GEN PENEKAN TUMOR Catatan kunci Ikhtisar : gen penekan tumor menyebabkan sel menjadi kanker jika sel

in bermutasi menjadi inaktif. Dalam normal sel, sebuah gen enekan tumor bekerja untuk menahan keceatan pembelahan sel. Bukti/petunjuk untuk gen penekan tumor: etunjuk untuk gen penekan tumor bervariasi dan tidak langsung. Di antaranya perilaku sel-sel hibrid yang dibentuk dengan menyatukan sel-sel normal dan kanker., pola pewarisan dari beberapa aknker familial dan hilangnya heterozigositas untuk penanda kromosom dalam sel-sel tumor. Gen RB1. Gen RB1 adalah gen penekan tumor pertama yang diisolasi. Gen ini diketahui merupakan pneyebab dari tumor mata ada anak-anak, retinoblastoma. Mutasi dalam gen RB1 juga telah terdeteksi dalam kanker payudara, usus besar dan paru-paru. Gen p53. p53 adalah gen penekan tumor yang dimutasi dalam berbagai tipe tumor berbeda. Saat pertama kali diidentifikasi, gen ini memiliki karakeristik baik itu onkogen atau gen penekan tumor. Sekarang diketahui merupakan gen penekan tumor yang bisa bekerja dalam pola dominan-negatif untuk menginterfensi fungsi alel normal yang tersisa.

Ikhtisar Gen penekan tumor berperan dalam cara yang berbeda dari onkogen. Meskipun proto-onkogen dikonversi menjadi onkogen oleh mutasi yang menambah aktivitas

gen, gen penekan tumor menjadi onkogenik sebagai akibat dari mutasi yang menghilangkan aktivitas normalnya. Versi normal belum termutasi dari gen penekan tumor berperan untuk menghambat sebuah sel normal dari memasuji mitosis dan divisi sel. Pembuangan kontrol negaif ini memungkinkan sel membelah. Konsekuensi penting dari mekanisme kerja ini adalah kedua copy (alel) dari gen penekan tumor harus diinaktivasi untuk menghilangkan semua halangan, yaitu gen penekan tumor bekerja dalam cara resesif secara genetik.

Bukti untuk gen penekan tumor Karena tidak ada pengujian yang cepat dan mudah untuk gen penekan tumor, sebanding dengan uji NIH-3T3 untuk onkogen, lebih sedikit gen penekan tumor telah diisolasi, dan dalam waktu lama kepentingan dasarnya untuk perkembangan kanker tiaklah diapresiasi. Sekarang gen ini telah diketahui ada, lebih banyak bukti untuk keterlibatannya dapat ditemukan. Di tahun 1960an, diketahui bahwa jika sebuah sel normal difusikan dengan sel kanker (dari spesies berbeda) sel hybrin yang dihasilkan adalah nonkaserus. Generasi sel setelahnya, sel hibrid kehilangan kromosom dan bisa berubah menjadi fenotip kanserus. Seringklai, reversi dapat dikorelasikan dengan hilangnya kromosom sel tertentu (membawa sebuah gen penekan tumor). Pemeriksaan pewarisan dari beberapa kanker familial menuunjukkan bahwa penyakit in berasal dari mutasi resesif.

Dalam banyak sel kanker, terdapat suatu kehilangan konsisten region karakteristik dari kromosom tertentu. Kehilangan heterozigositas in diyakini menunjukkan hilangnya gen penekan tumor yang dikode pada segmen kromosom yang hilang.

