Antikoagulan + Antasida

Abstrak/Ringkasan
Aluminium hidroksida tidak berinteraksi dengan warfarin atau dicoumarol, dan
magnesium hidroksida tidak berinteraksi dengan warfarin. Ada beberapa bukti bahwa
absorpsi dari dicoumarol dapat ditingkatkan dengan magnesium hidroksida dan warfarin
oleh magnesium trisilikat, tetapi tidak ada bukti langsung bahwa hal ini diperlukan
secara klinis.
Bukti Klinis
(a) Dicoumarol + Aluminium atau Magnesium Hidroksida
15 ml Magnesium Hidroksida (Susu atau Magnesia) dengan dicoumarol dan dosis lanjut
3jam kemudian, telah ditemukan meningkatkan level serum dicoumarol dari 6 subjek
hingga 75% dan AUC hingga 50%. Tidak ada interaksi yang terjadi dengan Aluminium
hidrioksida.
(b) Warfarin + Aluminium atau Magnesium Hidroksida, atau Magnesium Trisilikat
30 ml Aluminium/Magnesium Hidroksida (Maalox) di berikan dengan warfarin, dan
empat dosis selanjutnya diberikan pada interval waktu 2jam, tidak memberikan efek
pada level plasma warfarin atau pada respon antikoagulan dari keenam subjek. Tidak
ada interaksi yang terjadi dengan warfarin dan aluminium hidroksida (Amphogel),
tetapi dalam studi invitro menunjukkan absorpsi warfarin dapat ditingkatkan dengan
magnesium trisilikat.
Mekanisme
Mekanisme dari interaksi ini menunjukkan bahwa bentuk sediaan kelat dicoumarol
lebih mudah diabsorpsi dengan magnesium sehingga efeknya meningkat.
Pengelolaan dan Keuntungan
Tidak ada tindakan pencegahan khusus yang diperlukan jika aluminium atau
magnesium hidroksida dari antasida diberikan pada pasien bersama dengan warfarin,
atau bila aluminium hidroksida diberikan pada mereka yang menggnakan dicoumarol.
Pemilihan antasida ini menghidari kemungkinan adanya interaksi yang merugikan.
Meskipun bukti dari studi menyebutkan, tak terlihat bukti klinis secara langsung dari
interaksi yang merugikan antara suatu antikoagulan dan antasida.

Antikoagulan + Asam Askorbat (Vitamin C)

Abstrak/Ringkasan
Empat studi terkontrol dengan sejumlah besar pasien gagal menunjukkan suatu
interaksi, meskipun dua kasus terisolasi telah dilaporkan dimana efek warfarin
diturunkan oleh Asam Askorbat.
Bukti Klinis
Waktu protrombin wanita, stabil pada 7,5mg warfarin perhari, yang memulai
mengambil jumlah yang teratur dari asam askorbat (dosis tidak dinyatakan), turun
dengan mudah dari 23s sampai 19, 17 dan kemudian 14s tanpa respon peningkatan
dosis warfarin hingga 10, 15 hingga akhirnya 20mg perhari. Waktu Protrombin kembali
pada 28s dalam dua hari untuk menghentikan asam askorbat. Wanita yang telah
memakai 16g asam askorbat perhari terbukti akan mengalami resisten yang tak biasa
pada aksi warfarin dan diperlukan 25mg perhari sebelum peningkatan signifikan waktu
protrombin tercapai.

Sebaliknya, tidak ada perubahan efek dari warfarin yang terlihat pada kelima pasien
yang diberikan 1gram asam askorbat perhari selama dua minggu, 84 pasien yang
diberikan jumlah yang tak disebutkan selama 10minggu, 11 pasien diberikan hingga 4g
perhari selama 2minggu. Dalam penelitian terakhir ini penurunan rata-rata 17,5% dari
total konsentrasi warfarin pada plasma telah terlihat.
Mekanisme
Tidak dipahami. Beberapa hewan percobaan telah menunjukkan interaksi ini dan yang
lain tidak, tetapi tidak satupun yang dapat membuktikan petunjuk pasti mengenai
mengapa itu terjadi, dan jarang terjadi. Sebuah saran adalah bahwa dosis tinggi dari
asam askorbat dapat menyebabkan diare yang mungkin mencegah absorpsi yang cukup
pada antikoagulan.
Kegunaan dan Pengelolaan
Studi klinis terkendali pada sejumlah besar pasien pada warfarin telah gagal
memastikan interaksi ini, meskipun menggunakan dosis yang besar (hingga 10g perhari)
dari asam askorbat. Tidak alasan yang baik untuk menghindari penggunaan secara
bersamaan. Informasi tentang antikoagulan lain masih belum mencukupi, tetapi hal ini
terlihat akan berlaku sama. Pemeriksaan setiap pasien yang khususnya resisten terhadap
warfarin untuk memastikan bahwa asam askorbat tidak digunakan.

