Kompleks netral

kation

Contoh : - propanol membentuk pasangan ion dengan asam oleat - kinin membentuk pasangan ion dengan heksilsalisilat.

4. Difusi terfasitasi (facillitated difution) - Difusi sederhana Merupakan cara perlintasan membran yang memerlukan pembawa yang karakteristik
Kejenuhan, spesifik, dan kompetitif . - Tidak memerlukan energi - Mengikuti gradien konsentrasi (dari konsentrasi tinggi ke rendah)

Kompartemen luar pembawa

Kompartemen dalam

Perlintasan membran dengan transpor sederhana

- Play a very minor role in absorption. - A drug carrier is required but no energy is necessary. e.g. vitamin B12 transport. - Saturable if not enough carrier and structurally selective for the drug and shows competition kinetics for drugs of similar structure. - No transport against a concentration gradient only downhill but faster.

5. Active Transport across the membranes

Perlintasan membran Secara difusi aktif

Kompartemen Luar Obat Pembawa Kompartemen Dalam

Transport aktif adalah : proses lintas membran dengan mediator pembawa. Penting pada proses : - absorpsi di sel cerna - sekresi melalui ginjal & saluran empedu - Pembawa berasal / terdapt pada dinding membran, berupa enzim atau senyawa protein yang dapat membentuk kompleks degan mol obat. - Kompleks melintas membran & mol obat dibebaskan pada peermukaan membran yang lain. - Berlangsung melawan gradien konsentrasi daridaerah dengan konsentrasi obat rendah ke daerah dengan konsentrasi tinggi. - Memerlukan energi yang berasal dari hidrolisa ATP. - Bersifat jenuh, artinya jika semua mol pembawa telah digunakan maka kapasitas maksimalnya tercapai.

ATP Pembeba san yang memerlu kan energi

Transport across the membranes (Cont.):

C- P-glycoprotein: - P-glycoprotein transporters (PGP) are present throughout the body including liver, brain, kidney and the intestinal tract epithelia. - Act as reverse pump generally inhibiting absorption. - This is an active, ATP-dependent process.

6- Vesicular transport: - It is the process of engulfing particles or dissolved materials by the cell. Pinocytosis and phagocytosis are forms of vesicular transport that differ by the type of material ingested. Pinocytosis: refers to the engulfment of small molecules or fluid. Phagocytosis: refers to the engulfment of larger particles or macromolecules.
-

During pinocytosis or phagocytosis, the cell membrane invaginates to surround the material, and then engulfs the material into the cell. Subsequently, the cell membrane containing the material forms a vesicle or vacuole within the cell.

- Vesicular transport is the proposed process for the absorption of Vitamin A, D, E, and K, peptides in new born.

2-Transport across the membranes (Cont.):

7- Pore (convective) transport: - A certain type of protein called transport protein may form an open channel across the lipid membrane of the cell. - Very small molecules, such as urea, water and sugars are able to rapidly cross the cell membrane through these pores. 8- Ion pair formation: - Strong electrolyte drugs are highly ionized or charged molecules, such as quaternary nitrogen compounds. - These drugs penetrate membranes poorly. When linked up with an oppositely charged ion, an ion pair is formed in which the overall charge of the pair is neutral. This neutral complex diffuses more easily across the membrane. - e.g. the formation of an ion pair for propranolol (basic drug) with oleic acid.

Transport of Substances Across a Membrane by Channel Proteins

Mechanism of ion pair transport of drugs

Illustration of Different Transport Mechanisms

Kelompok I

Tugas Faktor Fisiologik dan Patologik yang Mengubah Aktivitas Tubuh

Presentasi Kuliah ke-2

II
III IV V VI

Parameter yang mempengaruhi penyerapan obat

Anatomi dan fisiologi saluran cerna Kinetika dan pelepasan zat aktif bentuk sediaan cair (peroral) Kinetika dan pelepasan zat aktif sediaan bentuk padat (peroral) Anatomi dan fisiologi rektum

Kuliah ke-3
Kuliah ke-4 Kuliah ke-5 Kuliah ke-6 Kuliah ke-7