Retinoblastoma adalah tumor mata pada anak, dan merupakan contoh klasik dari kanker yang disebabkan hilangnya gen penekan tumor. Retinoblastoma memiliki dua bentuk: familial (40% kasus), yang memperlihatkan pola pewarisan untuk gen resesif dan sering melibatkan kedua maa; dan sporadic, yang tidak diturunkan dalam keluarga dan biasanya hanya muncul pada satu mata. Diduga bahwa retinoblastoma disebabkan oleh dua mutasi yang menonaktifkan kedua alel dari sebuah gen tunggal. Dalam bentuk penyakit familial, satu alel termutasi diwariskan dalam germ line. Jika sendirian ia tidak berbahaya, kemunculan sebuah mutasi dalam alel normal, dalam sel retinoblas, menyebabkan tumor. Karena ada 107 retinoblas tiap mata, semuanya beresiko, peluang dari sebuah tumor pasti sangat tinggi. Dalam penyakit bentuk sporadik, nonwarisan, kedua muasi inaktivasi terjadi dalam sel yang sama, sehingga kemungkinannya jauh lebih sedikit dan biasanya hanya satu mata yang terkena (Gbr. 2). Harus diingat bahwa meskipun retinoblastoma familial hanya meliputi sedikit kasus, ia bertanggung jawab untuk mayoritas tumor. Hioetsa two hits) untuk retinoblastoma juga disukung oleh bukti hilangnya heterozzigositas. Gen retinoblastoma (RB1) terletak dalam kromosom manusia 13, melalui analisis genetik keluarga dengan penyakit familial. Dengan memakai probe hibridisasi

untuk

rantai

yang

ter-link

dengan

RB1,

bisa

memungkinkan

untuk

memperlihatkan bahwa sel retinoblastoma pada pasien yang heerozigous untuk rantai yang terlink hanya memiliki satu copy tunggal dari rantai, yaitu ada delesi dalam region dari gen RB1 seharusnya dalam sel tumor, tetapi tidak dalam sel nontumor.

Gen RB1 Gen RB1 kemudian diisolasi dengan penentuan rantai DNA dari region kromosom 13 yang didefinisikan oleh rantai marker yang paling terkait erat (rantai DNA kromosom spesifik yang paling sering diwariskan dengan RB1). RB1 mengkode untuk phpsphpprotein 110 kDa yang terikat pada DNA, dan diketahui menghambat transkripsi dari proto-onkogen seperti mye dan fos. mRNA RB1 diketahui tidak ditemukan atau abnoemal dalam sel retinoblastoma. Peran RB1 dalam retinobalstoma ditentukan secara definitif saat diketahi bahwa sel retinoblastoma tumbuh dalam kultur berbalik pada keadaan nontumorigenik saat didtransfeksikan dengan sebuah gen RB1 normal hasil klon. Secara mengejutkan, mutasi RB1 juga dideteksi di tumor payudara, usus besar dan paru-paru.

Gen p53 Teknik yang sama telah digunakan untuk mengidentifikasi/mengisolasigen penekan tumor yang berhubungan dengan kanker lain, tetapi gen yang benarbenar menempatkan penekan tumor dalam peta adalah satu yang disebut p53. Gen untuk p53 terletak di lengan pendek kromosom 17, dan delesi dari region ini

berhubungna dengan hampir 50% kanker manusia. mRNA untuk p53 adalah 2.22.5 kb dan mengkode untuk protein inti 52 kDa. Protein ditemukan pada level rendah dalam banyak tipe sel dan memiliki waktu paruh sangat singkat (6-20 menit). Yang membingungkan, p53 memiliki beberapa sifat onkogen dan gen penekan tumor. Banyak mutasi (mutasi point, delesi, insersi) diketahui terjadi dalam gen p53, dan semua penyebabnya akan menjadi onkogenik. Bentuk mutan dari p53, jika di ko-transfeksi dengan ras onkogen, akan merubah fibroblas tikus normal. Dalam sel kanker, p53 memiliki waktu paruh yang panjang (4-8 jam), menyebabkan meningkatnya level protein. Semua hal ini sepertinya menunjukkan bahwa p53 merupakan sebuah onkogen. Sebuah delesi konsisten dari lengan pendek kromosom 17 ditemukan dalam banyak tumor. Dalam tumor otak, payudara, paru-paru dan usus besar, di mana gen p53 terdelesi, alel yang tersisa bermutasi. Hal ini menunjukkan bahwa p53 adalah gen penekan tumor. Penjelasannya mungkin bahwa p53 berperan sebagai dimer. Ketika sebuah protein p53 mutan (inaktif) ditemukan, ia mendimerisasi dengan protein wildtype untuk menciptakan sebuah kompleks inaktif (Gbr. 3). Hal ini diketahui sebagai sebuah efek dominan-negatif. Namun demikian, inaktivasi dari gen p53 normal oleh gen mutan tidak akan sampai 100%, karena beberapa dimer normal-normal akan masih terbentuk. Oleh karena itu, kehilangan (oleh delesi kromosomal) dari gen p53 normal tersisa, lengkap dari efek penekan tumor pada gen ini. menyebabkan pelarian lebih