Antikoagulan + Aspirin dan Salisilat lainnya

Abstrak/Rangkuman
Aspirin dalam dosis 500mg perhari meningkatkan kemungkinan pendarahan 3-5 kali
pada mereka yang menggunakan antikoagulan.Aspirin menghancurkan dinding
lambung, memperpanjang waktu pendarahan, dan pada 2-4 gram dosis perhari dapat
meningkatkan waktu protrombin, tetapi terdapat sedikit alasan untuk menghindari dosis
rendah aspirin (75mg perhari). Peningkatan efek warfarin telah terlihat ketika
metilsalisilat dan trolamin salisilat digunakan pada kulit.
Bukti Klinis
Dalam penelitian pada 534 pasien dengan katup jantung buatan ditemukan tiga kali
lebih banyak pendarahan (membutuhkan transfuse darah atau rawat inap) diantara
500mg perhari (14%) dan antara warfarin saja (5%). Pendarahan terutama berada di
gastrointestinal dan otak. Seluruhnya dengan pendarahan intraserebral meninggal.
Temuan ini menegaskan secara luas dua studi lainnya pada 270 pasien yang
pendarahan ditemukan sekitar lima kali lebih sering menggunakan aspirin sebagai
antikoagulan (0,5-1,0 g perhari) daripada hanya menggunakan antikoagulan. Studi
lanjutan menemukan bahwa 1gram aspirin perhari meningkatkan lamanya pendarahan
pada pasien dari 4,7 sampai 13,9 per 100 pasien pertahun.
Studi lain pada pasien yang menggunakan dicoumarol, nicoumalone atau warfarin
ditemukan bahwa 2-4 g aspirin perhari meningkatkan efek antikoagulan. Dosis
antikoagulan dapat diturunkan sekitar 30%. Namun penyidik lain menggunakan aspirin
setiap hari 3g gagal menemukan efek pada waktu protrombin. Metil salisilat salep yang
dioleskan pada kulit telah terbukti meningkatkan efek warfarin. Pendarahan dan memar
terkait dengan INR yang diangkat ini telah terlihat. Kenaikan waktu protrombin juga
telah dilaporkan dengan Trolamina salisilat topikal.
Aspirin dosis rendah (75mg setiap hari) menggandakan kehilangan darah yang
normal dari mukosa lambung tetapi masih tetap sangat kecil (dibandingkan dengan
peningkatan 14 kali lipat dengan 2,4g setiap hari) dan warfarin tidak meningkatkannya.

Hanya peristiwa kecil perdarahan (pendarahan hidung, memar) terjadi dengan aspirin
dosis rendah dan intensitas warfarin rendah.
Mekanisme
Aspirin memiliki efek iritasi langsung pada lapisan dinding lambung dan dapat
menyebabkan perdarahan gastrointestinal. Hal ini juga mengurangi agregasi platelet dan
memperpanjang waktu perdarahan, yang semuanya akan tampak untuk
memperhitungkan gambaran perdarahan. Selain itu, dosis yang lebih besar (2-4g setiap
hari) aspirin saja diketahui memiliki efek hypoprothrombinaemic langsung, seperti
anticoaglants, yang reversibel dengan vitamin K.
Kegunaan dan Pengelolaan
Interaksi antikoagulan/aspirin diamati dan penting secara klinis. Pasien harus
menghindari meresepkan sendiri aspirin sebagai analgesik normal dan anti-inflamasi
saat mengambil antikoagulan apapun, meskipun hanya dicoumarol, acenocoumarol dan
warfarin yang telah diselidiki. Aspirin dosis rendah (75mg setiap hari) digunakan untuk
efek anti-platelet aggregant yang tidak menimbulkan masalah. Peringatkan pasien
bahwa kepemilikan secara bebas analgesik, antipiretik, sediaan influenza mungkin
berisi sejumlah besar aspirin. Parasetamol (acetaminophen) adalah pengganti analgesik
yang lebih aman. Sebagian dari salisilat lainnya kurang iritan dan memiliki efek yang
lebih kecil pada fungsi platelet dari aspirin sehingga, dengan alasan teoritis,
penghindaran penggunaan secara bersamaan tidak terlalu penting. Ingat juga bahwa
topikal metil salisilat dan troamine salisilat dapat menimbulkan masalah.

