Obat Antikanker

Wening Sari, dr., M.Kes

Pendahuluan
Kanker sel gagal mengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis:
Pertumbuhan >> , Gangguan diferensiasi Invasif, metastatik Hereditas bawaan Pergeseran metabolisme Antikanker menghambat / menghancurkan sel pd fase proliferasi Idealnya toksisitas selektif hanya menghancur sel kanker tanpa merusak sel normal

Siklus sel kanker

Replikasi DNA Tetrapoid, DNA>>, RNA & protein + RNA & protein <<, sel membelah 2 sel

S (fase sintesis)

G2 (fase pramitosis)
proliferasi

M (fase mitosis)
Prophase prometaphase metaphase anaphase - telophase

G1 (fase pascamitosis)
Jumlah sel kanker ++

G0 (fase istirahat)
Msh potensial berproliferasi Klonogenik, sel induk (stem cell)

Klasifikasi Terapi kanker

Kemoterapi klasik
Alkilator Siklofosfamid, cisplatin Antimetabolit Metotreksat, merkaptopurin, fluorouracil Antibiotik Doxorubicin, bleomisin, daktinomisin, mitomisin Alkaloid Vinkristin, vinblastin, etoposid, panclitaxel Hormonal Estrogen, progesteron, androgen, anti estrogen, antiandrogen, prednison

Terapi target:
Antibodi monoklonal alemtuzumab, transtuzumab Small molecule inhibitors Penghambat tirosin kinase: imatinib, gefitinib

Modulator respon biologik tubuh

interferon alfa, interleukin-2,

Kemoterapi Klasik

Mekanisme Kerja Agen Alkilating

Obat punya tipe yg sama Pembentukan ion karbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangat reaktif Hambat replikasi sel pembentukan ikatan kovalen dg basa DNA mencegah penguraian DNA untuk replikasi Alkilasi protein dan enzim fungsi sel terganggu Mekanisme resistensi:
Peningkatan kemampuan DNA repair Penurunan permeabilitas sel thdp alkilator Peningkatan produksi glutation alkilator non aktif

Mekanisme Kerja Antimetabolik

Metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pd sel kanker dari sel normal Antimetabolik Menyerupai struktur konstituen metabolik normal seperti purin, pirimidin, asam folat Antagonis pirimidin :
5-Fluorourasil hambat timidilat sintetase hambat sintesis DNA

Antagonis purin :
merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA, CoA, ATP dan DNA

Antagonis folat :
Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor penting pd sintesis protein

Mekanisme Kerja Alkaloid

Alkaloid vinka vinkristin, vinblastin
Berikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein mikrotubulus) memblok polimerasasi disolusi mikrotubulus sel terhenti dalam metafase

Taksan paklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloid vinka Epipodofilotoksin etoposid, teniposid

Membentuk komplek tersier atr enzim topoisomerase II & DNA ganggu penggabungan kembali DNA akumulasi potongan2 DNA sel mati

Kampotesin irinotekan, topotekan

Hambat topoisomerase I yg bertanggung jawab pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNA kerusakan DNA

Mekanisme Kerja Antibiotik

Antrasiklin daunorubisin, doksorubisin
Berinterkalasi dg DNA fungsi template dan sister chromatid terganggu untai DNA putus

Aktinomisin
Hambat polimerase RNA yg dependen DNA Memutuskan rantai tunggal DNA lewat enzim topoisomerase II

Bleomisin
Memecah DNA Akumulasi sel pd fase G2 Aberasi kromoson fragmentasi & translokasi kromatid

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (1)

Memblok proliferasi sel kanker dengan mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan utk pertumbuhan dan perkembangan sel kanker Molekul-molekul tersebut mungkin dapat dijumpai di sel normal namun sering mutasi atau over expression pd sel kanker Antibodi berikatan dgn reseptor spesifik sinyal reseptor terblok komunikasi molekuler intrasel terganggu

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (2)

EGFR (Epidermal Growth Factor receptor)
Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akan memandu proliferasi, invasi atau migrasi sel Target terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan terikat dgn tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesis Tanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 23mm Target terapi ; bevacizumab blok angiogenesis & normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalur pasokan kemoterapi

Terapi Target

Efek Samping (1)

Kemoterapi klasik non selektif Antikanker bekerja pada sel yang sedang aktif efek sampingnya mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi sistem hemopoetik, epitel germinativum, sistem gastrointestinal, folikel rambut dan jaringan limfosit Supresi hemopoesis lekopenia, anemia trombositopenia petunjuk penghentian terapi utk pasien yg mempunyai nilai hemopoetik normal pada awal terapi, umumnya pemulihan terjadi 2 minggu setelah obat dihentikan (kecuali nitrosurea 4-6 minggu)

Efek Samping (2)