S4 APOPTOSIS Catatan kunci Apoptosis Apoptosis merupakan jalur penting yang menyebabkan kematian sel dalam organisme multiseluler. Ia terjadi sebagai serangkaian peristiwa, diatur oleh sebuah mesin terkonservasi. Apoptosis penting dalam perkembangan untuk pembersihan sel yang tidak diinginkan. Keseimbangan antara divisi dan apoptosis sangat penting untuk pemeliharaan banyak sel.

Pembersihan sel rusak atau berbahaya Apoptosis memiliki peran penting dalam membersihkan sel rusak atau berbahaya, sebagai contoh dalam pencegahan autoimunitas atau dalam merespon kerusakan DNA.

Perubahan seluler selama apoptosis Dalam apoptosis, khromatin dalam inti sel berkondensasi dan DNA menjadi terfragmentasi menjadi apoptotic bodies. Sel di dekatnya mengenal apoptotic bodies dan membersihkannya melalui fagositosis.

Apoptosis dalam C. Elegans Cacaingnematoda Caenorhabditis elegans memiliki jumlah sel tetap sebanyak 959 pada dewasa.sels-sel ini akibat dari 1090 sel yang sedang dibentuk, di antaranya tepat 131 sel mati melalui apoptosis selama perkembangan. Gen

ced-3 dan ced-4 diperlukan untuk kematian sel, yang dapat ditekan oleh produk dari gen ced-9, ketiadaannya mengakibatkan apoptosis berlebihan.

Apoptosis pada mamalia Homolog mamalia dari C elegan ced-9 adalah bel-2, yang bekerja untuk menekan apoptosis. Homolog lain dari bed-2 bisa menekan atau meningkatkan apoptosis untuk mencapai keseimbangan antara daya tahan sel dan kematian. Homolog mamalia dari gen ced-3 mengkode protease yang disebut caspases, yang penting untuk ekseskusi apoptosis.

Apoptosis dalam penyakit dan kanker Cacat pada apoptosis adalah penting dalam penyakit dan kanker. Beberapa protoonkogen seperti bel-2 mencegah apoptosis, merefleksikan peran dari penekanan apoptosis dalam pembentukan tumor. Proto-onkogen c-myc memiliki peran ganda dalam meningkatkan proliferase sel, serta memicu apoptosis ketika sinyal pertumbuhan yang sesuai tidak ditemukan. Perawatan kemoterapi kanker memakai obat perusak DNA yang bekerja dengan memicu apoptosis.

Apoptosis Apoptosis adalah mekanisme di mana sel normalnya mati. Proses ini melibatkan sebuah set jelas dari perubahan biokimia terprogram dan perubahan morfologis. Ini adalah sebuah proses yang sering dan luas dalam

organisme multi-seluler, dengan sebuah peran penting dalam pembentukan, pemeliharaan dan moulding jaringan normal. Proses ini terjadi hampir di semua jaringan selama perkembangan dan juga dalam banyak jaringan dewasa. Sebagai contoh, apoptosis bertanggng jawab untuk gap antara jari manusia, yang jikasebaliknya akan ber