Antikoagulan + Azapropazone
Abstrak/Ringkasan
Efek antikoagulan dari warfarin secara nyata meningkat oleh Azapropazone.
Pendarahan terjadi bila dosis dari warfarin berkurang jauh.
Bukti Klinis
Wanita dengan digoksin, furosemida, spironolacton, allopurinol, dan distabilkan dalam
warfarin ( rasio protrombin 2,8) menimbulkan haematemesis dalam empat hari sejak
dimulai untuk mencapai 300mg azapropazone empat kali sehari. Rasio Protrombin telah
ditemukan meningkat hingga15,7 (waktu protrombin 220s). Pemeriksaan gastroscopic
lebih lanjut memperlihatkan bisul yang tidak berbahaya, dan daerah dugaan pendarahan.
Setidaknya 12 pasien lainnya dilaporkan telah mengalami interaksi yang timbul.
Luka memar atau pendarahan (malaena, epistaxes, haematuria, dll) dan waktu
protrombin diperpanjang terjadi dalam beberapa hari sejak dimulai azapropazone. Tiga
orang meninggal. Pasien lainnya dengan warfarin dan azapropazone dan juga
menggunakan diclofenac dan co-proxamol menunjukkan kenaikan waktu prothrombin.
Interaksi ini telah dipastikan melalui penelitian pada dua subjek normal.
Mekanisme
Belum dipahami. Azapropazone menggantikan warfarin dari ikatannya dengan protein
plasma yang meningkatkan jumlah molekul bebas dan aktif secara farmakologis, tetapi
itu hampir pasti bahwa dengan sendirinya tidak mencatatkan efek secara klinis.
Perubahan dalam metabolisme dari warfarin tidak sepenuhnya penyebabnya.
Kegunaan dan Pengelolaan

Interaksi Warfarin/azapropazone telah ditetapkan dan diperlukan secara klnis. Efeknya

masih diragukan. Penggunaan secara bersamaan harus dihindari. Apabila memang
diperlukan memberikan azapropazone, pabrikan menyarankan bahwa bila memang
harus diberikan kepada pasien jika dosis warfarin berada dalam level yang amat rendah,
setelah ditentukan jumlah prothrombin perhari dan penyesuaian dosis harus dilakukan.
Informasi seputar antikoagulan lainnya masih kurang tetapi akan bijaksana untuk
menganggap bahwa mereka berinteraksi dengan cara yang sama.