Gangguan saluran cerna anoreksia ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis, Gangguan berat ulseratif oral dan intestinal, perforasi, diare hemoragik Lesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil, daktinomisin, vinblastin & antrasiklin Reaksi kulit eritem, urtikaria, erupsi makulopapular, sind Steven Johnson, Alopesia rambut tumbuh setelah pengobatan dihentikan

Efek Samping (3)

Antimetabolit depresi hemopoetik dan gangguan saluran cerna Antimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi buruk, lekopenia berat dan trombositopenia Alkilator depresi hemopoetik irreversibel terutama bila pasien telah menerima pengobatan antikanker lain atau radiasi Sebagian besar antikanker teratogenik

Efek Samping Antibodi Monoklonal (1)

Kemoterapi target umumnya efek samping lebih dapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkan kemoterapi klasik beberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misal CD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoid normal) ab monoklonal pada CD20 limfoma akan mempengaruhi fungsi imun scr keseluruhan Pembuatan antibodi membutuhkan protein:
Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65% protein manusia), zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human: 100% protein manusia) Penggunaan protein tikus menimbulkan reaksi hipersensitifitas Protein dari manusia meminimal efek tsb

Efek Samping Antibodi Monoklonal (2)

ES lain :
Alemtuzumab: toksisitas hematologi, infeksi oportunistik, rash Cetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntah Panitumumab: rash, jerawat, diare, mual,muntah, hipomagnesemia, Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B, sindrom Steven Johnson Bevacizumab: hemoragik, hipertensi, tromboembolism, penyembuhan luka terhambat

Siklofosfamid (1)
Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis dan fungsi DNA efektif utk penyk Hodgkin, limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anak Paliatif utk kanker payudara, ovarium dan paru Dalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu penyesuaian dosis utk fenobarbital & glukokortikoid

Siklofosfamid (2)
Indikasi:
Dosis besar: antikanker Dosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis rematoid, granulositosis Wegener, sindrom nefrotik

Efek samping:
Lekopenia berat pasien gangguan fs sumsum tulang dosis dikurang 1/3 nya Sistitis hemoragik anjurkan pasien byk minum dan sering kencing Anoreksia, mual , muntah, Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit, enterokolitis

Metotreksat
Hambat enz dihidrofolat reduktase hambat sintesis timidilat & purin efektif utk koriokarsinoma, korioadenoma destruens dan molahidatidosa Kombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositik ES:
Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik & perforasi Dosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati (3040% pasien) Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggu dosis disesuaikan hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat kalsium leukovorin 3-6 mg dlm 42 jam pemberian metotreksat

Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguan sumsum tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanya mll ginjal

Vinkristin
Indikasi: leukemia limfoblastik akut, limfoma malignum, neoplasma pd anak Sering dikombinasi dg obat anti kanker lain (metotreksat-prednison, merkaptopurin) jarang mybbkan depresi hematologik dan penggunaan tunggal sering relaps ES: neuropati: refleks Achilles (-), parestesia berat, foot drop, atrofi otot

Antikanker Hormonal
Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh hormonal Biasanya berupa antagonis hormon terkait Kanker payudara, endometrium
Antagonis estrogen fisiologis: hidroksiprogesteron, medroksiprogesterol, megestrol, androgen Antiestrogen: selective estrogen receptor modulator (SERM) : tamoksifen

Kanker prostat:
Antagonis androgen: flutamid

Tamoksifen
Berefek antiestrogenik di kelenjar mammae dan agonis estrogen di tulang dan endometrium Mengantagonis di reseptor jaringan Terapi ajuvan kanker payudara pada pasien yang reseptor estrogen (+) ES: mual, hot flushes, trombosis Penggunaan jangka panjang : meningkatkan risiko kanker endometrium

Exemestane
Exemestane penghambat enzim aromatase yang selektif & irreversibel mengurangi kadar sirkulasi estrogen pada wanita pasca menopause Tidak mempunyai aktivitas agonis estrogen Indikasi : kanker payudara pasien yang reseptor estrogen (+)
terapi ajuvan sekuel setelah 2-3 tahun terapi tamoxifen metastase kanker payudara yang gagal dengan terapi antiestrogen

ES : atralgia, mialgia, Dibandingkan tamoksifen lebih sedikit dalam menimbulkan : hot flashes, BB >>, tromboemboli dan kanker endometrium

Flutamid
Antiandrogen non steroid tidak memperlihatkan aktivitas hormon Menyebabkan regresi organ2 yg dipengaruhi androgen misal prostat & vesikula seminalis Terapi sering dikombinasikan dg GnRH

Tugas baca
Fluorourasil Merkaptopurin Doksorubisin Etoposid Prinsip Kemoterapi Kanker

 Referensi: Farmakologi & Terapi FKUI 2007 Gerber D. Targeted therapies: a new generation of cancer treatment. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319 GA Walker, M Xenophontos, LC Chen, KL Cheung. Long-term efficacy and safety of exemestane in the treatment of breast cancer. Patient Preference and Adherence 2013:7 24525. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616141/pdf/ppa-7245.pdf

Terima Kasih