ANTIKOAGULAN + BARBITURAT
Abstrak
Efek dari antikoagulan adalah mengurangi penggunaan dari barbiturat. Efek terapi
penuh antikoagulasi mungkin hanya dapat diterima dengan meningkatkan dosis
antikoagulan sekitar 30-60%. Jika barbiturat terakhir dikonsumsi, maka dosis
antikoagulan harus dikurangi untuk mecegah resiko pendarahan.
Keterangan Klinis
Dua contoh dari sekian banyak:
Sebuah penelitian pada 16 pasien dalam pengobatan jangka panjang menggunakan
warfarin menunjukkan bahwa mereka juga diberikan 2g/kg fenobarbiton
(fenobaerbital). Kebutuhan rata-rata warfarin per hari selama 4 minggu meningkat yaitu
sekitar 25% (dari 5,7 sampai 7,1 mg per hari).
Sebuah penelitian pada 12 pasien yang hanya menggunakan warfarin atau
phenprocoumon menunjukkan bahwa ketika pe,berian rutin sodium secbutobarbiton
(butabarbital), 60mg per hari selama minggu pertama, dan 120mg per hari untuk dua
minggu berikutnya, kebutuhan antikoagulan mereka meningkat sekitar 35-60%,
mencapai jumlah maksimum setelah 4-5 minggu.
Interaksi ini telah diteliti pada seorang pria yang mengunakan antara warfarin dan
amilobarbitone
(amobarbital),
butobarbitone
(butobarbital),
heptabarbitone
(heptabarbital), fenobarbitine (fenobarbital), qinalbarbitone (sekobarbital) dan
sectobutobarbitone (butabarbital), antara dikumarol dan aprobarbitone (aprobarbital),
heptabarbitone (heptabarbital), fenobarbitone (fenobarbital), dan vinbatone
(vinbarbital), antara etilbiskumasetat dengan amilobarbitone (amobarbital),
pentobarbitone (pentobarbital) dan fenobarbitone (fenobarbital), antara phenprocoumon
dengan secbutobarbitone (butabarbital), dan antara nikumalon (acenokumarol) dengan
pentobarbiton (pentobarbital) dan heptobarbiton (heptabarbital).
Mekanisme
Penelitian pada manusia dan hewan jelas menunjukkan bahwa barbiturat merangsang
agen penginduksi enzim hati yang dapat menaikkan metabolisme dan menghilangkan
antikoagulan dari tubuh. Barbiturat juga dapat mengurangi absorpsi dikumarol di usus.

Kepentingan dan Manajemen

Interaksi ini penting secara klinis dan dilaporkan dalam jumlah yang banyak. Penurunan
efek ari antikoagulan menunjukkan bahwa pasien dengan reaksi pembentukan trombus
jika dosis tidak dinaikkan secara normal. Sebuah angka yang sangat besar dari
kombinasi antikoagulan/barbiturat telah ditemukan berinteraksi, dan yang lainnya
menunjukkan memiliki kesamaan. Pengecualian yang diketahui adalah quinalbarbitone
(secobarbital) dimana dosis 100mg per hari untuk menunjukkan efek yang sedikit
ataupun tidak sama sekali pada dikumarol atau warfarin, tetapi pada dosis 200 mg per
hari memiliki interaksi yang sama dengan barbiturate lainnya. Interaksi barbiturate lebih
kecil dengan R warfarin dibandingkan dengan S warfarin, tetapi dalam praktiknya R
warfarin menunjukkan sedikit keuntungan daripada kombinasi RS.
Penurunan efek antikoagulan dimulai dalam 1 minggu, kadang-kadang 2-4 hari, atau
maksimum mencapai 3 minggu, dan akan terlihat jelas setelah 6 minggu setelah
menghentikan penggunaan barbiturate. Respon pasien dapat sangat bervariasi.
Pengontrolan antrikoagulan yang stabil dapat ditetapkan ulang pada penggunaan
barbiturate dengan meningkatkan dosis antikoagulan sekitar 30-60%. Ini dapat
digunakan pada penderita epilepsi. Harus dilakukan penanganan tidak hanya untuk
memunculkan efek barbiturate, tetapi juga menurunkan dosis antikoagulan, jika tidak
maka akan terjadi pendarahan. Obat-obat sedative dan hipnotik non-interaksi yang dapat
menjadi alternative yang lebih aman dan mudah digunakan yaitu nitrazepam,
klordiazepoksid, diazepam dan flurazepam. Lihat Antikoagulan+Benzodiazepn.
Informasi mengenai kekurangan antikoagulan dibandingkan pada bab tersebu, tetapi
mereka menunjukkan interaksi yang serupa.

ANTIKOAGULAN + BENFLUOREX
Abstrak
Benfluorex tidak merubah efek antikoagulan dari phenprocoumon.
Keterangan Klinis, Mekanisme, Kepentingan, dan Manajemen
25 pasien pada phenprocoumon menunjukkan perubahan yang tidak signifikan pada
protrombin mereka pada penggunaan 450 mg benfluorex per hari selama 9 minggu jika
dibandingkan dengan periode sebelumnya dan pada saat sesudahnya ketika tidak lagi
menggunakan benfluorex. Berarti dapat dilihat bahwa tidak ada informasi tentang
antikoagulan lainnya.

ANTIKOAGULAN + BENZIODARON
Abstrak

Efek antikoagulan dari etilbiskumasetat, difenadion, nikumalon (acenokumarol) dan

warfarin dapat ditingkatkan oleh benziodaron. Dosis antikoagulan dapat diturunkan
secara normal. Klorindion, dikumarol, dan fenindion tidak berinteraksi, tetapi interaksi
dengan phenprocoumon tidak jelas.
Keterangan Klinis
90 pasien pengguna antikoagulan diberikan 200 mg benziodaron 3 kali sehari selama 2
hari dan 100 mg per hari selama 3 hari berikutnya. Untuk mempertahankan prsentasi PP
secara konstan, dosis antikoagulan dikurangi penggunaannya; etilbiskumasetat 17% (9
pasien), difenadion 42% (8 pasien), nikumalone 25% (7 pasien) dan warfarin 46% (15
pasien). Tidak ada perubahan yang terjadi pada penggunaan klorindion (5 pasien),
dikumarol (9 pasien), fenindion (10 pasien) atau phenprocoumon (8 pasien). Penelitian
yang serupa pada 12 subjek normal ditemukan adanya interaksi dengan warfarin.
Tidak adanya interaksi dari dikumarol menerima penelitian sebelumnya, tetapi
penelitian lain menunjukkan bahwa 300-600 mg benziodaron per hari dapat
meningkatkan efek antikoagulan phenprocoumon pada 9 orang dari 29 pasien dan
ecchymoses diamati lebih seringan dan lebih banyak. Metabolime dari etilbiskumasetat
terlihat meningkat oleh benziodarone.
Mekanisme
Tidak dimengerti. Benziodaron tunggal tidak memiliki efek pasti pada aktifitas
protrombin atau factor VII, IX atau X.
Kepentingan dan Manajemen
Informasi yang diperoleh dari penelitian tersebut sangat terbatas, tapi interaksi yang
dilihat dapat ditentukan. Dosis dari interaksi antikoagulan dan phenprocumon yang
memungkinkan telah dikurangi untuk mencegh pendarahan. Tidak dibutuhkan
keterangan-keterangan untuk tindakan pencegahan dengan antikoagulan non-interaksi.

ANTIKOAGULAN + BENZODIAZEPIN
Abstrak
Efek antikoagulan warfarin tidak dipengaruhi oleh klordiazepoxid, diazepam,
flurazepam, nitrazepam atau triazolam. Efek dari phenprocoumon tidak dipengaruhi
oleh nitrazepam atau oxazepam, demikian pula etilbiskumasetat dengan
klordiazepoxide. Interaksi antara oral antikoagulan dengan benzodiazepine tidak
disenangi, tetapi ada tiga jenis kasus yang tidak dapat dijeaskan dan tidak dapat diterima
yang ditunjukkan oleh interaksi tersebut.
Keterangan Klinis

Beberapa penelitian pada sekelompok pasien yang mengkonsumsi antikoagulan dan

benzodiazepine dala mwaktu tertentu menunjukkan kekurangan interaksi antara
warfarin dengan klordiazepoxid, dia zepam dan flurazepam, nitrazepam atau triazolam;
antara etilbiskumasetat dengan klordiazepoxid; dan antara phenprocoumon , oxazepam
dan nitrazepam.
Terdapat 3 laporan yang bertentangan; seorang pasien dengan warfarin menunjukkan
peningkatan efek antikoagulan ketika diberikan diazepam. Seorang pasien dengan
dikumarol menghasilkan banyak ecchymoses dengan waktu protrombin 53 detik selama
2 minggu dengan pemberian diazepam 20 mg per hari. Dan seorang pasien
menunjukkan penurunan level serum wararin dan efek antikoagulan ketika diberikan
klordiazepoxid. Hal ini tidak dapat dipahami karena respon seharusnya terjadi sebuah
interaksi.
Mekanisme
Tidak dapat dimengerti, tetapi bukti yang ada menunjukkan bahwa karbamazepin
meningkatkan metabolism warfarin di hati, dengan demikian mempercepat
penghilanagannya dari tubuh dan menurunkan efeknya.
Kepentingan dan Manajemen
Interaksi dari warfarin dan karbamazepin sedang diteliti dengan baik, tetap, dan
kepentingan klinis. Kejadiannya tidak dapat dimengerti. Melihat respon antikoagulan
ketika ditambahkan karbamazepin untuk memunculkan tritmen dengan warfarin dan
antispasi kebutuhan peningkatan dosis. Informasi mengenai antikoagulan lain kurang,
tetapi dapat diterapkan pencegahan yang sama. Oxkarbamazepin muncul sebagai
alternative non-interaksi.

ANTIKOAGULAN + KARBON TETRAKLORIDA

Abstrak
Sebuah kasus melaporkan peningkatan efek antikoagulan dikumarol pada seorang
pasien yang secara tidak sengaja meminum karbon tetraklorida.
Keterangan klinis, Mekanisme, Kepentingan Klinis dan Manajemen
Seorang pasien, yang stabil pada pemberian dikumarol, secara tidak sengaja meminum
0,1 ml karbon tetraklorida. Hari berikutnya waktu protrombinnya mengalami
peningkatan menjadi 41 detik (aktivitas protrombin menurun dari 18 ke 10%). Hasil ini
kira-kira sama dengan hari berikutnya ketika mengkonsumsi dikumarol, dan
menandakan hipoprotrombin yang sama selama 5 hari berikutnya.
Kemungkinan alasan yang terjadi pada reaksi ini bahwa karbon tetraklorida sangat
toksik di hati, perubahan respon antikoagulan menjadi sebuah keuntungan. Karbon

tetraklorida, pernah digunakan sebagai antelmintik pada seseorang, yang tidak lama
digunakan pada pengobatan manusia, tetapi masih tetap diproduksi sebagai pelarut
industry dan agen antilemak. Secara teori itu menunjukkan kemungkinan pasien dengan
antikoagulan menunjukkan jumlah yang besar dari uap untuk meneliti interaksi ini
tetapi hal ini tidak dilaporkan.

ANTIKOAGULAN + KARNITIN
Abstrak
Laporan hasil isolasi menunjukkan
terjadinya pedarahan gastrointestinal dan
menunjukkan peningkatan efek antikoagulan nikumalon pada pasien yang diberikan Lkarnitin.
Keterangan klinis, Mekanime, Kepentingan klinis dan Manajemen
Seorang wanita yang mengkonsumsi nikumalon (acenokumarol) selama 17 tahun,
karena pelebaran pembuluh darah dan mitral prostetik valve, telah dirawat di rumah
sakit bdengan melacna selama 5 hari dengan dosis awal 1 g L-carnitin. INR-nya
mengalami peningkatan dari 2,1 menjadi 7. Endoskopik dan kolonoskopik muncul
pendarahan dari superficial erosi di usus. Dia mengubah nya dalam 10 hari berikutnya
pada dosis nikumalon yang sama dengan IN 2,1, tetapi tanpa karnitin. Alasan
meningkatnya efek antikoagulan nikumalon tidk diketahui.
Ini hanya terjadi 1 kali dan hanya dilaporkan pada kasus interaksi antara antikoagulan
oral dengan carnitin, tetapi sekarang dapat dijadikan monitor pengeluaran carnitin yang
ditambahkan menjadi rezime yang stabil dengan antikoagulan oral lainnya, menjadi
penanda untuk kenaikan respon.

ANTIKOAGULAN + SEPALOSPORIN
Abstrak
Sefamandol dapat meningkatkan efek antikoagulan warfarin. Hipoprotrombinamia
(tanpa antikoagulan) dan/atau pendarahan terjadi dengan cefoperazon, sefazolin,
sefalotin dan latamoxef (moxalactam). Ini menunjukkan bahwa hal ini juga dapat terjadi
dengan sefalosporin. Jika sefalosporin dan antikoagulan oral digunakan bersamaan
memungkinkan terjadinya efek antikoagulan bertambah.